糖肽类恶唑烷酮类及氨基糖苷类抗菌药详解演示文稿

糖肽类恶唑烷酮类及氨基糖苷类抗菌药详解演示文稿第一页，共三十九页。（优选）糖肽类恶唑烷酮类及氨基糖苷类抗菌药第二页，共三十九页。本院品种1956年从一株东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽类抗生素——万古霉素，目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品。万古霉素去甲万古霉素（国产）替考拉宁稳可信500mg万迅400mg他格适200mg加立信200mg第三页，共三十九页。三重作用机制抑制细菌细胞壁的合成影响细菌细胞膜的通透性抑制细菌胞浆中RNA的合成革兰阳性菌的细胞壁是由一厚的肽聚糖层构成；而革兰阴性菌在一薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，可以阻止糖肽类抗生素渗透到肽聚糖层因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效第四页，共三十九页。抗菌谱

革兰阳性球菌葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属革兰阳性杆菌棒状杆菌、产单核细胞李斯特菌革兰阳性厌氧菌艰难梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌属、丙酸杆菌属、乳酸杆菌属第五页，共三十九页。药代动力学万古霉素口服不吸收，原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位第六页，共三十九页。普通血液透析不能清除万古霉素，但高通量的血透能够清除，连续4h的透析可清除10%-60%；持续的血液超滤也能清除万古霉素。因此，血液透析患者使用万古霉素时要根据谷浓度给予维持量。腹透不能清除，但也有报道连续透析15h以上可清除相当所给剂量40%。第七页，共三十九页。替考拉宁口服不吸收，肌注后生物利用度为94%，半衰期长，可达168h，血清蛋白结合率90-95%，能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺达到很高的浓度，分布较万古霉素广，在胆汁中也有浓度，也较难透过血脑屏障第八页，共三十九页。临床应用耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。口服万古霉素用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致伪膜性肠炎患者。持续性非卧床腹膜透析相关腹膜炎、血管导管类败血症等首选万古霉素。第九页，共三十九页。用法用量口服吸收不良万古霉素去甲万古霉素替考拉宁成人7.5mg/kgQ6h或15mg/kgQ12h0.8-1.6g/日，分2-3次静滴中度感染负荷剂量400mg，此后200mgQD重度感染负荷剂量400mgQ12h给药3次，维持量400mgQD儿童4周以上：10mg/kg，Q6h4周以下：初始剂量15mg/kg，此后<1周者10mg/kgQ12h1-4周者10mg/kgQ8h16-24mg/kg/日，分2-3次静滴负荷剂量10mg/kg

Q12h给药3次，维持量中度感染6mg/kgQD，重度感染

10mg/kgQD第十页，共三十九页。肾功能不全患者剂量调整

主要经肾脏排泄万古霉素去甲万古霉素替考拉宁Ccr(ml/min)剂量Ccr(ml/min)剂量Ccr(ml/min)剂量50-80每1-3日1000mg50-85每0.5-1日800mg40-60QOD或1/2剂量QD10-50每3-7日1000mg10-50每1-2.5日800mg<403日1次常规剂量或者1/3剂量QD<10每7-14日1000mg5-10每6-13日800mg第十一页，共三十九页。临床应用注意事项万古霉素去甲万古霉素替考拉宁耳毒性，肾毒性较大，静滴速度过快可引起“红人综合征”

