丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略-贾战生课件

贾战生教授主任医师博士生导师第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心副主任第六届中华医学会感染病与寄生虫病分会青年委员中华肝病学会陕西分会常委全军第九届医学科委会专业委员会委员主要研究方向：1.病毒性肝炎的防治

2.肝病细胞治疗的基础与临床研究

负责国家“十一五”和“十二五”科技重大专项课题负责国家“863”专题项目1项，分题1项国家自然科学基金课题6项军队科技进步二等奖1项发表论文180余篇主编专著:《肝病细胞治疗》2005年，人卫出版社《临床微生物学》2010年，人卫出版社《细胞治疗学》2013年，科学出版社丙肝肝硬化的分级抗病毒

治疗策略

贾战生第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心Email:jiazsh@手机成解毒灭活代谢分解病毒酒精药物中毒免疫引起肝脏炎症的因素多病毒性肝炎的危害—中国第一病

发病率高—病毒性肝炎发病居传染病榜首经济损失严重—直接经济损失逾6800亿具有中国特色—HBV世界之首,母婴传播,家庭聚性虚假广告多—“游医”和“虚假广告”欺骗病人重大专项启动—“十一五”和“十二五”规划急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫细胞肝炎病毒肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗慢性丙型肝炎的标准化治疗方案丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展内容提要1963年Blumberg

1973年SteveM.Feinston

甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒SidneyPestka1982年Roche公司生产出基因工程干扰素在HC的发现同时

开始探索IFN治疗丙型肝炎

2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989二、慢性丙型肝炎的标准化治疗方案慢性丙肝抗病毒治疗的历程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%SVR=66%HCVRNA维持阴性>99%丙肝治疗方案的演变48周固定疗程优化基因型EVR更优化基因型治疗期间的病毒学应答病毒载量Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派罗欣®180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——派罗欣®180g+RBV800mg/天，24周疗程《丙型肝炎防治指南》的首选用药以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订派罗欣+利巴韦林方案是《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198中国丙肝防治指南

慢性丙肝标准治疗方案治疗方案：PEG-IFN-2a180μg，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN《中国丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2106

拷贝/ml

基因型别病毒载量病毒因素认知水平药物类型不良反应治疗因素应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症宿主因素个体化治疗患者的个体差异需要更个体化的治疗方案三、丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略患者，女，45岁20年前有输血史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未见异常血常规正常诊断慢性丙型肝炎处理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韦林300mg口服3/日

疗程48周典型病例一病例2患者，女，47岁，1989年生产时有输血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光点增粗增强,

脾大,门静脉内径1.4cm血常规WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二诊断丙肝肝硬化伴脾功能亢进处理

失去了干扰素抗病毒机会

只能对症处理

保肝、升白细胞、抗纤维化等

分析讨论已诊断为丙型肝炎10年前通干扰素规范治疗病情稳定5年本次病毒定量反弹再次应用PEG-IFN治疗病例1病例210年前发现HCV感染2年前发现PLT下降发展到丙肝肝硬化无法用PEG-IFN治疗肝功能损伤恢复困难钟某，女，46岁，(ID:10687216)15年前有输血史“肝硬化伴门脉高压”住普通外科“脾功能亢进”进行了脾切除手术全面检查发现，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反复异常PEG-IFN-利巴韦林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除—抗病毒治疗

丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治疗的临床观察

外科脾功能亢进的脾切除指证对脾功能亢进患者，首先应治疗原发病。不能收效而原发病允许，可以考虑脾切除。脾亢脾切除的指征有以下几点：①脾大显著，造成明显压迫症状②严重溶血性贫血③相当程度的血小板减少及出血症状④粒细胞极度减少并有反复感染史丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治疗应用部分脾栓塞(PSE)方法治疗脾亢是介入治疗学发展的结果栓塞的范围选择一般在40-70%对脾亢的改善有明确的效果与脾切除相比其并发症较多对脾脏较大者、伴门脉高压症食道静脉曲张明显者，不主张进行栓塞治疗不同治疗结束后各组病毒学应答例数（%）分组RVREVR ETVR CHC组 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF组

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）减量组 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗丙肝肝硬化

各组随访时病毒学应答情况例数（%）分组 ETVR 随访24周随访48周

SVR复发SVR复发 CHC组23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF组

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN减量组13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗停药后的随访丙肝肝硬化“分级”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代偿期和失代偿期对肝功能的分级临床上常用Child分级，MELD分级，我们国家1983年武汉会议提出的分级标准对于丙肝肝硬化病人，干扰素治疗的限制主要是脾功能亢进导致的血细胞减少问题对脾功能亢进的分级：主要是根据血细胞下降的程度，分为轻、中、重三个度我们提出：HCV肝硬化的“分级”抗病毒的建议Ⅰ级：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代偿，应用一般升白细胞药物可以耐受干扰素抗病毒Ⅱ级：轻度脾亢，应用G-MSF和IL-11，可以耐受干扰素抗病毒治疗Ⅲ级：中度脾亢，脾脏重大中度以下，可以应用部分脾栓塞治疗脾亢，然后耐受干扰素抗病毒治疗Ⅳ级：中或重度脾亢，脾肿大明显，伴中、重度食道静脉曲张，采用脾切除后，可应用正常剂量或减少剂量干扰素抗病毒Ⅴ级：丙肝肝硬化肝移植术后，可应用干扰素抗病毒治疗四、DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展DAA:direct-actingantiviralagents

蛋白酶抑制剂III期临床试验1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

随机分组队列1=938非黑人患者;队列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366对照组N=368TW8-24HCVRNA阴性TW8-24HCVRNA阳性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk随访24wk随访24wk随访24wk随访24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472DAA三联方案为欧美基因1型患者

带来更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三联疗法SOC三联疗法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27但是同样三联治疗也带来的新的问题

更加复杂的治疗方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐药问题贫血、皮疹、味觉障碍等不良反应发生率高>30%和其它合并用药之间的相互作用尚不明了Boceprevir与Telaprevir的常见不良事件Boceprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和味觉障碍不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者贫血中性粒细胞减少味觉障碍(n=1225)502535(n=467)301916经治患者贫血味觉障碍(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packageinsert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV

(n=1797)PegIFN/RBV

(n=493)皮疹5634贫血3617肛直肠症状297Telaprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、皮疹和肛直肠症状DAA药物的作用靶点以及