执业兽医资格考试免疫学4免疫应答课件

第四章免疫应答授课人：王晓通TEL：E-mail:wangxiaotong999@163.com农学院水产养殖系第一节概述第二节T细胞介导的免疫应答第三节B细胞介导的免疫应答主要内容

一、概念：机体免疫系统对抗原刺激所产生的以清除抗原为目的的生理过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。第一节概述二、免疫应答的类型固有性免疫应答的特征是：（1）无特异性，作用广泛；（2）先天具备；（3）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；（4）可稳定遗传；（5）同一物种的正常个体间差异不大。非特异性免疫是机体的第一道免疫防线，也是特异性免疫的基础。二、免疫应答的类型适应性免疫应答的特征是：（1）特异性，即T、B淋巴细胞仅能针对相应抗原表位发生免疫应答；（2）获得性，是指个体出生后受特定抗原刺激而获得的免疫；（3）记忆性，即再次遇到相同抗原刺激时，仍存在于体内的记忆细胞产生免疫效应，出现迅速而增强的应答；（4）可传递性，特异性免疫应答产物（抗体、致敏T细胞）可直接输注使受者获得相应的特异免疫力（该过程称为被动免疫）。（5）自限性，可通过免疫调节，使免疫应答控制在适度水平或自限终止。适应性免疫的类型

根据效应机理分为

1.体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。

2.细胞免疫——

特异性T细胞活化发挥免疫效应。根据抗原进入体内的时间和次数

1.初次免疫应答抗原初次进入机体所产生的应答。

2.再次免疫应答抗原再次进入机体所产生的应答。

根据是否产生排斥效应

1.正免疫应答正常情况下对非己抗原的排异反应，如抗感染免疫或抗肿瘤免疫等。

2.负免疫应答正常情况下机体对自身成分的耐受状态。无论正应答还是负应答，两者都是正常机体维持内环境稳定的重要保护机制。在异常情况下，机体可产生过高的免疫应答而造成损伤如超敏反应（过敏性鼻炎），若对非己抗原发生负应答，则失去抗感染和抗肿瘤能力，形成免疫耐受；若对自身成分的耐受性遭破坏，可引起自身免疫，甚至造成自身免疫病（风湿性关节炎）。适应性免疫的类型

根据获得免疫的方式

1.主动免疫机体受到外来抗原的刺激产生免疫应答而获得的免疫力。

2.被动免疫机体因接受外来免疫物质而产生的免疫力。

狂犬病血清？狂犬病疫苗？适应性免疫的类型

生理性免疫应答病理性免疫应答抗原类型效应类型效应异己抗原正应答抗感染免疫正应答过强超敏反应负应答免疫缺陷病自身抗原负应答自身耐受正应答自身免疫（病）肿瘤抗原正应答抗肿瘤免疫负应答肿瘤生长移植抗原正应答排斥移植物负应答移植物存活五、发生部位——

外周免疫器官淋巴结、脾脏等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所。那中枢免疫器官的作用？是免疫细胞发生、发育、分化与成熟的场所；同时对外周免疫器官的发育亦起主导作用。骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）六、基本特征特异性、多样性、MHC限制性、记忆性、耐受性、自限性。

本章着重介绍适应性免疫应答：T细胞介导的免疫应答B细胞介导的免疫应答第二节T细胞介导的免疫应答抗原的提呈与识别（感应阶段）一、APC对抗原的提呈（一）对MHCI类分子提呈抗原的识别

——

内源性抗原的提呈过程指胞浆内的抗原，经蛋白酶体降解成小的肽片段，在内质网与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞(杀手)识别的过程。（二）对MHCII类分子提呈抗原的识别

——

外源性抗原的提呈过程

指外源性抗原被摄取后形成吞噬溶酶体，在吞噬溶酶体内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，然后转送到细胞膜表面，供CD4＋T细胞识别的过程。二、

T细胞的抗原识别方式及特点

（一）识别方式

T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-抗原肽复合物结合。

（2）活化信号2(协同刺激信号)

由众多协同刺激分子与相应受/配体结合介导，主要是B7/CD28分子对间的作用。

(3)多种细胞因子参与T细胞增殖与分化

如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18，尤其是的细胞因子。IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要细胞因子。活化CD4+T细胞——双信号CD8+T细胞——双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖（白细胞介素2-白细胞介素2受体，免疫增强剂）分化CD4+T细胞——Th1和Th2CD8+T细胞——CTLT细胞的活化、增殖、分化Th1