（应控制输液速度，1g>1h）耳毒性，肾毒性要较万古霉素轻，发生红人综合症的几率也较万古霉素低，缓慢静滴，不能肌注不良反应较万古霉素少，肾毒性较小，可能有血小板减少，神经系统头痛头晕，听力丧失，前庭功能紊乱避免与其他具有肾毒性药物联用，监测肾功能，有条件时万古霉素宜进行血药浓度监测第十二页，共三十九页。万古霉素血药浓度监测万古霉素血药谷浓度宜控制在10-20mg/L，至少要保持在10mg/L以上以避免发生耐药对由MRSA引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、HAP等复杂性感染其谷浓度应达到15-20mg/L，以保证达到治疗目标及提高临床有效率严重金黄色葡萄球菌感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度高低有关第十三页，共三十九页。建议常规作万古霉素血药浓度监测的适应证患者：1.应用大剂量万古霉素来维持血药谷浓度在15-20mg/L并且长疗程患者2.肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者3.合用其他耳、肾毒性药物患者万古霉素给药后3-4个维持剂量时监测血药浓度，采血时间为下一次给药前30min第十四页，共三十九页。恶唑烷酮类第十五页，共三十九页。作用机制利奈唑胺是继磺胺和喹诺酮后，第三类合成抗菌药阻止形成70S始动复合物，影响细菌蛋白质合成起始阶段，从而抑制蛋白质合成。其它抑制蛋白质合成的抗生素主要是抑制细菌蛋白的延长合成，与利奈唑胺的机制不同。所以，利奈唑胺和其它类别抗生素几乎没有交叉耐药第十六页，共三十九页。抗菌谱需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：屎肠球菌（万古霉素耐药的菌株）金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）链球菌（包括对青霉素耐药的菌株）第十七页，共三十九页。药代动力学血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全，服药后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%，口服或静脉给药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障；以尿、粪途径排泄，透析可加快清除第十八页，共三十九页。临床应用万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症复杂性和非复杂性皮肤和皮肤软组织感染社区获得性肺炎院内获得性肺炎第十九页，共三十九页。用法用量口服生物利用度高，组织分布好，受肾功能影响小，肾功能不全无需调整剂量第二十页，共三十九页。临床应用注意事项不良反应较轻，最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心，85%的不良事件为轻至中度，可能会出现血小板减少，多与疗程相关(通常疗程均超过2周)，有发生骨髓抑制报道，停药后可恢复第二十一页，共三十九页。糖肽类及恶唑烷酮类

几种药物的比较第二十二页，共三十九页。抗菌谱万古霉素替考拉宁利奈唑胺对绝大多数革兰阳性球菌、杆菌、厌氧菌有很好的体外抗菌活性，对革兰阴性菌没有活性。对凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌的作用比替考拉宁强抗菌活性优于万古霉素；耐万古霉素的肠球菌（VRE）对本品仍敏感屎、粪肠球菌、MRSA、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌（包括多重耐药菌株MDRSP）、化脓性链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性菌，对耐万古的粪肠球菌和屎肠球菌有效第二十三页，共三十九页。药代动力学万古霉素替考拉宁利奈唑胺口服不吸收，原型经肾脏排泄，血清蛋白结合率55%，半衰期短，4-6h。能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位口服不吸收，血清蛋白结合率90-95%，半衰期长，168h，能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺达到很高的浓度，分布较万古霉素广，在胆汁中也有浓度，也较难透过血脑屏障口服吸收快速、完全，血浆蛋白结合率约为31%，口服或静脉给药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障分子量大，血浆蛋白结合率较高，组织穿透力不如利奈唑胺分子量小，血浆蛋白结合率不高，组织穿透力强第二十四页，共三十九页。组织浓度组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%肺部上皮衬液11-17%48-332%100-450%炎性渗出液-77%94%肌肉30%40%94%腹膜透析液20%40%61%第二十五页，共三十九页。优缺点小结万古霉素替考拉宁利奈唑胺优点对革兰氏阳性菌良好的抗菌活性，对败血症、心内膜炎、骨髓炎、肺内感染均有良好疗效抗菌活性优于万古霉素，且比万古霉素耳、肾毒性低，半衰期长，仅需一天一次给药，可静脉可肌注，不需常规血药浓度监测，不会出现红人综合征与其他革兰阳性菌的抗菌药物无交叉耐药，且对需氧革兰阳性球菌作用强大，比万古霉素组织穿透力强，尤其是在肺、骨、中枢神经系统等组织缺点只能静脉使用，耐药率增高，组织穿透力不高，肾毒性、耳毒性、红人综合征等不良反应较明显，最好行血药浓度监测长期使用可能出现变态反应，部分患者有血小板减少、肝肾动能及中枢神经系统损害可引起过敏反应，骨髓抑制及肝功能损伤等第二十六页，共三十九页。氨基糖苷类药物第二十七页，共三十九页。本院品种

