免疫学预防与治疗

第一节免疫预防概念：免疫学预防（immunoprophylaxis)——是通过人工刺激机体产生或直接输入免疫活性物质，从而特异性地清除致病因子，达到预防疾病的目的。免疫学预防与防治Edward

JennerLouis

PasteurJenner和Pasteur,著名的免疫学家，公认为免疫接种和主动免疫的先驱。Emial

von

BehringandHidesaburowere

theshow

thatKitasatotoimmunityone

animal

cantransferredelicited

inbetoanother

by

injecting

itwith

serum

from

the.von

BehringPassive

Immunity天花Smallpox脊髓灰质炎Polio风疹RubellaHepatitis

AHepatitis

B流感Influenza狂犬病Rabies白喉diphtheria轮状RotaPertussis

百日咳天花SmallpoxThe

mummified

headof Ramses

V(died

1157

BCE) with

rash

that

isprobably

theresult of

smallpoxPAST

SUCCESSESSMALLPOX

(Variola)免疫接种的里程碑tones

in

immunization1700AC*天花接种传入英国，后传入1780AC*Edward

Jenner

发现天花1885AC*Pasteur

发现狂犬病减（

rabies

attenuated

vaccine）3000BC*埃及鼻吸粉状天花痂（sniffing

powdered

small

poxcrust

）2000BC*中国鼻吸天花痂（

Sniffing

of small

poxcrust

）1500BC*天花接种传入土耳其Variolation：天花接种或牛痘接种Boy

with

smallpox患天花的小儿（Infant

with

smallpox）1979年WHO宣布在全球范围内消灭了天花。The

last

known

inthe

world

to

have

smallpoxof

any

kind.

Variola

minorin

23-year-old

Ali

MaowMaalin,

Merka,

SomaliaThe

last

case

of

natural

smallpox

in

U.K.

occurred

in

the

1930s;

thelast

in

U.S.A.

was

in

the

1940s.

The

last

natural

case

in

the

world

wasin

Somalia

and

occurred

in

October

1977.Comparison

of um

and

current

morbidityfor

vaccine-preventable

diseases白喉Diphtheria206,9391921499.99麻疹Measles694,13419412,23799.75腮腺炎Mumps152,20919682,57298.31百日咳pertussis265,26919344,08398.46脊髓灰质炎Polio

(paralytic)21,2691952499.98风疹Rubella57,686196916099.72CRS20,0001964,

651199.95破伤风Tetanus1,56019234597.12乙型流感Heamophilusinfluenzae

type

B20,00019841,41292.94乙型肝炎Hepatitis

B26,611198516,12639.40Diseaseum

casesYear1992Percentage

change1952百日咳pertussis1934腮腺炎Mumps1968麻疹Measles1941白喉Diphtheria19210

10

100

1,000

10,000

100,000

1,000000的病例数Number

of

reported

cases风疹Rubella1969脊髓灰质炎Polio(paralytic)0

例的几种病在

年 和1996年 的病例数相比患脊髓灰质炎的儿童（Child

with

polio

sequelae

WHO）WHO

宣称将在2003年在全球消灭脊髓灰质炎500,000890,000270,000210,00022..5million1.4

million12,000How

many

people

are

living

with

HIV

infection

in

various

regions

of

the

world?免疫Immunity天然Innate获得性Acquired人工Artificial天然Natural

天然Natural（

来

（

自自

隐然性感、染显

性）人工Passive免抗疫毒球素蛋

白类疫毒苗素IgG，母sIgA亲的抗）

体——应用微生物 的具有免疫原性的物质。包括灭活 （死脊髓灰质炎

，）和减毒活 。如

麻疹

，等。类毒素——将细菌毒素用 减毒后 的具有免疫原性的物质。如白喉类毒素，破伤风类毒素。（一）人工主动免疫——用 、类毒素接种机体，使之产生特异性的免疫，从而预防的措施。一、以完整病原体与毒素的。（一）死 （dead

vaccine)：将培养的标准微生物经杀死灭活后 。具有安全、易保存和 ；免疫效果较差。常用的有：霍乱、伤寒、钩端螺旋体、百日咳、狂犬病、甲肝及乙脑

。（二）减毒活 （Attenuated

vaccine）：由无毒或弱毒微生物制成。特点是无毒性和致病性，保存其抗原性和体内增殖活性。用量小，效果好，偶有回复突变而致病（三）类毒素（toxoid）：细菌外毒素加处理后失去毒性保留抗原性的物质。注射机体可产抗毒素，用于防治外毒素引起的疾病。常用的有：破伤风和白喉类毒素。【注意】来源于马制剂的类毒素对而言既是抗体，又是抗原，使用中要防止超敏反应的发生。死 ：接种剂量较大、需要复种、反应较重。活 ：多为变异株，存在回复突变，变为野生毒株，毒力回升，偶有发病。对 的保存时间与温度有严格

