真菌药物的PKPD课件

抗真菌药的PK/PD上海交通大学医学院附属新华医院吴增斌常见致病真菌分类真菌酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌

念珠菌隐球菌毛孢子菌

组织胞浆菌芽生菌孢子菌丝球孢子菌

曲菌结合菌镰刀菌

发癣菌小孢子菌表皮癣菌致病真菌菌种分布2011CHIF-NET抗真菌药物的种类众多,如何选择？作用位点类别药物真菌细胞膜多烯类两性霉素B、制霉菌素、多马霉素唑类咪唑类：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑三唑类(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑类(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净DNA/RNA合成抗代谢药5-氟胞嘧啶(5-FC)其他其他类灰黄霉素临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类

根据药物PK/PD制定治疗方案

促进抗真菌药物的合理应用真菌人体耐药药效动力学(PD)免疫感染不良反应药代动力学(PK)抗真菌药物抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用内容常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD主要抗真菌药的发展历程MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.两性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑06常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净曲霉菌+-++++黄曲霉±-++++烟曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±热带念珠菌++++++新生隐球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b组织胞浆菌++++±b±b镰刀菌±--+--尖端赛多孢子菌±-±+--多育赛多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，无活性；±，可变活性；AmB，两性霉素B；a包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床常常有效)微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-镰刀菌属-±++++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌--++++++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌--±±--接合菌纲(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂质剂型)第41版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)常用抗真菌药物化学分子量及剂型分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；

口服、静脉两种剂型：可作为序贯治疗

药物分子量剂型米卡芬净1270.27冻干粉剂卡泊芬净1213.42冻干粉剂两性霉素B及其衍生物924.09静脉注射液伊曲康唑705.64口服液、注射液(欧美国家现已很少应用)伏立康唑349.31薄膜衣片、注射粉剂氟康唑306.28胶囊、静脉注射液常用抗真菌药物的药代动力学

——吸收和分布过程评估参数两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净吸收给药途径

口服不吸收,必须静脉给药口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全迅速口服不吸收,必须静脉给药口服不吸收,必须静脉给药给药剂量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影响餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹药时曲线下面积(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%达峰时间1h1-2h血药峰浓度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表观分布容积4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白结合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多剂量；SD单剂量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2011(41thEdition)用常抗真菌药物的药代动力学

－组织分布两性霉素B在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5％，其余依次递减：脾(5.2％)、肺(3.2％)、肾(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(<1％)卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑组织或体液氟康唑比值组织(体液)/血浆浓度*脑脊液†0.5-0.9唾液1痰1水疱液1尿10正常皮肤10指甲1起泡的皮肤2阴道组织1阴道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.†Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑的组织分布代谢消除半衰期排泄透析两性霉素B(脱氧胆酸盐)无（少量肝脏）24h粪便不能经透析清除氟康唑无（少量肝脏）20-50h主要以肾脏排泄，80％以原形在尿中排出可经血液透析清除伊曲康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢35h少量以原形从粪便中排出，尿排出原形微量不能经透析清除伏立康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢6h代谢产物从尿中排出可经血液透析清除卡泊芬净在肝脏经水解和N-乙酰化作用缓慢代谢9-11h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除米卡芬净在肝脏经代谢15-17h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除常用抗真菌药物的药代动力学－代谢和排泄以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？脏器损伤时的剂量调整肝脏：伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量肾脏：氟康唑和5-氟胞嘧啶减量

肌酐清除率<50mL/min禁用伏立康唑

肌酐清除率<30mL/min禁用伊曲康唑

小结-常用抗真菌药物药代动力学PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影响NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白结合率%>95>95>951099.8589799脑脊液穿透率%0-4<5<5>60<1060<5<5眼组织穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-20<54.5901-10<2<2<2代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液（原型）肝脏肾脏（非原型）尿液（非原型）粪便半衰期50173100-153312463015AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.药代动力学与药效学方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学/PK药效学PK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用剂量浓度vs.时间时间浓度浓度(log)效应浓度效应剂量效应vs.时间时间效应浓度依赖性抗真菌药物特点浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度＜极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量两性霉素B抗真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.2006Mar;50(3):935-42.一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2000;38:87-93.两性霉素B对新生隐球菌97-585，浓度≤MIC时抑菌，≥2×MIC时杀菌；4-8×MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度≤

4×MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长。两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究1时间(小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）时间依赖性抗菌药物特点时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须要考虑的是:T>MIC的临界值该类药物的浓度在达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位时间依赖性且PAE较长的抗菌药物特点该类药物对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应)在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC由于PAE较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC唑类抗真菌药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效有关治疗成功率(%)氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC比值＜25时，治疗有效率低于AUC/MIC比值＞32时伏立康唑的预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25以上治疗有效率(%)伊曲康唑临床PK/PD的研究相对缺乏氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑剂量24h/MIC