CD4＋T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞

Th1Th2

CD8＋T细胞在Th1细胞辅助下分化成CTL细胞周期阻滞

T细胞突触或免疫突触指T细胞与APC识别结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞结合部位。免疫突触的中心是：

MHC-抗原肽周围环布着大量其他细胞黏附分子，如B7/CD28、CD2/LFA-3、LFA-1/ICAM-1等。TCR-CD3和CD4/CD4

T细胞突触或免疫突触进一步解释：T细胞与APC表面粘附分子之间通过受体－配体相互作用得以紧密接触，形成了一个瞬时性结构，该结构以TCR-MHC-抗原肽三元结构为簇状中心，周围环形分布着粘附分子，称之为免疫突触。这一结构的形成有助于T细胞分辨潜在的抗原，提高了TCR与MHC-抗原肽复合物之间的亲和力，从而启动了T细胞的抗原识别和活化，有研究表明，只有形成免疫突触的T细胞才能发生增殖。

T细胞（绿色）与B细胞（红色）免疫突触免疫突触

T细胞活化信号的传导及基因表达

TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子。转录因子活化T细胞内基因活化TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转录途径

T细胞介导的特异性免疫效应（效应阶段）

介导特异性免疫效应的T细胞Th细胞CTL细胞

一、Th细胞介导的特异性免疫效应（一）Th1细胞的生物学活性

Th1细胞在抗胞内微生物感染中起重要作用。Th1细胞对胞内微生物可通过释放多种细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF活化巨噬细胞等发挥作用。Th1细胞释放的细胞因子可引起局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥效应。在整个应答过程中由抗原诱发Th1细胞活化、增殖、分化等作用具有明确的特异性，但在效应阶段中所释放细胞因子的作用则表现为扩大的非特异性效应。

1.Th1对巨噬细胞的作用（1）诱生并募集巨噬细胞到感染部位（2）活化巨噬细胞①分泌IFN等巨噬细胞活化因子;

②表面表达CD40L与巨噬细胞表面CD40结合向巨噬细胞提供活化信号。IFNIFNRCD40LCD40Th1细胞活化①CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用②

B7分子和MHCII分子的表达增加Mφ

IFN-γ活化单核/巨噬细胞，使单核/巨噬细胞B7分子和MHCII分子的表达增加，促进更多的T细胞增殖；释放更多的IFN-γ、TNF等，而具有放大效应，产生炎症作用和杀伤靶细胞。活化的MΦ还可释放IL-1、IL-8、TNF-α等，促使炎症加剧。Th1病毒感染细胞细胞因子（IL-2、TNF、IFN-）Th1细胞的效应作用机制活化巨噬细胞Th1巨噬细胞↑B7分子和MHCII分子的表达↑

Th1细胞在再次与抗原接触后24～48小时发生反应，72小时达高峰。由于Th1细胞所介导的免疫应答发生较慢，且Th1细胞释放的细胞因子可引起局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应，因此Th1细胞也称为迟发型超敏反应T细胞（Delayed-typehypersensitivityTcells，TDTH细胞，简称TD细胞）。APCTh1信号1信号2IL-2活化、增殖B7CD28IL-2

活化、增殖Th1CTLAPCCD28CD28B7B7

2.Th1细胞对淋巴细胞的作用（1）Th1细胞产生的IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、Th2细胞、CTL细胞和NK细胞等增殖。

2.Th1细胞对淋巴细胞的作用（2）辅助B细胞产生抗体：①Th1细胞IL-2B细胞浆细胞抗体②IFN-和IL-2B细胞浆细胞IgG

（二）Th2细胞的生物学活性

通过二种方式提供第二信号（第一信号不需要Th参与）辅助B细胞完成体液免疫应答。（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40（CD40表面抗原配体-CD40表面抗原）（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等辅助B细胞激活活性封闭没有Th细胞的帮助第1信号（

B细胞表面的抗原识别受体识别抗原是产生B细胞活化的第一信号，在接受T细胞的辅助时才能够活化来产生抗体。）BIL-4、5、6第2信号Th2B第1信号CD40CD40LCD40B细胞活化的模型

二、CTL（细胞毒性T淋巴细胞）介导的特异性免疫效应（一）杀伤靶细胞

CD8＋CTL特异识别MHCI-抗原肽复合物(靶细胞表面)

（1）释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道细胞死亡（2）颗粒酶进入靶细胞(通过穿孔素在靶细胞表面所形成的孔道)