要求。完整病原体有多种抗原表位，作用复杂，可能引起超敏反应和交叉反应。如果交叉反应是导致交叉免疫，对机体是有利的；但有时交叉反应可导致免疫相关疾病如 后脑炎等。完整病原体 存在的问题：Comparison

of

attenuated

(live)

and

inactivated

(killed)

vaccines量较小，一般仅需要一次不稳定可以回复为毒株量较大，需要多次接种较稳定不回复为毒株免疫效果恢复倾向较好，维持3-5年甚至更长较差，维持半年至一年接种剂量及次数相对稳定性诱导的免疫类型体液免疫和细胞免疫体液免疫为主特点

活

死制剂特点

无毒或减毒的活微生物

强毒死微生物1.亚单位（subunit

vaccine)：即除去病原体中与诱导保护性免疫无关的组分，提取有效免疫原成分制备的

。常用的有：百日咳杆菌丝状血凝素的无细胞百日；用HBV咳

；流感HA和NA

的流感。表面抗原

的2.

多糖交联

：细菌多糖和脂多糖是细菌的重要致病物质，其属于TI抗原，不能诱导再次应答，免疫保护作用差。将此类多糖和脂多糖与蛋白质交联，可成为TD抗原，能诱导再次应答，明显增强免疫保护作用。现用的有脑膜炎球菌

和

球菌

。二、组分3.

肽 （synthetic

peptide

vaccine)根据研究提取诱导保护性免疫应答的有效免疫原氨基酸序列，人工多肽，用其免疫机体诱导有效的特异性免疫应答，不良反应轻，但免疫原性弱，必须与适当载体结合，才可能诱导有效的体液和细胞免疫。4. 工程

：对免疫原分子编码 进行克隆、修饰、改造及表达，获得可诱导有效保护性免疫且不含

性物质的免疫原。⑴重组蛋白

（binant

proteinvaccine)：将编码有效免疫原的进行克隆，适当的原核或真核表达载体并在宿主菌或真核细胞中大量表达。优点：安全、不增殖、不含致病因子（如核酸）。现有的是重组表面抗原。⑵重组减毒活

（binant

attenuatedlive

vaccine)

将编码免疫原的目的载体

组或去除病原体毒力

，制成减毒活疫苗。将HBV的

痘 载体。DNA

（DNA

vaccine)：又称为或核酸

。将编码免疫原的 细菌表达质粒，直接接种重组质粒，后者在体内转染宿主细胞并表达可诱导免疫保护应答的抗原。即第三代。【优点】简便、无需体外表达、纯化抗原和应用佐剂,可在体内持续表达，从而可持续刺激机体，免疫效果好。试验中的有：疟疾DNA和HIV

DNA。三、

DNACommon

currently

used

anti-viral

vaccines流行冒Influenza—Inactivated风疹Rubella—Attenuated轮状

Rota

—Attenuated水痘Varicella—Attenuated甲肝Hepatitis

A—InactivatedHepatitis

B—Subunit脊髓灰质炎PolioInactivatedAttenuated狂犬病Rabiesattenuatedinactivated我国目前计划免疫程序表出生时间接种出生后时间接种1天乙型肝炎6个月乙型肝炎2—3天卡介苗8个月麻疹1个月乙型肝炎1.5—2岁百白破混合制剂2个月脊髓灰质炎三价混合4岁脊髓灰质炎三价混合3个月脊髓灰质炎三价混合百白破混合制剂7岁卡介苗、麻疹、精制吸附白喉、破伤风二联类毒素4个月脊髓灰质炎三价混合百白破混合制剂12岁卡介苗5个月百白破混合制剂年

龄疫

苗出生时卡介苗2

月三价脊髓灰质炎13

月4

月三价脊髓灰质炎三价脊髓灰质炎23，百白破，百白破125

月百白破38

月麻疹1.

