中枢神经系统药理概论

牡丹江医学院药理张会常2004-8第十七章治疗中枢退行性变药(P145）第一节抗帕金森病药

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹。是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。

原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。

继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。主要症状： 静止性震颤,肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说：1、多巴胺（DA）学说（公认）2、兴奋性神经毒性说3、氧自由基学说4、线粒体功能障碍学说胆碱能神经DA神经脊髓前角运动细胞[病变部位及发病机制]基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死（见下页）

DA（5-HT、 GABA）锥体外系相互调节、动态平衡→维持机体正常运动功能Ach（包括组胺能神经）（—）（+）

当DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）

当DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病根据以上发病机制，提出PD治疗思路：1、增强中枢DA神经功能2、阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。达到治疗帕金森病研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一一种甲苯四氢氢吡啶（MPTP）物质质有关，该物物质是有机合合成中一种常常用的化学原原料。MPTPMPP+（神经毒性））致致DA神经变性坏坏死且用这种物质质复制灵长类类动物（猴））的震颤麻痹痹病理模型。。MAO-B2、内因变化化（应激）正常时，脑内内交感递质（（DA、NA等），代谢谢产生过氧化化氢（H2O2），需经过氧氧化氢酶和过过氧化物酶来来清除，随着着年龄的增长长（老年人）），这两种酶酶的含量活性性减少（PD病人此二酶酶更少），DA氧化代谢谢过程中产生生的，·3、医源性：PD病人长期期大量应用左左旋多巴，脑脑内DA增加加。DAMAO-BO2-，·OH加重重震颤麻痹症症状·导致DA神经经细胞膜脂质质过氧化变性性坏死。H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基新的治疗思路路以上氧化应激激——自由基基学说，导致致神经元变性性坏死，又启启发另一种新新的治疗思路路，抗氧化治治疗。即采用用MAO-BI和维生素素E等抗氧化化药物治疗早早期PD作为为首选治疗方方案，以保护护神经细胞，，延缓PD病病变进程；在病人病情许许可的前题下下，应尽量延延缓使用左旋旋多巴的时间间。或者采用用MAO-BI、抗氧化化剂（VitE）与左旋旋多巴合用以以减少左旋多多巴的用量。。这是PD治治疗上一次较较大的进展和和传统观念的的转变。一、拟多巴胺胺类左旋多巴（L-dopa)[药理作用与与机制]左旋多巴对大大多数PD具具有显著疗效效。起病初期期用药疗效更更为显著，用用药后患者感感觉良好，抑抑制和淡漠症症状改善，能能关心周围环环境，思维清清晰敏捷，听听觉口语学习习能力明显改改善，生活质质量明显提高高。作用特点1）奏效慢，，用药2~3周后才出现现体征的改善善，1-6个个月达高峰。。2）对轻症症及年轻患者者疗效好，对对重症及年老老患者疗效差差。3）对肌强强直、运动迟迟缓较好，对对震颤差（后后出现）。也也可改善其他他运动功能，，如姿势及步步态的协调、、言语、面部部表情、书写写、吞咽。对对痴呆差。机制DA脱羧酶L-dopa进入中枢枢DA，补补充了纹状体体中DA的不不足，提高中中枢DA神经经功能，抑制制胆碱能神经经功能，产生生抗震颤麻痹痹的作用。L-dopa在外周DA，产生不良良反应。[体内过程]口服后主要在在小肠经主动动转运系统而而迅速吸收。。进入中枢量量不到1%，，而99%在在外周经脱羧羧换化为DA是引起不良良反应的主要要原因。因此此，提出与外外周多巴脱羧羧酶抑制剂合合用达到增效效，减少不良良反应，还可可减少左旋多多巴的用量。。[临床应用]1．帕金森病治疗疗广泛用于各种种类型PD病病人，有效率率80%（其其中20%恢恢复），3-5年内疗效效显著，可维维持7-8年年，其后作用用减弱至消失失。