天然：链霉素、庆大霉素

半合成：阿米卡星、依替米星第二十八页，共三十九页。作用机制影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损的杀菌药。还通过吸附作用与菌体胞浆膜结合，使其通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。第二十九页，共三十九页。抗菌谱需氧的革兰氏阴性杆菌较强的杀菌作用对铜绿假单胞菌敏感：庆大霉素、阿米卡星、依替米星革兰氏阳性菌（金葡菌）结核杆菌：链霉素、阿米卡星、依替米星对肠球菌和厌氧菌不敏感第三十页，共三十九页。临床应用G-杆菌的严重感染，但单独应用可能失败，故临床上多采用联合治疗。怀疑由需氧革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌引起的严重感染，可采用氨基糖苷类联用光谱半合成青霉素类，或青霉素与β内酰胺酶抑制剂复方，或第三代或第四代头孢菌素，碳青霉烯类，或氟喹诺酮类。粒细胞减低伴发热患者可采用氨基糖苷类联合β内酰胺类第三十一页，共三十九页。药代动力学氨基糖苷类药物口服不吸收，主要分布于细胞外液，肾皮质浓度高，可进入内耳淋巴液，不易透过血脑屏障，原型经肾排泄第三十二页，共三十九页。耐药性耐药机制:产生修饰氨基苷类的钝化酶，可出现交叉耐药性膜通透性的改变，菌体内药物浓度下降靶位的修饰，致使对药物的亲和力降低对酶稳定性：依替米星>阿米卡星>庆大霉素>链霉素第三十三页，共三十九页。临床应用注意事项肾毒性蛋白尿、管型尿、血尿等，严重者可产生氮质血症、肾功能减退甚至无尿庆大霉素≈阿米卡星>链霉素>依替米星耳毒性前庭功能障碍：链霉素>庆大霉素≈阿米卡星>依替米星耳蜗听神经损害：阿米卡星>庆大霉素>链霉素神经肌肉阻断过敏反应：过敏性休克……第三十四页，共三十九页。链霉素结核病：肌注0.5gq12h，或0.75gqd，与其他抗结核药合用；如采用间歇疗法，1g/次，1周2-3次；老年患者；草绿色链球菌心内膜炎，与青霉素合用，1gq12h，连续1周，续以0.5gq12h，连续1周；肠球菌性心内膜炎，与青霉素合用，1gq12h，连续2周，续以0.5gq12h，连续4周；肾功减退者：肌酐清除率＜90ml/min即开始按不同肾功水平给药。第三十五页，共三十九页。庆大霉素敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染李斯特菌所致败血症、脑膜炎和单核细胞增多肌肉注射并联合克林霉素或甲硝唑可减少结肠手术后感染发生率鞘内注射作为铜绿假单胞或葡萄球菌所致严重中枢神经系统感染（脑膜炎、脑室炎）辅助治疗口服可用于细菌性痢疾或其他细菌性肠道感染，亦可用于结肠手术前准备第三十六页，共三十九页。口服60-160mgqid肌注或静滴：80mg（8万U）q8h或1-1.7mg/kgq8h或5mg/kgqd，疗程为7-14日小儿：2.5mg/kgq12h或1.7mg/kgq8h鞘内及脑室内给药：一次4-8mg，每2-3日1次肾功减退者：肌酐清除率＜50ml/min即开始按不同肾功水平给药第三十七页，共三十