Chapter 镇静催眠药课件

镇静催眠药杨胜成都医学院药学院药理教研室失眠的概念睡眠的EEG分期：发现REM睡眠后:睡眠的EEG分为1、2、3、4阶段，成为公认的分期：阶段1：波明显减少，出现低幅快波阶段2：出现睡眠梭形波(变异的波，13–15Hz，20–40V，0.5–1s)，伴有少量波、波阶段3：在波、波为背景的基础上，有睡眠梭形波阶段4：高幅慢波，波超过50％，1.5～2Hz，75V以上EEG的参数：频率定义：单位时间(秒)内波的个数单位:赫兹(Herz,Hz)EEG频率的分类波:7.5-13Hz波:14-30Hz波:3.5-7.5Hz波:0.4-3Hz种类频率(Hz)波幅(uV)主导时期Alpha7.5-1320-60清醒、放松Beta14-302-20思维活动Theta3.5-7.520-100儿童的支配频率，在成人随困倦和注意而增加Delta0.4-320-200深睡，婴儿支配频率频率与波幅整夜中睡眠EEG各阶段的持续时间及其转化规律睡眠开始后，EEG变化为阶段1234，即随着睡眠加深，EEG频率、振幅、波，约需30–45min，然后返回，4321，此时的阶段1是首次开始出现的快速眼动睡眠(REM)，该时相持续10–20min，再顺序进入阶段4。一夜中循环4–5次。越近早晨，最大睡眠深度，不能到阶段4。入睡时的阶段1及全部2，3，4均为慢波睡眠除入睡的阶段1外，其余的阶段1均为快速眼动睡眠慢波睡眠：脑电同步化首次出现的阶段1及阶段2、3、4均属慢波睡眠或同步化睡眠脑电特征：在该睡眠时相，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、波所占比例逐渐增多为特征。阶段3，4合称为睡眠功能特征：循环、呼吸、交感神经等系统活动随睡眠加深而降低，且相当稳定；肌张力明显下降但保持一定肌紧张，平均20min调整睡眠姿势一次REM期间唤醒，74%-95%正在做梦；SWS期间唤醒，0%-51%做梦。上述现象可能与梦境有关觉醒状态只能进入SWS；SWS或REM均可直接觉醒，但REM自动觉醒可能性更大(似乎是最浅的睡眠)；但REM期环境刺激唤醒阈显著提高(此角度又是最深的睡眠)。哪一种睡眠更深?－在REM睡眠,睡眠深度不能只用一种参数说明

焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。什么是焦虑？明显的躯体症征侯和精神状态：◎心率加快呼吸改变◎出汗恐惧紧张◎忧虑失眠(一)苯二氮卓类苯二氮卓类母核【体内过程】1.吸收口服吸收良好。肌内注射吸收慢而不规则2.分布与血浆蛋白结合率高达99%；易透过血脑屏障与胎盘屏障3.代谢在肝代谢，代谢产物有活性4.排泄由尿排出作用机制BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。作用机制

在Cl-通道周围含有5个结合位点：○γ-氨基丁酸（GABA）○BZ类○巴比妥类（barbiturates）○印防己毒素（picrotoxin）○乙醇（ethanol）

GABAA受体含有14个不同的亚单位作用机制GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。

BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。

作用机制小结BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R复合物

促GABA与GABAR结合

Clˉ通道开放频率↑

Clˉ通道内流↑

细胞内超极化长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。

药理作用与临床应用2.镇静催眠作用明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显.药理作用与临床应用药理作用与临床应用2.镇静催眠作用选择性高、安全范围大、无麻醉作用.呼吸抑制小，不易致呼吸停止.长期应用致耐受性和依赖性发生率低.催眠特点4.中枢性肌肉松弛○有较强的肌肉松弛作用○可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。○机理：？药理作用与临床应用不良反应

◎中枢神经反应

连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降

大剂量：偶致共济失调

◎长期用药：产生耐受性；甚至成瘾

◎过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂氟马西尼flumazenil。其他苯二氮卓类P54氯氮Chlordiazepoxide奥沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮Lorazepam特点？亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效可可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较剂量小剂量中剂量大剂量中毒量中枢抑制

作用部位抑制网状结构上行激活系统

左、右大脑皮层中枢广泛抑制中枢广泛深度抑制、致延脑麻痹

作用/应用

镇静

催眠、抗癫痫、抗惊厥、麻醉前给药基础麻醉

麻醉

巴比妥类药的作用、应用浅深药理作用和临床应用镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥麻醉前给药及麻醉增强中枢抑制药作用作用机制1.增强GABA作用：

（非麻醉剂量）

延长Cl-通道开放时间2.拟GABA作用：（较高浓度）即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。不良反应后遗效应（宿醉现象）耐受性—诱导肝药酶加速自身代谢依赖性（习惯性、成瘾性）急性中毒—呼吸衰竭是致死的主要原因诱导肝药酶巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）

碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）

强迫利尿（饮水/输液/利尿药）

血液透析

对症治疗

维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制严重肝功能不全过敏和未控制的糖尿病巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦苯二氮卓类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同两类镇静催眠药的比较