因其无阻阻止病情发展展作用。因此此有人提出左左旋多巴用药药原则“细水水长流，不求求全效”，因因脑内过多的的多巴胺会使使神经细胞退退化。运动障障碍症状不明明显者一般不不用。对抗精精神病病药物物所致致锥体体外系系症状状无效效。病病人长长期用用药效效果有有较大大个体体差异异。服服药6年后后，约约半数数病人人失效效。应应从从小剂剂量开开始，，逐渐渐增加加。现现已很很少单单独应应用。。多用用其复复方制制剂。。2．肝昏迷迷辅助助治疗疗肝昏迷迷病人人，由由于肝肝功能能障碍碍，血血中苯苯乙胺胺、酪酪胺升升高，，在神神经细细胞内内经ββ-羟羟化酶酶作用用生成成苯乙乙醇胺胺和鱆鱆胺胺（伪伪递质质），，取代代了正正常递递质NA，，防障障正常常神经经功能能。用用左旋旋多巴巴后，，转化化为NA恢恢复正正常神神经功功能，，病人人逐渐渐转为为清醒醒。[不良良反应应]大多是是由于于左旋旋多巴巴在体体内生生成DA所所致。。1．胃肠道道反应应发生率率80%，厌食、、恶心心、呕呕吐、腹部不不适。。饭后后服可可减轻轻。是是由于于DA兴奋奋延脑脑呕吐吐中枢枢D2、刺激激胃肠肠所致致，应应用脱脱羧酶酶抑制制剂可可减轻轻；D2受体阻阻断剂剂多潘立立酮（（吗丁丁林））可对抗抗。继续治治疗，，由于于产生生耐受受性，，胃肠肠道反反应可可减轻轻。氯氯丙嗪嗪也可可对抗抗。2．心血管管反应应治疗初初期部部分病病人（（30%））可出出现体位性性低血血压反应，，其原原因可可能是是DA作用用于交交感神神经末末梢突突触前前膜，，负反反馈抑抑制末末梢释释放NA，，同时时DA作作用于于血管管上DA受受体，，使血血管扩扩。张张表现现头晕晕，偶偶见晕晕厥。。少数数病人人可致致心律失常（DA兴奋奋心脏β1受体所致））3．长期反反应1）运动过过度（不自主异常常运动）如咬牙、吐吐舌、点头头、做怪相相及舞蹈样样动作，发发生于用药药半-两年年，发生率率约40~80%，多在长期用用药后出现现，表明L-dopa已达最最大耐受。。主要是由由于DA补补充过度有有关，须减减量。2）开-关关现象，少数病人人在长期用用药后可出出现，可在在几分钟内内，面部、、口部、肢肢体突然多多动不安（开），如开电闸闸。而后突突然转为全全身强直不不动状态（（关）持续数分-1h，如如拉开电闸闸。开-关现象象的另种解解释：开：为活动动正常关：出现帕金森森症状二者交替出出现。机制制尚无完满满解释。减减量可减轻轻。合用单单胺氧化酶酶B抑制剂剂可使开关关现象消失失。4．精神障碍幻觉、妄想想、抑郁、、躁狂、焦焦虑等.其机制与DA过度兴兴奋中脑一一边缘系统统DA受体体有关。[药物相互互作用]1VitB6可增强多巴巴脱羧酶活活性,故左左旋多巴与与VitB6合用其外周周不良反应应增强.2与与外周多多巴脱羧酶酶抑制剂αα-甲基多多巴肼或苄苄丝肼合用用可增加疗疗效.3抗抗精神病药药(如吩噻噻嗪类,丁丁酰苯类)禁与左旋旋多巴合用用,因前者者阻断DA受体.二、左旋旋多巴增效效剂一）多巴脱脱羧酶抑制制剂外周多巴脱脱羧酶抑制制剂，不易易通过血脑脑屏障。单单独应用对对PD无治治疗作用，，主要与左左旋多巴按按一定比例例制成复方方左旋多巴巴制剂减少少L-dopa在外外周脱羧转转变为DA，使外周周DA减少少，L-dopa进进入中枢增增加而增强强L-dopa的疗疗效。用量量减少75%。1、卡比多多巴（a-甲基多多巴）信尼麦（sinemet,心宁美））左旋多巴：：卡比多巴巴=10：：1（100mg：：10mg）复方苄丝肼肼（美多巴，，Madopar））左旋多巴：：苄丝肼=4∶1（（100mg∶25mg）联合用药主主要优点1、提高左旋旋多巴疗效效（增效））2、减少外外周副作用用3、减少左左旋多巴用用量（70~80%）二）、单胺氧化酶酶B抑制药药（MAO——BI）司来吉兰（Selegiline）为特异性MAO—BI。MAO共同参与酪酪胺和DA的降解。。近年研究发发现：MAO—B在在PD的发发病机制中中起重要作作用。甲苯苯四氢吡啶啶（（神经毒性性）,引起起神经元变变性坏死；；长期应用用左旋多巴巴，脑内DA含量增增高，A型（（外周肠道道）B型（中枢枢）MAO-B因此，早期期应用MAO—BI，保护黑黑质DA神神经元，延延缓PD的的发展。司司来吉兰与与左旋多巴巴合用，可可减少后者者的剂量和和副作用，，使左旋多多巴的“开开关”现象象消失。在MAO-B氧氧化下产生生自由基。。也是导致致神经元变变性和PD病情发展展的危险因因素之一。。本品又是抗抗氧化剂，，阻滞DA过多氧化化应激过程程中·OH自由基的的形式，保保护DA神神经元，延延缓PD病病情发展，，尤其与维维生素E合合用有望成成为早期PD首选药药。