窒息缺氧与脑瘫-(09-6)2h课件

新生儿窒息缺氧与脑瘫

清华大学第一附属医院儿科虞人杰第一附属医院5岁以下儿童死亡原因BryceJ,etal.Lancet,2005

400万新生儿死亡中，25-50%发生于出生后24小时早产、感染、窒息根据我国妇幼卫生监测显示：2000年我国5岁以下儿童前三位死亡原因为肺炎、出生窒息、早产或低出生体重儿，新生儿窒息为第2死因，在城市感染性疾病得以控制后出生窒息已成为第一位死因。2005年前三位死因为早产、出生窒息及肺炎，窒息仍为第2死因。窒息脑损害的伤残率Ambalavanan在“新生儿缺氧缺血性脑病的结局预测”一文中提出：HIE是导致新生儿和并发症的主要原因。估计全世界每年400万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄<5岁的儿童中有8%与出生时的窒息有关。即使是在发达国家的转诊中心，中重度HIE仍有53%61%会发生死亡或导致中重度残疾。

AmbalavananN,etal.

Pediatrics,2006,118:2084.

胎盘血流阻断

心输出量

重新分布

肾血流--

少尿

脑血流

肺血流--PPHN

冠状动脉

肠血流---NEC

肾上腺血流

肝血流--

低血糖-肝酶-DIC

肌血流--横纹肌溶解

血红蛋白--

有核红细胞

持续窒息

其他SIADH低血钠脐血pH7低血钙低血镁

心肌血流

脑血流

缺氧缺血脑损害

PerlmanJM.ClinPerinatol,2006,33:335-353.病理生理HIE病理生理新生儿窒息缺氧

第一次血液重新分布外周脏器心脑血管扩张血管收缩缺氧持续

脑血流

第二次血液重新分布

前脑循环血管收缩

后脑循环血管扩张

（大脑半球）（丘脑、脑干、小脑）HIE病理生理

缺氧性脑损伤ATP消耗神经元死亡(坏死)和能量衰竭原发性神经元死亡

再灌注损伤氧自由基、兴奋性神经递质

细胞病理性水肿细胞凋亡

继发神经元死亡（凋亡）

新生儿窒息缺氧与脑瘫目前证据和共识认为，仅约15%~20%的脑瘫是由于产程严重缺氧引起。临床上遇到脑瘫的患儿必须作鉴别诊断，通过围产严重缺氧史、临床特征、影像学动态观察脑神经病理类型的存在与否及特殊的实验室检查有根据的来排除先天、遗传代谢及宫内感染性疾病诊断等或请上级医疗单位会诊协助诊断。Perlman(2006)在“新生儿HIE干预策略”述评中指出：继发性脑能量衰竭在原发损伤后6~48h发生，可包含腺粒体功能损害，发生钙内流、兴奋性神经毒性、氧自由基或NO形成。血液循环和内原性炎性细胞/介质也参与继续脑损伤。干预和处理的目的是：临床上早期鉴别损伤的程度；支持治疗限制液量避免充分的灌注、维持血糖的平衡等。•亚低温已证明有效降低病死率及18个月中重度神经障碍•氧自由基抑制和清除剂•兴奋性氨基酸拮抗剂•神经生长因子及预防NO的形成•凋亡的阻断仅有实验评估，尚未在人群中系统应用•其他有效的神经保护的制剂尚在动物中试验包括血小板活化因子、神经节苷酯、胰岛素样生长因子及红细胞生成素PerlmanJM.ClinTher,2006,28:1353-1365.有关治疗研究Shankaran等进行多中心随机对照研究观察全身性低体温治疗新生儿HIE的安全性和有效性。低温组全身降温33.5oС,维持72h，持续6h复温，每小时升温0.5oС。18月龄时评估：