降解DNA靶细胞凋亡（3）FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合降解DNA诱导细胞凋亡

CTL细胞对靶细胞的杀伤过程：特异性结合阶段、致死性打击阶段、靶细胞的裂解CTL细胞杀伤作用的特点：抗原特异性、MHC限制性、连续杀伤

（二）分泌细胞因子的效应

1.IFN-

（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHCI类分子表达；（3）活化巨噬细胞等。

2.TNF-和TNF-

（1）协同IFN-活化巨噬细胞（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞三、细胞免疫的特点发生缓慢（1-3天）多局限于抗原所在部位组织学变化为单个核细胞细胞浸润为主的炎症，以T淋巴细胞为主，M（巨噬细胞）、NK细胞起协同作用。四、细胞免疫的生物学效应抗胞内感染作用（细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗肿瘤免疫参与移植排斥反应迟发型超敏反应某些药物过敏某些自身免疫病B细胞对TD—Ag的免疫应答

B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的TD-Ag：thymusdependentAg

一、B细胞活化需要的信号

TD—Ag刺激B细胞活化——

需两种信号

1.第一信号（抗原刺激信号）——

抗原与

BCR复合物结合等；

2.第二信号（Th细胞信号）——

有二种方式（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40

（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等（3）Th1细胞分泌细胞因子：IL-2、IFN-等第三节B细胞介导的免疫应答

二、B细胞经由BCR的mIg识别抗原不成熟B细胞：mIgM

成熟B细胞：mIgM+mIgDBCR即B细胞抗原受体复合物，是B细胞表面最主要的分子。BCR复合物由识别和结合抗原的膜免疫球蛋白（mIg）和传递抗原刺激信号的Igα（CD79a）和Igβ（CD79b）异源二聚体组成。mIg主要功能是结合特异性抗原。Igα和Igβ也属于免疫球蛋白超家族成员，主要功能是作为信号传导分子转导抗原与BCR结合产生的信号，参与Ig从胞内向胞膜的转运。

BCR识别抗原的特点：

BCR识别的抗原无须APC细胞进行加工处理，也无MHC限制性。BCR可直接识别多种天然抗原物质（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）。

三、第一活化信号经由Igα/Igβ传入胞内

mIg胞浆区短，与Igα/Igβ组成BCR复合物，通过Igα/Igβ传导BCR同抗原结合产生的活化信号。

mIg-Igα/Igβ产生刺激B细胞活化的第一信号

四、B细胞活化辅助受体的作用

CD19、CD21、CD81共同组成B细胞活化辅助受体复合物。CD21（CR2）

：补体C3d受体。CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。CD81：与CD19交联。意义：加强BCR传递的信号，使B细胞对抗原的敏感性增强100~1000倍。BCR复合物识别抗原后的意义1）产生刺激B细胞活化的第一信号2）mIg-Ag复合物内化，经加工处理（APC），以MHCII—抗原肽提呈在B细胞表面，被Th细胞识别，并诱导Th活化。

B细胞与Th细胞相互作用

Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR－Ag－MHCBCR－Ag第二信号CD28－B7等CD40－CD40L五、Th细胞在B细胞免疫应答中的作用

Th辅助B细胞，提供B细胞活化的第二信号1.细胞膜表面黏附分子，特别是CD40L—

CD40。2.Th分泌细胞因子，作用于B细胞。

细胞因子的作用

活化的Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的增殖、活化和分化。主要的细胞因子包括

1.Th1细胞产生的细胞因子IL-2和IFN-γ2.Th2细胞产生的细胞因子IL-4、5、6等活性封闭没有Th细胞的帮助第1信号BIFN-γ,IL-2、4、5、6第2信号ThB第1信号CD40CD40LCD40B细胞活化的模型

B细胞的活化、增殖和分化

当B细胞获得二个活化信号后即成为活化B细胞，发生增殖和分化，mIg水平逐渐降低，而分泌型Ig逐渐增加。（1）其中一部分分化为浆细胞，合成和分泌各类Ig。浆细胞寿命长较短，其生存期仅数日，随后即死亡。（2）另一部分可分化为小淋巴细胞，停止增殖和分化，并可存活数月至数年。当再次与同一抗原接触时，很快发生活化和分化，产生抗体的潜伏期短，抗体水平高，维持时间长，这种B细胞称为记忆B（Bm）细胞，与机体的再次免疫应答相关。ThB7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCTh1Th2BCD40LCD40IL-4、IL-5、IL-6BBBTh细胞活化、增殖B细胞活化、增殖浆细胞BCR抗原Bm