三）COMP抑制剂剂Ldopa的降解1、多巴脱羧酶酶L-dopaDA2、COMPL-dopa3-o-甲基基多巴竞争转运系系统影响L-dopa吸收和入脑脑COMP抑抑制剂结果L-dopa降解减减少、中枢枢竞争转运吸吸收收增强疗效COMP抑抑制剂药物物：托卡朋抑制外周、、中枢COMP，作作用强三）、DA受体激动动剂溴隐亭：中枢，兴奋D2，部分抑制D1，也较弱的兴兴奋外周D1、a（表现副作用用）。小剂量：其他作用用--激动动垂体D2，抑制催乳素素、生长激激素分泌，，大剂量：激动黑-纹纹系统D2。本药易进中枢枢，不受酶影影响，T1/2=6~8H。对对重症较好，，对于对L-dopa或L-dopa+外周周脱羧酶抑制制剂疗效减低低，出现开-关现象者，，可减少上述述药物用量。。为减少外周不不良反应，可可从小剂量开开始。小剂量用于回回乳、催乳素素分泌过多、、肢端肥大症症。。四）、促DA释放药金刚烷胺（amantadine））机制：促进黑黑质—纹状体体DA神经末末稍释放DA、抑制再摄摄取、直接兴兴奋DA等，，尚有抗胆碱碱作用。作用快、维持持时间短。连连用4~8周周作用逐渐减减弱。作用《《Ldopa，而》抗胆胆碱药，合用用增强疗效。。二、中枢肮胆胆碱药苯海索（benzhexol,安坦坦)机制：中枢抗抗胆碱作用选选择性较高，，外周抗胆碱碱弱，用于各各种帕金森病病，对震颤好好，对僵直、、运动障碍较较差，也减少少流涎。但总总体疗效不高高。可用于拟拟多巴胺类药药物不耐受、、或疗效不佳佳时。可用于于抗精神病药药引起的锥体体外系症状（（帕金森综合合症）。帕金森病药物物治疗临床评评价帕金森病病因因及发病机制制的研究正在在发展，目前前尚无预防或或根治此病的的公认的办法法，上述各种种治疗思路各各有依据，各各种药物治疗疗虽都可能使使病人症状在在一定时间内内获得一定程程度的好转，，但几乎皆不不可能阻止本本病的自然发发展。长期应用左旋旋多巴类药，，特别在剂量量过大时，脑脑内DA升高高，在MAO—B催化下下，产生自由由基，是增加加或加重神经经元变性，导导致本品久用用后疗效渐减减的促成因素素之一。所以以，近年来神神经科临床医医师中有人主主张：在病人病情允允许的条件下下宜尽量推迟迟开始应用左左旋多巴的时时间，在应用用中应注意掌掌握剂量、疗疗效与不良反反应之间的关关系，达到一一定程度的疗疗效即可，不不宜追求所谓谓“最大疗效效”，更宜严严防超量。抗氧化治疗虽虽然提出了保保护神经细胞胞，延缓疾病病进展的目的的，但经验尚尚待总结确认认。医生必须须根据病人病病情选择药物物，并随时调调整。第二节抗阿尔茨海墨墨病药老年性痴呆：：1）原发发性，即阿病病；2）血管性。。阿病表现为，记忆忆、判断、思思维能力进行行性减退乃至至丧失。占老老年痴呆总数数的70%，，65岁以上上发病率为6.9%，95岁后达90%。阿病病完全不同于于正常老化，，其发病机制制不清，可能能为：海马、前脑基基底部神经原原脱失，表现现为该部位细细胞外“淀粉粉样蛋白沉积积和神经原内内纤维缠结””，使神经原原功能发生障碍。仅从遗传性性痴呆的研究究（片面）见见：淀粉样蛋蛋白沉积和淀淀粉样蛋白前前体（APP)的变性性等有关，APP基因因在b-分泌酶酶减切下成为为b-淀粉粉样蛋白（bA），后后者可诱发胆胆碱能神经功功能低下，尤尤其海马皮质质层。它是一一种乙酰胆碱碱释放抑制因因子；bA还还可破坏神经经原钙稳定，，导致神经原原钙超负荷，，导致损伤。。抗阿病思路b-分泌酶酶抑制剂雌雌激素bA疫苗苗神神经生生长因子非甾体抗炎药药拟胆碱药氧自由基清除除剂研究发现，自自由基引起的的细胞凋外亡亡、炎症反应应、海马组织织萎缩导致胆胆碱能神经功功能障碍和胆胆碱能受体减减少、都可能能参与本病形形成。胆碱酯酶抑制制剂他克林（tacrine)[体内过程]个体差异大，，口服受食物物影响，脂溶溶性高，分布布广。[作用、机制制]1、、抑制胆碱酯酶酶，使ACH；2、（+）M-R、N-R（（Ach释放放）；3、间接增加5-HT、NMDA（兴奋奋性天门冬氨氨酸）；[应用]目前最有效的的药物（综合合的结果）。。与卵磷脂合合用，延缓病病程6-12个月，提高高病人认知和和自理能力。。[不良反应]肝毒性性（25%），，虽停药后肝肝功和恢复，，但再次用药药肝毒性出现现更快；大剂剂量见胆碱症症状；而限制制应用4、促进组织织对糖的利用用。多奈哌齐[作用特点]为第二代。F100%，，T1/2长(70H),不受食物影影响.与他克克林比,中枢枢选择性高,外外周反应少.加兰他敏[作用特点]为二代.对神神经原胆碱酯酯酶选择性高,疗效似他克克林,无肝毒性,用药药6-8周疗疗效明显,是是重要的治疗疗药物.美曲磷酯(敌敌百虫)[作用特点]为一代.尚能能使DA和NA,提高病人认认知和行为能能