预后低体温组对照组相对危险度（102例）（106例）（95%可信区）死亡24（24）38（37）0.68（0.44-1.05）严重残疾19（24）25（38）0.67（0.41-1.10）中度残疾2（3）1（3）1.11（0.14-8.45）脑瘫15（19）19（30）0.68（0.38-1.22）

ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.HIE预后低体温组对照组相对危险度（102例）（106例）（95%可信区）

中度死亡9（13）14（21）0.55（0.25-1.21）脑瘫8（14）10（21）0.64（0.25-1.65）MDI<7012（21）14（30）0.74（0.35-1.55）失明3（5）5（11）0.50（0.12-2.07）耳聋1（2）3（6）0.24（0.02-2.54）重度死亡15（47）24（60）0.8（0.46-1.40）脑瘫7（41）9（56）0.7（0.33-1.51）MDI<707（41）10（67）0.71（0.38-1.33）失明2（13）4（25）0.69（0.16-2.93）耳聋2（12）1（6）2.00（0.13-3.98）

ShankaranS,etal.Pediatrics,2008,122:e791-8.有关治疗研究邵肖梅组织选择性头颅亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16家医院参与，06年阶段性疗效分析结果：完成18月随访157例亚低温88例，常温组69例，取得初步效果初步结果低温组%对照组%P病死、伤残率31.850.70.02中度HIE24.252.00.03重度HIE55.673.30.13

结论：亚低温可显著降低HIE新生儿严重伤残率，尤其是中度HIE患儿。

邵肖梅.中国循证儿科杂志，2006，1：99-105.

HIE主要神经病理类型解剖分布孕周损害类型足月儿早产儿1选择性神经原坏死＋＋大脑或小脑皮质、丘脑、脑干、海马2局灶和多灶坏死＋＋一侧或双侧大脑皮质3矢状旁区损害＋––矢状旁区的皮质、皮质下白质脑梗死＋––大脑皮质、白质4基底核和丘脑损害＋––丘脑、基底核5脑室周围白质软化––＋脑室周围白质

HIE病理早产儿（<35周）1侧脑室旁室管膜下室管膜下/生发层基质脑室内出血(PVH/IVH)2脑室周围白质软化空洞脑(PVL)第一附属医院早产儿PVH/IVH室管膜下-脑室内出血脑室周围白质软化

PVL出生时和纠正足月胎龄时广泛弥漫性高信号MRI所见31W生后10天AT2W1信号改变不明显BT1W1脑室周围多灶性高信号CDWI高信号更明显39WDT2W1皮质及脑室周围白质表现为弥漫性高信号ET1W1相应位置低信号FDWI相应位置低信号中国循证儿科杂志,2008，3（3）：161-168.HIE病理足月儿（含>35周）

1

皮质及皮质下白质坏死软化多囊、层状孔脑

2边缘区（分水岭）梗死疤痕性脑回

3

基底核改变大理石样纹状体过度髓鞘化、脱髓鞘变化锥体外系脑瘫

4合并颅内出血：SAH、IPH、IVH第一附属医院

脑梗死7d1m3m左大脑中动脉梗死右大脑中动脉梗死动态图脑梗死

患儿生后48h头MRI（A,

B）DWI（C）扫描A.T1WI左基底核低信号B.T2WI左基底核高信号C.DWI左基底核大片高信号脑梗死MRI与DWI比较A.生后36hT2加权像B.T1加权像显示无明显异常；C.生后36hDWI左侧大脑中动脉高信号；D.7d后复查T2加权像左侧大脑中动脉T2高信号；E.T1加权像显示左侧中动脉梗死区皮质T1高信号。基底核出血坏死7d28d足月儿颅内出血3d

14d7d1年半小脑出血CT在HIE诊断中的作用

CT可识别严重选择性神经元坏死中的弥漫性皮质损害、基底核丘脑损害、脑室周围白质软化及局灶和多灶性缺血脑坏死。在识别矢状旁区脑损害及静脉梗死也有一定的价值。在评价弥漫性皮质神经元损害时CT扫描最明显显影的时间是在重症窒息后数周（一般在生后3~4周）。

BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.Philadelphia:W.B.pediatrics.Saunders,2004.Part1188.5.CT在HIE诊断中的作用慢性胎儿窘迫缺氧和生后急性缺氧缺血的结合产生不同孕周特殊的病理神经类型。足月儿呈现皮质神经元坏死（发展为皮质萎缩）及矢状旁区缺血损害，早产儿显示脑室周围白质软化（发展为痉挛性脑瘫）、基底核损害和脑室内出血

BehrmanRE,etal.NelsonTextbookofPediatrics.17ed.2004.Part1188.5.光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE作者曾多次提出在诊断HIE需避免误区及注意几个问题，尤其是不论足月儿或是早产儿如无围产缺氧病史（尤其需严重宫内窘迫）或生后窒息史，生后1数天内无临床神经系统症状，影像扫描在34周复查时也无特殊神经病理类型的改变，光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE，更不能是脑瘫的依据。

虞人杰.中华儿科杂志，2005，43：561-563.

HIE诊断及预后评估中CT存在问题

一、3~12日CT扫描不能完全反映HIE的病理改变，需要1个月时复查二、CT脑白质低密度要综合评估：脑白质低密度范围、程度（CT值）及形态改变三者结合才能明确脑损害的存在三、早产儿3~12日扫描不能明确脑损害的存在,需要纠正年龄40周时评估四、3~12日CT评估预后的特异性差

虞人杰.中国实用儿科杂志，2005,20:65-67.第一附属医院

形态改变

广泛皮、白质形态改变额、颞叶白质低密度向皮质延伸额叶皮质完整，无形态改变

疑诊新生儿HIE影像扫描的程序规则

疑诊新生儿HIE

头颅B超

（-）（+）

头颅MRI停止（+）（-）停止MRS或2-4天重复扫描HuangBY,etal.Radiographics,2008,(2):417-440.窒息与HIE的诊断Asphyxiaisconsideredininfantswithfetalacidosis(pH<7.0),a5-minApgarscoreof0–3,hypoxic-ischemicencephalopathy(alteredtone,depressedlevelofconsciousness,seizures),andothermultiorgansystemsignsNelsonTextbookofPediatrics.17ed.2004.Part11.88.566-568.HIE临床诊断AsphyxialandHypoxic-ischemicinjuryClinicalDiagnosis:······WhenaninfanthaslowApgarscores(03)thatpersistlongerthan5minutes,severeacidosis(pH7),neonatalencephalopathyandsomedegreeofsystemicorganinjury,

theinfantcanbediagnosedashavingasphyxiasig-nificantenoughpossiblytocauseneurologicsequelae(ACOG,1993)WilliamTaeuschH,BallardRA.Avery’sDiseasesoftheNewborn.7ed.1999.855.HIE临床诊断Korst提出不同意见认为应用以上标准确定脑损害是不妥的，其一组292例HIE中47例符合上述标准，但符合全部4个标准的只有10例（21%）KorstLM.JMatermFetalMed,1999,8:101-6.本人同意Korst意见，并认为此定义不仅可明确有脑损害，且已具有后遗症新修订的HIE临床诊断标准

2004.11全国新生儿学组（长沙）临床表现

是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。1.

有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心＜100次/min，持续5min以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史；2.

出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5min时仍≤5分；和/或者出生时脐动脉血气pH≤7.00；

新修订的HIE临床诊断标准

3.出生后不久出现神经系统症状并持续至24h以上,如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变(增高正常、减低或松弛)，原始反射异常(拥抱反射活跃、减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑干征状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)和前囟张力增高；4.排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。中华儿科杂志，2005，43：584.中国当代儿科杂志,2005，7：79～98.

中华儿科杂志，2005，43：584.中国当代儿科杂志,2005，7：79～98.

