月24日-gist诊疗进展

华技大学附属同济医院 邱红11GIST22GIST诊疗进11GIST22GIST概GIST是间叶组织来源的肿瘤，目前认为GIST从分子生学和临床两个方面都是是一种特殊类型肿来源于肠肌层网状组织中与ICC细胞（控制肠道蠕动节律相同的干细临床表现各异曾经归类为平滑过去常被误诊

HE

小 十二指 直 结肠阑

GIST概GIST度分肿瘤GIST度分肿瘤大核/位低中胃高GIST概>90%的GIST病例，激酶突变是的关键事KIT：80%-85%左PDGFRA：5-野生型(未检测到突变)：10%-突变结构性激活(KIT性GIST综合征存在种系KIT或罕见的PDGFRA)Corlessetal.JClinOncol.2004;22:3813-Heinrichetal.Science.2003;299:708-Trentetal.CurrOpinOncol.2006;18:386-III型酪氨酸激酶受细胞外配体结合区：干细胞SCF与KIT应是细胞增殖和抗凋细胞内区包2酪氨酸激酶多个自身磷酸化位TaylorandMetcalfe.HematolOncolClinNorthAm.底效应分PPPPP信号转底效应分PPPPP信号转GISTSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.KIT

PDGFRA(7.5%总体外显子11外显子13外显子11外显子13外显子17外显子12(2%)外显子14(rare)外显子185.5%)外显子9外显子9Corless&Heinrich.AnnuRevPathol.2008;3:557-Wildtype-ProcNatlAcadSciUSA.2011Jan4;108(1):314-Inconclusion,weidentifiedaprimaryBRAFV600EInconclusion,weidentifiedaprimaryBRAFV600Emutationsin7%ofadultGISTpatients,mutations.TheM-BRAFM-BRAFW-BRAF250W- M-JClinPathol.2009Jul;62(7):613-

mutatedGISTsshowCrCc.8()-9.是否是否有突是否是否有突无突有突无突野生型GIST或其可能为DOG1检CD117免疫组化检胃肠道间叶来源的肿c-GIST指突变检测位点至少包 17号外显子及PDGFRA组组推荐：①复发和转移性GIST；②甲磺酸伊马替尼治疗继发耐药的肿瘤可切除、手术后病理为中~险的GIST（且考虑行甲磺酸伊马替尼辅助治疗）；④疑病例，如病理形态学符合GIST，但DOG-1和KIT免疫组。GeneMutationsExonExon79

Cases(%ofptswithmutationsinthisexon)

%ofallExon 12 12Exon 4 3Exon 3Wild- 基于GIST患者结果的化治突变或GIST推荐KIT突伊马替尼800mg/伊马替尼400mg/伊马替尼400mg/外显子伊马替尼400mg/PDGFRA突外显子伊马替尼400mg/伊马替尼400mg/外显子18D842V(伊马替尼-,尼洛替尼-,-与舒尼替尼耐药伊马替尼800mg/外显子18非D842V伊马替尼敏感伊马替尼400mg/外显子18非D842V伊马替尼耐药伊马替尼800mg/KIT与PDGFRA野生型伊马替尼400mg/BRAF神经纤维瘤类型1NF-1MEK抑制剂儿童最佳选择为手术治疗；考虑SDH复合型，可能对舒尼替尼反应较高；参MHeinrich，2010，Jun.1122GIST诊疗进辅助治PDGFAD842V突变的GIST患者不适于接受任何辅助治 外显子9突变辅助治疗初始剂量为80/日中国共识推荐始量为60I型神经纤维瘤病相关的GIST野生型SDHGIST是否适于辅助治疗尚无定论 中国共识建议辅助治疗开始前做，以根据不同突变类型确定辅助治疗方案。N研究现状ACOSOG2伊马替尼辅助治4年结ACOSOG3伊马替尼400mg/dvs安辅助治2年结2伊马替尼400mg/dvs史对辅助治3年结312个月vs36个辅助治5年结LI伊马替尼400mg/dvs对 辅助治3年结Kang2伊马替尼（至疾病进展辅助治2年结EORTC3伊马替尼400mg/dvs观辅助治患者招募结辅助治患者招募辅助治2伊马替尼400mg/d安慰辅助治7年结5-y1-y3-y2015ASCOPERSIST-5研究设IIII133 性GIST完全手术切除后显著复发风险的患大约33 中心入5年伊马替尼辅助治疗（3年时进行随访主要目确定完全手术切除术后显著风险的性GIST患者接受伊马替尼辅助疗5年的次要目确定评估伊马替尼辅助治疗5年的安全性和耐受2015ASCOPERSIST-5入组期间：18个入组目标：在大约33入组期间：18个FPFV目标：2009年6 估计LPFV：2010年123年中期分析结共入组91名患从手3年中期分析结共入组91名患从手术至开始服用IM的中位时间为9.6周，截位治疗时间为34.2月(0.5-54.8月，–4名患者（4%）复发。其中1 ，这名患者是IM耐PDGFRAD842V。另外3名患者是在复发前停止服用Conclusions:AdjuvantIMwasassociatedwithhighratessurvivalConclusions:AdjuvantIMwasassociatedwithhighratessurvivalandRFS.MostrecurrencesoccurredafterIMD/C.

