医学免疫学-1.免疫细胞膜分子-mhc

主要组织相容性复合体Major

patibility

Complex,

MHC组织相容性：组织或移植时，受者与供者相互接受的程度。组织相容性抗原：受者与供者细胞表面的特异性抗原,或称移植抗原。主要组织相容性抗原：引起强而迅速排斥反应者。主要组织相容性复合体（MHC）：一、概述Human

leucoyte

antigen, HLA→人白细胞抗原系统。控制机体免疫应答能力和调节功能的

（immuneresponse

gene,Ir）也存在MHC内。（

Baruj

Benacerraf.巴茹·贝纳塞拉夫）小鼠MHC=H-2人MHC=HLA发现细胞表面标记，称为HLAs，帮助生理学与医学奖。免疫系统辨别自身细胞和外来组织。于1977年任法兰西学院教授。1980年获Jean

Dausset

1916-2009Nobel

Prize

1980各种动物的主要组织相容性抗原系统物种人小鼠猩猩恒河猴狗兔豚鼠符号HLAH-2ChLARhLADLARLAGpLA小鼠主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，编码人称为人类白细胞抗原系统（HLA），编码的称H-2复合体。称HLA复合体。人类MHC称为HLA复合体，是编码HLA的于第6号

的短臂上，大约4000kb。群，位根据其编码产物结构和功能不同，可将HLA复合体分为三个区域。Ⅱ类

区、Ⅲ类

区和Ⅰ类

区。二、HLA复合体的 组成及遗传特征

:人MHC

位于第六对的短臂上，分为三个区。分别编码HLA-I

和HLA-II分第Ⅰ和Ⅱ区内的多态子。

第

Ⅲ

区内的

仅有少数与免疫功能有关。人MHC的结构Class

IIClass

IIIClass

IDP

DQ

DRC4B

C4A

B1

C2

HSPTNFB

C

A

D

EFRINGDPDMLMP2

LMP7DQDRB2

A2

B1

A1A

BTAP1

TAP2 B2

A2

B3

B1

A1B*

AClass

IIClass

IIIClass

I第六对经典HLA

包括HLA

Ⅰ类 中的A、B、C三个座位及HLA

Ⅱ类

中的DP、DQ及DR。（一）HLA复合体的组成HLA第I区MHC-I，即HLA-A、-B、-C、-E、-G、-F、MIC-A

和MIC-B，散布于一些非免疫相关

之间。HLA-A、B

和C

是经典的I

类MHC达于几乎所有有核细胞。，具有明显的多态性，表HLA-E、-G

和–F、H

、K

属于型MHC。Class

IIClass

IIIClass

IDP

DQ

DRC4B

C4A

B1

C2

HSP

TNFBC

E

A

G

F，每个包括AHLA

第II区包括HLA-DP、DO、DM、DQ

和DR和

B

两类 座，分别编码

HLA-II

α和

β链。来自同一个HLA-D

的MHC-II

α和β链组成膜表面MHC-II分子，不同 的α和β链不能配对。RINGDPDMLMP2

LMP7DQDRB2

A2

B1

A1A

BTAP1

TAP2B2

A2

B3

B1

A1B*

AHLA

第Ⅲ区Class

II Class

III Class

IDPDQ

DRC4B

C4A

B1

C2

HSP

TNFBCEAGF包括与免疫功能相关的和TNF-β

（淋巴毒素）的，如补体C4、C2和B因子以及TNF-α等。此区内的其它

（

21羟化酶和热休克蛋白的

）。（二）HLA复合体遗传特征1.单元型遗传（

Genetic

haplotypes）表型：某一

HLA抗原特异性型别。上的组合。型：HLA

在体细胞两条单元型：HLA

在同一条上的组合。亲代遗传信息传给子代时，HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。子代HLA

型中，一个单元型与父亲相同，另一个与母亲相同。子代间HLA

型完全相同的机率为25%，完全不相同的机率亦为25%，一个单元型相同的机率为50%。2.共显性遗传每对的等位都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上。增加了HLA抗原系统的复杂性和多态性。某一

同源上对应位置上的一对

称为等位；在群体中同一位点的等位

多于两种时，称为复等位

。指无亲缘关系的群体中不同各等位的变化。3.

高度多态性多态性：正常人群中在某一位点上存在着两个或两个以上不同等位的现象。HLA复合体具有高度的多态性。HLA复合体中大多数有功能的HLA经典

均为复等位。数量最多的是HLA-B位点达1500个。名称等位

数名称等位

数名称等位数HLA-A965HLA-DRA3TAP17HLA-B1543HLA-DRB1762TAP24HLA-C626HLA-DRB21MICA68HLA-E9HLA-DRB3252MICB30HLA-F21HLA-DRB414HLA-G46HLA-DRB519HLA-H12HLA-DRB63HLA-J9HLA-DRB72HLA-K6HLA-DRB81HLA-L5HLA-DRB91HLA-P4HLA-DQA135HLA-V3HLA-DQB1107HLA-DPA128HLA-DPB1138HLA-DMA7HLA-DMB7HLA-DOA12HLA-DOB9HLA区域内主要的等位数（至）每个复等位

以 座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如E*0101

-

E*0104

，共4个复等位 ）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位

。及其等位基位点上出每种HLA

均有两个等位

，HLA因数量的的复杂性造成人群中在同一等位现相同的等位

的概率非常小。4.连锁不平衡单元型

非随机分布--连锁不平衡（linkagedisequilibrium）。如A1与B8经常一起出现，其单元型频率比理论值高，另一些组合又较少出现。连锁不平衡产生原因尚不清楚。有人认为，连锁不平衡与某些疾病的发生有关。连锁不平衡：HLA各些