5~

2

岁百白破44

岁7

岁12

岁三价脊髓灰质炎4卡介苗，麻疹，白喉破伤风二联卡介苗（农村）我国推荐的儿童免疫程序接种途径死用皮下注射;途径接种;活

可皮内注射、皮上划痕和自然脊髓灰质炎

以口服为佳;麻疹、流感、腮腺炎

雾化吸入为好。（二）人工

免疫是给

注射含特异性抗体的免疫

或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防的措施。如抗毒

免疫球蛋白制剂、细胞因子制剂、单抗制剂等。免疫缺陷（Deficiency）：e.g.抗体产生易感人群疾病已经存在需应用

免疫：Disease

AgentBlack

widow

spider

bite蜘蛛咬伤Botulism

波特Diphtheria

白喉Hepatitis

A

and

B甲肝和Measles

麻疹Rabies

狂犬病Snake

bite

蛇咬伤Tetanus

破伤风马抗蛛毒

Horse

antivenin马抗毒素马抗毒素horse

antiveninHorse

antivenin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin马抗蛇毒

Horse

antivenin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin

或马抗毒素Common

agents

used

for

passive

immunization人工自动免疫和人工免疫特点项目人工自动免疫人工

免疫接种物质抗原抗体接种次数1～3次1次生效时间2～3周立即维持时间数月～数年2～3周主要用途预防治疗和紧急预防天然

免疫:母亲通过胎盘将IgG、通过初乳将IgA传给婴儿。Immunity

is

transferredfrom

mother

to

fetusthrough

placentaltransfer

of

IgG

orcolostral

transfer

ofIgA.预防接种的异常反应应用的副作用

（

undesirable

effect

of

Vaccines）引起发烧，不适，有的可以引起关节痛，活关节炎（arthritis

，rubella),

（convulsions）,和致死(pertussis),or

神经紊乱neurological

disorders

(influenza).对鸡蛋产生过敏反应Allergies是接种了在鸡蛋里

的病(measles,mumps,

influenza,yellow

fever)的

.Table简介了由DTP（

diphtheria-tetanus-polio）免疫后引起的一些副反应的发生率Table.

Approximate

rates

of

adverse

event

occurring

within48

hours

DTP

vaccinationEvent红redness,肿swelling,

痛painFrequencyLocal1

in

2-3

dosesMild/moderate

systemic热fever,嗜睡drowsiness,烦躁fretfulness1

in

2-3

dosesvomiting,厌食anorexia1

in

5-15

dosesMore

serious

systemic持续哭闹persistent

crying,发烧fever虚脱collapse,

convulsions急性脑病acute

encephalopathy1

in

100-300

doses1

in

1750

doses1

in

100,000

doses性的神经损伤permanent

neurological

deficit1

in

300,000

doses症免疫缺陷病、正使用免疫抑制剂严重心、肝、肾病等严重甲亢、

等活动性结核、急性传染病孕妇女性

期第二节免疫治疗免疫治疗(immunotherapy)——即利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，以达到治疗目的所采取的措施。用途或特点名

称免疫增强疗法、肿瘤、免疫缺陷病的治疗免疫抑制疗法移植排斥、自身免疫病、超敏反应病、炎症治疗主动免疫治疗人为提供具免疫原性的制剂，使机体主动产生特异免疫力免疫治疗人为提供现成免疫物质，直接发挥免疫效应特异性免疫治疗调整机体免疫功能，所用制剂的作用具有抗原特异性非特异性免疫治疗调整机体免疫功能，所用制剂的作用无抗原特异性免疫治疗的分类一、特异性免疫治疗（一）主动免疫治疗向体内输入抗原性物质，诱导机体产生免疫应答物质，以发挥免疫效应，此为主动免疫治疗。1.

肿瘤 处理的肿瘤细胞或抗原肽，刺激机体产生特异性CTL或细胞毒抗体，以杀伤肿瘤细胞。2.

、

；3.

治疗自身免疫病的 原理是诱导耐受。如口服Ⅱ型胶原治疗类风湿关节炎。自身菌苗治疗过敏性疾病。免疫治疗是输入抗体或激活的淋巴细胞，以直接清除致病性抗原或杀死抗原特异性靶细胞。1.输入抗体抗毒素和抗 抗体中和外毒素和

；抗CD3、CD4、CD25的抗体防治急性移植排斥反应；抗CD4的抗体治疗自身免疫病；抗CD20（B）的抗体治疗淋巴瘤；抗TNF的抗体 性休克和某些自身免疫病；抗HER-2

（人类表皮生长因子受体-2）的抗体治疗。（二） 免疫治疗2002年已批准上市的治疗性抗体名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司OncoScint

