投07-2抗代谢药课件

第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents1抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。2简介抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比重，约为40%左右。目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，理论上抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。但实际上选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性3抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似，大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等，56氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU7结构和化学名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）8结构特点尿嘧啶衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。由电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以5-FU抗肿瘤作用最好。10稳定性Fluorouracil在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。12作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，14作用机理5-FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP），与TS结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡，1516抗瘤谱对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物17不良反应毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物。根据Fluorouracil的结构特点，其分子中的N2是主要的修饰部位。1820巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP21嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。23合成2426应用用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。27溶癌呤SulfomercapineSodium增加了6-MP药物的水溶性，和选择性，因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高。用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低。2830甲氨蝶呤Methotrexate，MTX31结构和化学名L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸32稳定性Methotrexate在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。33叶酸（FolicAcid）是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

34叶酸的拮抗剂和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，35作用机理图36叶酸的拮抗剂MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，此外发现MTX对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。37甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合38抗癌谱主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。39中毒解救-亚叶酸钙Methotrexate