HIE诊断临床特点：在临床上HIE有明显的特点，神经系统症状主要表现在：意识状态改变，肌张力及原始反射的异常、惊厥、呼吸异常及脑干症状等。惊厥常发生在生后12小时左右，颅内压增高常在生后4～12小时后逐渐加重，病情恶化时患儿持续惊厥、呼吸暂停并发展为中枢性呼吸衰竭及深昏迷，可在3～7天内死亡。诊断HIE需要严格的指证

国外更明确：当HIE符合（1）出生时脐动脉pH＜7，⑵Apgar评分0～3分持续大于5分钟，⑶有神经系统症状如惊厥、昏迷、低肌张力，⑷1个或多个脏器功能障碍等4条时足以引起神经系统后遗症。无论是国内外诊断HIE需要严格的指证。HIE诊断

临床特点：

显然,缺乏神经系统症状就不能诊断为HIE，少数一些重症窒息患儿生后可能会有肌张力和原始反射改变但6~12小时内消失的需要观察,也不要轻易诊断,防止过宽的诊断

第一附属医院HIE主要临床鉴别诊断一、巨细胞包涵体(CMV)病

如有神经系统CMV感染应发生在孕早期，可致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数；PCR法测CMV-DNA等。血清CMV-IgM只能提示生后可能有CMV感染，不是宫内神经系统CMV感染的指标。HIE主要临床鉴别诊断巨细胞包涵体(CMV)病CT特点：白质软化、脑室轻度扩大、室管膜下较多量高密度钙化点CT特点：白质软化、脑室扩大、室管膜下较多量高密度钙化点HIE主要临床鉴别诊断二、脑发育及脑血管发育异常诊断：巨脑回、脑梗死一例无生前及围产缺氧病史的足月新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，

HIE主要临床鉴别诊断次日脑电图无异常，头颅CT扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死，MRI显示右侧额颞叶巨脑回，MRA结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。第一附属医院

脑梗死先天性大脑、脑血管发育异常CTMRIMRA临床鉴别诊断

三、有机酸代谢病:甲基丙二酸尿症

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是中国人甲基丙二酸尿症的常见类型.文献报告57例患者尿中甲基丙二酸均显著增加,血清总同型半胱氨酸81.5～226.5μmol/L(正常对照为4.5～12.4),尿液总同型半胱氨酸79.1～414.5μmol/L(正常对照为1.0～20),其中13例(22.8%)在新生儿期发病,临床表现类似缺氧缺血性脑病.对于甲基丙二酸尿症患者应及早进行血清及尿液总同型半胱氨酸测定张尧,等.中华儿科杂志,2007,45:513-517.HIE主要临床鉴别诊断四、低血糖性脑损害

早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。

HIE主要临床鉴别诊断

根据2005年新生儿复苏国际协议关于低血糖认识的共识观点：治疗推荐：基于现有证据，尚不能确定使窒息复苏后脑损伤降到最低的理想血糖浓度。需要复苏的婴儿应监测并治疗维持血糖在正常水平。(60-80mg/dl为宜)

Circulation,2005,112:91-99.临床鉴别诊断

文献探讨低血糖脑损害的临床表现与早期影像学特征,6例均有明显的临床表现,以惊厥萎靡最为常见,其次为呼吸暂停,4例血糖正常时仍有惊厥.低血糖持续时间47.7±38.8h(4～96),1.05±0.44mmol/L(0.48～1.70).