®Murine

Mab(B72.3)(Anti-TAG-72)结肠癌和

癌1992CYTOGENORTHOCLONEOKT

®3Murine

MAb(Anti--CD3)肾移植1991心脏及肝移植1993Ortho

BiotechReoPro

®AbciximabChimeric

MAbAnti

GP

IIb/IIIareceptor1994溶栓1997CentocorProstaScint®MurineMAb

(Prostatemembrane

specificantigen(PMSA))1996CYTOGENCEA-Scan®technetium-99m-ArcitumomabMurineFab´

fragment(Anti-CEA)结肠癌1996ImmunomedicsVerluma®T99

nofetumomabmerpentanMurine

MAb(Anti-small-celllung

cancer)小细胞肺癌显像1996DuPont

Merck名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司Rituxan

®RitiximabChimericMAb(Anti-CD20)淋巴瘤1997GenentechZenapax

®daclizumabHumanizedIgG1

(Anti-IL-2R)肾移植排斥1997RocheHerceptin

®TrastuzumabHumanizedMAb

(Anti-HER2)1998GenentechRemicadeinfliximabMurine

MAb(Anti-TNFalpha)Crohn’s病1998类风湿1999，2001CentocorSimulect

®Murine

MAb(Anti-CD25)肾移植1998NovartisPharmaceutical名称抗体类型治疗病种及批准年生产公司Synagis

®palivizumabHumanized

IgG1k(Anti-RSV

)CMV1998MedlmmuneThymoglobulin

®thymocyte

globulinrabbit

polyclonalantibody

(Anti-lymphocytes)预防肾移植排斥1998SangStatMylotargHumanized

Mab(Anti-CD33)急性淋巴细胞性白血病2000WyethCampath®Humanized

Mab(Anti-CD52)B-CLL慢性淋巴瘤（B细胞性）2001BerlexLaboratoriesMontvilleZevalinMurine

IgG1

kappa(Radioactiveformulation)淋巴瘤2002IDECPParmaceuticals抗体生产公司适应症批准日期单抗Xolair,OmalizumabGenentech中度至严重的因敏感引起的哮喘，经激素治疗无效者2003.6.20LFA-3单抗LFA-3/IgG1Biogen银屑病、牛皮癣2003.1.30血浆α-1抗胰蛋白酶Antitrypsin,alpha-1AlphaTherapeutic/Baxter遗传性肺气肿2003.1.9工程抗体的问题鼠抗体的免疫原性亲和力低和特异性差大量问题1：免疫原性HAMA半衰期短:<20h(FcRn)问题1的解决方案人源化抗体（嵌合抗体，改型抗体）人抗体抗体导向药物治疗化疗药物、毒素、同位素等细胞毒性物质对肿瘤都有很强的作用，但因为缺乏特异性，易损伤正常细胞，可导致不良反应或严重毒副作用。利用高度特异性的单抗作为载体，将细胞毒性物质、同位素、化疗药物、毒素靶向性地携至肿瘤病灶局部，可以比较特异地肿瘤。1．放射免疫疗法（radioimmunotherapy）指将放射性核素与单抗连接，放射性同位素（131I，125I至瘤灶处杀死肿瘤细胞。111In）被带抗体导向化学疗法（antibody-guided

chemotherapy）以化疗药物作为单抗的标记物进行导向治疗，常用的有甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱、阿霉素等。免疫毒素疗法（immunotoxin

therapy）将毒素作为标记物与单抗相连，常用的毒素有两类，一类是植物毒素，包括蓖麻毒素、相思子毒素、苦瓜毒素等；另一类是细菌毒素，包括白喉毒素、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）外毒素等。LAK（lymphokine

activated

killer

cells）细胞——淋巴因子活化的 细胞。是将外周培养后诱导产生的一种新型的巴细胞在体外经过IL-2细胞，具有更强的杀瘤特性。其 肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性。主要为NK细胞TIL(tumorinfiltratinglymphocytes)细胞——肿瘤侵润淋巴细胞。是从实体瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后获得比LAK细胞更强的

活性。2.输入激活的淋巴细胞（一）免疫增强剂化学制剂：1、左旋咪唑2、西咪替丁2、短

状杆菌3、微生物提取物微生物制剂：1、卡介苗（BCG）

中药制剂： 黄芪、人参、枸杞子等免疫因子：1、转移因子2、免疫核糖核酸3、胸腺肽适应症：免疫功能低下的患者（1）免疫缺陷病传染病副作用：较轻二、非特异性免疫治疗(二)免疫抑制剂化学制剂1、烷化剂：环磷酰胺2、抗代谢药：激素：糖皮质激素真菌代谢产物1、环孢素A：对T，尤其是TH有较好的选择性抑制作用2、FK-506：其作用强于环孢素A10-100倍，且与环孢素A有明显的协同作用。中药及其有效成分雷公藤多甙免疫抑制药物的适应症和副作用适应症：免疫功能过高引起机体损害的患者1、抗移植排斥2、超敏反应性疾病：激素3、自身免疫病：激素、雷公藤多甙4、 性炎症：激素副作用：明显，主要是骨髓抑制、肝肾毒性等其抑制作用是非特异性的，长期应用可导致：继发性免疫缺陷

、 严重