2015ASCO晚期GIST的治1一线治疗进一步精准化考量可1C-突C-突WildPDGFRACrenolanibD842V突变GISTIIWorldJGastroenterol2010September7;16(33):4227-分驱作用靶特异性抑制研究进SDH缺IGF1-IGF1-PhaseBRAF突个NF-1突NF-未无无其ResultsofSARC022,aphIImulticenterstudyoflinsitinibpediatricandadultwild-type(WT)目的Eligibleptssignedconsent,were>18yrs,hadKIT/PDGFRAWTEligibleptssignedconsent,were>18yrs,hadKIT/PDGFRAWTGIST,RECIST1.1measurabledisease,ECOGPSof0-2,andadequateorganfunctionincluding:fastingglucoseof<150mg/dL,hemoglobinA1c<7%,andaQTcFintervalof<450Stage(Nov2012–Apr2013)StageEndPrimaryendpoint:CRandSecondaryendpoint:SD≥9mos,PFS,OS,timetoprogression,metabolic2014ASCOResultsofSARC022,aphIImulticenterstudyoflinsitinibpediatricandadultwild-type(WT)ResponseDataResponseDataasofApr15,RECISTTotal0CR/PR/SD≥9821AE,all2822Abdominal1814OtherG3toxicities:GIHemorrhage(5),LFTabnormalities(3),Hyperglycemia(2),andanemiaCBR45%,PFS9mos截至到,平均治疗天数231天(range49-318+)，有5名患者仍然在接Linsitinib

2014ASCOAnnSurgOncol.2014Jun;21(6):2059-Meta分析显示KIT9IMWorldJGastroenterol2010September7;16(33):4227-SU二线I/II期研究KIT9PFSR.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:SU二线I/II期研究KIT9OSR.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:9011 C,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.PFS（月OS（月Exon11突Exon9突Exon11突Exon9突一线治二线治 C,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-即使KIT11突变，突变类型不同JClinOncol.2014May20;32(15):1563-目标

即使KIT11突变，突变类型不同探索BFR14中入组的患者，不同类型KIT11突变对于晚期GIST临床表现以及使用IM方法:在入组的434名患者中，167名患者检测出KIT11分析突变的不同类型，根据改变中的第一个子分成三组(从子549到探索三组不同的临床表现，以及对于PFS和OSNbevents1-yearPFS≤(70.3;(49.2;(23.3;557or(77.9;(29.2;(15.5;≥(78.1;(48.5;(37.9; 组患者中位的PFS却要显著短与另外两组PFS30.6月，49.4月和63.3月(p=0.0176)

2013ASCOPeng,B,etal.J.Clin.Pharmacol.2004,44,158-GloriaR,etal.Int.J.Mol.Sci.2015,16,15592-晚期GIST的治2IM耐药后治疗的精准化考2分布：非随机，多发生于KIT13和14(ATP结合区)以及17(KIT活化环频率：KIT13V654A最为常KIT11突变患者中出现继发突变的频率高于KIT9突变患者(73%vs 未发生继 作用于不同信号通路位点的SUIIIDemetriG,etal.Lancet.2015ASCOKIT13/14继发突变的患者比KIT17/18继发突变的患者有更长的PFS和HeinriC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-M.C.Heinrich，ASCO2009,abstrMasitinibMesylateinImatinib-resistantAdvancedGIST:ARandomizedPhaseIITrial目研究Masitinib与Suntinib治疗IM治疗进展的晚期GIST方开放，随机（1:1），评估masitinibat12/mg/kg/dayvssunitinibat50mg/day的疗masitinib交叉至sunitinib但是不允许sunitinib交叉至主要终点：PFS(RECIST);次要终点：OS,PFS(centralCHOI,centralRECIST,investigator-based),至疾病进展的时间(TTP),至治疗失败的时间(TTF),和安全性UntilUntil50mg/day4won/2woff12CTCTscanatW0,W4,W8,W16,W36,thenevery12JClinOncol30,2012(suppl;abstrMasitinibMesylateinImatinib-resistantAdvancedGIST:ARandomizedPhaseIITrial结Masitinib中位OS未达到Sunitinib中位OS16个Masitinib中位TTF是6.2个月Suntinib是5.3个结Masitinib耐受性良好，与Sunitinib相Masitinib和Sunitinib的PFS和TTF都无显著差虽然随访时间较短，以及样本较小，但是Masitinib