毛健,陈丽英.中华儿科杂志,2007,45:518-522.临床鉴别诊断表新生儿低血糖磁共振成像动态检查

病例首次MRI检查第2次MRI检查

受累部位T1W1T2W1DWI受累部位T1W1T2W1DWI

1顶枕区—顶枕区2顶枕区—顶枕区—3枕区—4枕区——枕区—5顶枕区6枕区——

示高信号示低信号—无明显改变毛健,陈丽英.中华儿科杂志,2007,45:518-522.低血糖性脑损伤

6dCT显示顶枕皮、白质低密度10mMRIT2加权顶枕高信号、皮质萎缩

第一附属医院

低血糖性脑损伤

13dMRI矢状旁顶枕高信号丘脑高信号顶枕高、低信号丘脑皮质沟深部皮质高信号27d顶枕叶软化灶

低血糖性脑损伤2dCT弥漫性脑水肿枕顶明显19dMRI枕顶皮、白质低信号19dMRI顶枕叶异常高信号2mCT两顶枕叶较大范围脑软化

低血糖性脑损伤

低血糖性脑损伤

Burno等报告与新生儿症状性低血糖相关的脑损伤模式表现，较先前所描述的更为多样，不仅局限于脑后部。35例低血糖94%发生脑白质异常；43%为重度，29%主要位于枕叶；51%脑皮质异常，30%脑白质出血，40%丘脑基底核病变。尚有3例大脑中动脉梗死。与低血糖严重程度或持续时间相比，早期MRI的发现对于预测神经发育预后更有意义。

BurnoCM,etal.

Pediatrics2008,122(1):65-74.产时窒息与脑瘫，有关系？

Perlman(2006)认为与产时窒息相联系的脑瘫应具备以下几点：（1）有产程缺氧病史，严重宫内窘迫如胎心率减慢伴有持续晚期或可变减速、心动过缓、子宫破胎盘早剥或大量的胎母失血等（2）分娩时新生儿抑制和酸中毒，脐血或新生儿生后pH<7（3）Apgar评分10min或更长时间<3分（4）进展为中-重度新生儿HIE，是产时缺氧缺血损害发展为脑瘫的必定要经过的途径（5）早期有多器官损害的证据，（6）急性神经影像异常与急性脑损害是一致的。

PerlmanJM.ClinPerinatol,2006,33:335-353.产时窒息与脑瘫，有关系？定义与脑瘫相关的急性产时缺氧的标准1.必须标准（所有4条都必须满足）（1）脐动脉血pH<7.0及BE≧-12mmol/L（2）出生≧34W新生儿早期呈现的重或中度HIE（3）痉挛性四肢瘫或运动障碍性脑瘫（4）排除其他病因如产伤、凝血病、感染及遗传病2.辅助标准[共同提示产时缺氧—在临产和分娩期间（0～48h),但对窒息是非特异性的]（1）有发生在临产前或临产期间的缺氧病史（2）突然出现的持续胎儿心动过缓；或存在持续、晚期或可变减速时突然缺乏胎儿心率变异，通常发生在原胎心正常的缺氧之后（3）Apgar评分0~3超过5min（4）出生后72h内开始的多器官损害（5）早期影像学检查显示急性非局灶性脑异常的证据

ACOG,AAP.NeonatalEncephalopathyandCerebralPalsy.WashingtonDC20090-6920.2003,74.产时窒息与脑瘫，有关系？宫缩后期胎心减慢的倾斜曲线晚期减速（LD）晚期减速（LD）延长减速新生儿窒息缺氧临床监察以下标志(markers)提示严重宫内窘迫并为生后识别窒息新生儿是否处于极高危脑损害。1产程中评估：胎心率异常和羊水胎粪污染。胎心监护有频繁的晚期减速或胎心变异消失常提示严重的心脑缺氧；而大部分羊水胎粪污染新生儿并不会发展为中-重HIE。2产房标志（1）Apgar评分：持续低评分（5、10、20min）会增加窒息病死率和HIE发生率。5分钟低评分如结合其他指标：病理性胎儿酸中毒、复苏需气管插管，提示有明显的产时损害。新生儿窒息缺氧临床监察（2）心肺复苏：在产房需要心肺复苏(CPR)当合并严重胎儿酸中毒，明显增加异常神经系统预后的危险性。窒息缺氧不良预后正常预后

CPR脐血pH<783.3%16.7%CPR脐血pH>710.8%89.2%

敏感性86%，特异性92%，阳性预测值89%