晚期结直肠癌化疗中靶向药物的作用课件

晚期结直肠癌化疗中

靶向药物的作用张顺概述结直肠癌是世界上第四大肿瘤转移性结直肠癌生存明显提高——90年代→以5-FU为主的治疗→MST12月——00年代→奥沙利铂、伊立替康+5-fu→MST18月——00后年代→奥沙利铂、伊立替康+5-fu+靶向药物→MST30月总生存↑→反应率↑→有可能治愈概述转移性结直肠治疗目前最重大进展就是分子靶向药物的应用。分子靶向治疗对改善晚期患者的预后的积极作用已被多个大型随机对照研究证实。单克隆抗体在目前晚期结直肠癌的分子靶向治疗中占据主要地位。小分子靶向药物近期也进入人们的视野。NCCN2015v2中以伊立替康为主的方案-两药联合序贯一线二线三线NCCN2015v2化疗方案特殊情况单药序贯CF/5-FU或Xeloda（肿瘤发展慢、年老体弱者）三药联合FOLFOXIRI（身体情况好，有二期切除可能）晚期结直肠癌的治疗愈发复杂晚期结直肠癌治疗方案的选择肿瘤缓解（RR)、生存期延长（OS）、毒副反应（AE）肿瘤尽快缓解——选择RR高的方案1.转化性治疗，争取获得切除与治愈的机会2.重要脏器转移，威胁生命3.肿瘤负荷大、发展快4.存在肿瘤引起的症状，影响生活治疗OS与生活质量——选择毒性小的方案1.姑息性治疗2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状3.身体与年龄因素靶向药物的分类EGFR抑制剂抗血管生成药物多靶点药物EGFR抑制剂-西妥昔单抗-BOND12004年，基于BOND1研究，FDA批准西妥昔单抗联合CPT-11用于对CPT-11耐药的疾病，或作为单药用于不能耐受CPT-11的患者。EGFR抑制剂-西妥昔单抗-OPUSOPUS研究对比了西妥昔单抗联合FOLFOX方案与单用FOLFOX方案一线疗效。后得出与CRYSTAL研究的类似结果，即西妥昔单抗联合标准的一线化疗提高晚期结直肠癌的治疗效果，改善了患者生存，且进队KRAS野生型患者有有益。抗血管生成药物-贝伐珠单抗VEGF家族的生长因子由六个成员组成：VEGFR-A到E以及胎盘生长因子1和2。VEGF-A（简称VEGF）是血管形成最重要的中介物。已经确定VEGF表达的水平在决定转移发展的速度和广度上扮演重要的角色。在结直肠癌中证明了VEGF过表达与肿瘤进展和较差的预后相关。抗血管生成药物-贝伐珠单抗2004年第一个批准的这类药物-贝伐珠单抗，是直接拮抗VEGF-A的单克隆抗体。这个药物设想带来的好处是抑制血管生成以阻止肿瘤生长，但单药应用只有很低的反应率。当与细胞毒药物联合应用后，贝伐珠单抗真正的好处才被认识到。贝伐珠单抗可以“正常化”肿瘤血管结构，降低肿瘤内静水压，因此增加输送到肿瘤的抗肿瘤药物。抗血管生成药物-贝伐珠单抗-AVF21072004年NEJM发表了一线治疗晚期大肠癌AVF2107（Avastin+IFL&IFL+P）临床试验结果，贝伐珠单抗中位总生存延长近5个月（20.3mvs15.6m，HR=0.66，P<0.001）。抗血管生成药物-贝伐珠单抗-ARTIST中国mCRC患者中贝伐珠单抗一线治疗疗效和安全性也得到证实（ARTIST研究），贝伐珠单抗+mIFL组中位总生存延长40%（18.7mvs13.4m，HR=0.62，P=0.014）抗血管生成药物-阿柏西普Aflibercept（阿柏西普）是一个人源VEGF受体细胞外区IgG1Fc部分的重组融合分子，是一个有效的VEGF抑制剂。二期临床试验证明了弹药活性，在51例难治的转移性结直肠癌中，疾病控制率在4月时达到30%。三期临床试验VELOUR，在奥沙利铂一线治疗失败后，二线FOLFIRI+阿柏西普与加用安慰剂比较，明显提高OS（13.5mvs12.1,m）和PFS（6.9mvs4.7m）多靶点药物-瑞格菲尼Regorafenib（瑞格菲尼）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点是多种促进血管生成和肿瘤生长的通路。III期临床试验CORRECT：转移性结直肠癌所有治疗失败后，用瑞格菲尼和安慰剂比较，OS（6.4mvs5.0m）及PFS（1.9mvs1.7m）都有显著的获益。靶向治疗-NCCN采用主要研究总结靶向药物研究化疗方案研究主要结果西妥昔单抗CRYSTALFOLFIRI各研究终点均提示西妥昔单抗联合化疗获益OPUSFOLFOXRR、PFS提示西妥昔单抗联合化疗获益COINFOLFOX/XELOXFOLFOX组获益XELOX组不获益NORDICVIIFLOX贝伐珠单抗AVF2107gIFL各研究终点提示贝伐珠单抗联合化疗获