药物动力学课件：生物药剂学与药物动力学

生物药剂学与药物动力学BiopharmaceuticsandPharmacokinetics第一章生物药剂学概论IntroductionofBiopharmaceutics化学结构决定药效上世纪50年代以前生物药剂学诞生的背景GCCCACCTCGCCCGCCTC药物溶出速度和生物利用度受辅料影响大1968年澳大利亚发生暴发性苯妥英钠中毒事件辅料CaSO4改为乳糖屠呦呦药物制剂在特定条件下产生药理效应上世纪60年代末

一、

生物药剂学(biopharmaceutics)

的概念

研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物效应三者之间相互关系的科学。剂型机体药效为正确评价药物制剂质量，为剂型、处方及生产工艺设计以及指导临床合理用药提供科学依据。Absorption1、药物的体内过程吸收Distribution分布代谢药物代谢物药物代谢酶Metabolism排泄ExcretionAbsorptionDistributionExcretionTransportDistributionExcretionDispositionMetabolismMetabolismExcretionElimination2、影响药物作用的制剂因素化学性质物理性质药物剂型处方辅料制备工艺药效和药代个体差异生理因素（年龄、性别、妊娠、哺乳等）遗传因素病理因素（各种疾病）环境因素（药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等）3、影响药物作用的生物因素二、生物药剂学研究的内容

1、药物的理化性质与体内转运的关系2、根据生理功能设计药物制剂3、研究微粒给药系统在血液循环中的处置4、新的给药途径和给药方法5、生物药剂学的研究方法

1、药物的理化性质与体内转运的关系口服给药崩解溶出吸收血液循环剂型制剂处方制剂工艺部位pH长度（cm）转运时间胃1-3-30-40m

十二指肠4-620-306s空肠6-7150-2501-4h回肠7200-3501-4h

结肠890-15024h胃肠道的生理2、根据生理功能设计药物制剂氯沙坦醋酸纤维素酞酸酯聚乙烯醇酞酸酯Colon-specificdrugdeliverysystem柱塞型结肠控释系统ConcentrationofbacterialfloraindifferentregionsofthegastrointestinaltractZhouSY,MeiQB,etal.ActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764Enhancedpermeabilityandretention(EPR)effectTumortargetingdrugdeliverysystem123NucleusFRTumorcellDOXFANNCpH<6PEG大分子前体药物MW=5000pH=7DOX-hyd--FA细胞核溶酶体肿瘤细胞叶酸受体介导的DOX-hyd-PEG-FA内吞pH<6叶酸受体3、研究微粒给药系统在血液循环中的命运免疫系统吞噬stealthliposomes4、新的给药途径和给药方法给药途径剂量（mg）作用开始时间（min）血药浓度达峰时间（min）作用持续时间舌下0.3~0.82~54~810~30min颊1~32~54~1030~300min缓释片6.5~19.520~4545~1202~6h软膏（2%）15~6030~1203~8h经皮给药系统5~1030~6060~8024h表1硝酸甘油各种给药方法的作用特点无针注射系统鼻粘膜给药苯妥英钠血药浓度(µg/ml)与药效和不良反应的关系血药浓度<1010-2025-3030-5050-100>100药效多无控制发作共济失调乏力困倦昏睡意识障碍角弓反张中毒死亡5、生物药剂学的研究方法药物只有在一定的浓度范围内安全有效无效治疗窗中毒MTCMEC人工生物膜技术Mimeticbiomembranechromatography模拟生物膜色谱新药筛选阶段Micellarliquidchromatography胶束液相色谱新药筛选阶段Parallelartificialmembranepermeationassay平行人工膜透析分析新药筛选阶段人结肠癌细胞（Caco-2细胞）模型新药筛选阶段药物吸收研究模型新药筛选阶段药物制剂研究阶段药物制剂研究阶段

FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc.TimePharmacodynamicsEffectvsConcentrationEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTime三、生物药剂学的发展ReasonforFailure

IncidencePharmacokinetics40%LackofEfficacy30%AnimalToxicity11%Adverse

EffectsinMan

10%CommercialReasons

5%Miscellaneous

4%Before1990’Before1990’Incidence20%12%36%

7%

12%

13%in2000’Incidence20%12%36%

7%

12%

13%国外发达国家的制药企业极其重视药代特性的早期预测。1、ADME预测人结肠癌细胞（Caco-2细胞）模型

2、分子生物药剂学Molecularbiopharmaceutics在分子水平研究剂型因素对药物作用的影响。（1）药物的细胞内靶向与胞内动力学CytotoxicityofDOXandPLGA-NAPsonMBA-MD-231cellsandMBA-MD-231/ADRcells.MBA-MD-231cellMBA-MD-231/ADRcell（2）

药物转运器研究P-糖蛋白P-糖蛋白(P-gp)的结构P-糖蛋白P-糖蛋白在人体中的分布P-糖蛋白的功能药物的外排泵P-糖蛋白抑制剂(环孢菌素A,cyclosporineA)对紫杉醇(paclitaxel)在大鼠体内吸收的影响/hPaclitaxel(10mg/kg)+CyclosporineA5mg/kg)Paclitaxel(10mg/kg)P-糖蛋白对药物吸收的影响DrugP-glycoproteinP-糖蛋白对药物分布的影响（3）

基因给药cDNA+peptideCa+PtranslationmRNAtranscriptionchemicaldrugsiRNAproteinCa+PplasmamembranenuclearmembranesiRNAchemicaldrug（4）载体结构对药物转运的影响聚山梨醇酯Lipid-polymerhybridPLGAnanoparticle

NakedPLGAnanoparticleMDA-MB-231/ADRCells3、手性药物的生物药剂学研究震惊世界的反应停（沙利度胺)事件在德国、美国、日本等国共造成12000名儿童畸