CD28IL-2和IFN-γTD-Ag诱导体液免疫应答的过程六、Ig亲和力成熟抗体亲和力：抗体的抗原结合簇同抗原的抗原决定簇的结合强度。

在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随着时间的延长而增加，这种现象称为抗体亲和力成熟。生发中心微环境中进入中央母细胞阶段的活化B细胞，重链和轻链的V区基因可发生高频率的点突变，称为体细胞高频突变(somatichypermutation)或体细胞超突变。突变后产生的各种B细胞克隆，BCR亲和力各不相同。然后在中央细胞阶段，经过FDC捕获抗原的选择，使表达高亲和力的B细胞免于凋亡。其总体结果是，后代B细胞及其产生的抗体对抗原的平均亲和力得到了提升，称为抗体的亲和力成熟(affinitymaturation)，使所分泌的抗体可更有效地保护机体免受外来抗原的再次侵袭。

Ig类别转换：指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG、IgA、IgE类别的抗体。Ig类别转换：在免疫应答过程中，Ig分子的V区不变，H链C区发生改变，即抗体的抗原识别特异性不变，抗体的类型发生改变，这种现象称为Ig类别转换。

七、Ig类别转换

B细胞在V区重排结束后，其子代细胞均具有及表达同样的IgV基因，但IgH链C基因的表达是可以变化的。首先分泌的抗体是IgM。

Ig同种型转换的发生是在抗原诱导下发生的，并接受T细胞分泌的细胞因子的调节。总结：

免疫球蛋白类型转换1964年Nossal等发现B淋巴细胞存在着类型的转换。Ig类型转换(classswitch）或称同种型转换(isotypeswitch)是指一个B淋巴细胞克隆在分化过程中VH基因片段保持不变，而发生CH基因节段的重排，比较CH基因片段重排后基因编码的产物，V区相同而C区不同，即识别抗原特异性不变,而类或亚类发生改变。这种类型转换在无明显诱因下可自发产生。局部微环境和细胞因子可影响和调节免疫球蛋白类型的转换。

抗体产生的一般规律

（一）初次应答（primaryresponse）

1.概念抗原初次进入机体所产生的应答

2.特点

（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)；

（2）抗体的种类是最初出现IgM，随后出现IgG，在一定时间內IgG能保持较高水平；

（3）抗体亲和力低；

（4）维持时间短；

（5）总抗体水平低。

（二）再次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。

2.特点

（1）潜伏期短（约2～5天）；

（2）抗体的种类以高亲和力的IgG为主，而

IgM的含量与维持时间与初次应答相似；

（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；

（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。7DC(dendriticcell，树突状细胞)是功能最强的专职抗原呈递细胞(APC)（三）意义

1.证明适应性免疫应答具有记忆性

2.是疫苗接种的理论基础,疫苗预防接

种，常需二次以上。

TI-1抗原是一些B细胞有丝分裂原，如LPS（脂多糖，为革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分）等。

TI-2抗原为高度重复决定簇，如肺炎球菌荚膜多糖。B细胞对TI-Ag的免疫应答TI-Ag：非胸腺依赖性抗原，不需T细胞辅助即可刺激机体产生抗体，少数Ag属此类。TI-Ag分为TI-1和TI-2抗原B细胞对TI-Ag免疫应答的特点不需Th细胞的辅助，可直接激活B细胞。对TI-Ag产生免疫应答的细胞为B1细胞，只表现初次应答的特性，而不表现再次应答的一系列变化。抗体类型一般为IgM，一般无类别转换。

一、B细胞对TI-1抗原发生的应答

TI-1抗原不仅能与BCR结合，还能与B细胞上的丝裂原(mitogen)受体（M受体）结合，二者有协同作用，引起B细胞的增殖分化，因此TI-1抗原又被称为B细胞丝裂原，如细菌脂多糖。

（a）TI-1antigenTh细胞B2细胞B1细胞

1.对B细胞多克隆的非特异性激活：当LPS高浓度时，通过与B细胞表面M受体的结合，激活多克隆B细胞，产生低亲和力的IgM类抗体。LPS作为TI-1抗原的代表，引发的抗体应答可以有以下两种不同的机制。

当LPS低浓度时，其多糖类表位与特定BCR结合，其丝裂原基团与M受体结合，可激活具有特异性BCR的B细胞，丝裂原参与第2信号的发送