比其它

能不平衡。并非完全随机地组成单体型某或更少地连锁在一起，出现连锁例：北欧白人A1和B8的频率是0.17和0.11,如随机组合单体型A1-B8预期频率0.17Ⅹ0.11=0.19，实际测定为0.088。MHC主要结构特征是多杂的多样性。性和多态性，具有极为复多

性：复合体由多个位置相邻的

座位组成。多态性：是一个群体概念，指无亲缘关系的群体中不同

各等位

的变化。复等位

：一对同源上对应位置的一对称为等位;同一座的

系列为复等位

。HLA复合体每一座均存在众多的

复等位因随机组合，人群中的

型达108之多。，各座位基共显性codominance一对

同为显性称为共显性

——

增加了人群中HLA表型的多样性。三、HLA分子的结构及分布（一）HLAⅠ类分子（抗原）1.结构：由α链（Ⅰ类微球蛋白（由第15号HLA-A、B、C编码）和β2编码）组成。分4个区：①多肽结合区：α1、α2组成，抗原结合部位，深槽状。沟槽内氨基酸组成及排列顺序变化大，是Ⅰ类抗原多态性

的基础。②Ig样区：α3、β2组成，α3识别CD8。③跨膜区：α链有跨膜区。④胞浆区：传递信息。2.分布：所有有核细胞、血小板、网织红细胞表面。成熟的红细胞、神经细胞和滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原。淋巴细胞表达Ⅰ类抗原水平最高，其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。（二）HLA-Ⅱ类分子（抗原）Ⅱ类

（DP、DQ、DR

）编码的产物。1.结构：两条非共价键连接的多肽链（α、β）组成。结构相似，胞外区各分两个功能区，α1、α2和β1、β2。分4个区：①多肽结合区：抗原肽结合部位由α1与β1组成，呈沟槽状、容纳12~20个氨基酸残基。②Ig样区由α2与β2组成，β2识别CD4分子。③跨膜区：固定分子。④胞浆区：传递信息。2.分布：HLAⅡ类抗原分布于B细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞表面。MHC

分子的基本结构MHC

分子的基本结构MHC-IMHC-II2

m1

1

肽结合单位Ig样单位跨膜单位人

MHC-I

与

MHC-II

分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链2m分子量（kDa）分子式2m（）胞外区结构域

、、m

、、肽结合单位

CD4/CD8结合部位HLA

编码

座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞四、HLA分子的功能参与对抗原的处理和递呈；约束免疫细胞相互作用；参与T细胞分化过程；辅助T细胞的活化；参与对免疫应答的遗传控制；在移植排斥反应中起作用。1.参与对抗原的处理和递呈；细胞核CD4

T

细胞APCB7CD285MHC-II类分子抗原呈递途径MHC-II分子的,链和不变链的至膜表423溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1MHC－I，ß2m和抗原肽的组装MHC－I分子的至膜表面内源性蛋白细胞核CD8

T

细胞APCB7CD281短肽234MHC-I类分子抗原呈递途径MHC-ICD8TCR

抗原肽蛋白酶体2.约束免疫细胞相互作用；阳性选择:识别自身MHC分子的胸腺细胞存活,获得MHC的限制性;选择:清除自身反应性T细胞克隆,获得对自身抗原的耐受性。3.参与T细胞分化过程；4.辅助T细胞的活化；五、HLA与临床医学（一）HLA与疾病的相关性已发现60多种疾病与HLA相关。强直性脊柱炎患者→HLA-B27抗原；类风湿性关节炎→DR4。HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统，和HLA相关联的疾病 已达500种以上。关联研究的方向：分析关联

成分和阐明关联的机理。研究的疾病往往是关联性显著者（RR值高）多数为自身免疫性疾病。HLA与疾病的相关性的定义与同种族的健康人群相比，如果某疾病患者携带某种HLA抗原型别的频率明显增高或者降低，就认为该HLA抗原型别与所研究的疾病有正（或负）相关。性特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对（relative

risk RR）来评估：P+

C-RR

=

————P-

C+P

+

为具有某种抗原的

数C

-P

-C+为不带此抗原的对照组人数为不带此抗原的

数为具有此抗原的对照组人数RR值是对HLA和疾病关联强度的定量估计:RR=

1

两者无关联RR

＞4

两者有关联；RR值越大患病的性大。RR

＜1

对某病有低抵抗力。阳性关联：-------

;关联：-------;关

常用统计学方法判断，例如

人群69%~97%的AS患者HLA-B27+，而正常人B27抗原阳性仅5%~7%。评估HLA

与疾病的相关性时的注意事项：与某种疾病关联，并不意味携带某抗原就一定得病。综合分析，民族、人种、地理环境等。对象须随机分布，样本足够多。、研究HLA与疾病相关性可能有助于某些疾病的分类、及预后的判断。、自身免疫病HLA相关系数男/女比例强直性脊椎炎B2787.44全身性红斑狼疮DR35.80.1I型DR3/DR4101类风湿性关节炎DR450.3桥本氏病DR531HLA与自身免疫病相关性举例1.强直性脊椎炎（Ankylosingspondylitis,

AS

）—关联成份参与抗原提呈。AS是与HLA关联最强的疾病，B27和AS关联的RR值非常高。可以确定B27是AS的

关联成份。强直性脊柱炎Ankylosing

spondylitis,

AS:脊柱关节的慢性炎症，最终导致脊柱关节溶合。男/女=9

/1

，90%患者HLA-B27阳性，健康人为7%。

（RR=87）；中无

RF

因子

—

关节炎。晚期强直性脊椎炎患者B27分子有9种亚型（B*2701~B*2709）所有亚型与AS关联，由此推断，各种B27亚型分子抗原的共同结构（抗原结合槽）对疾病的产生至关重要。研究证实：与共同结构选择性结合的是一个含精氨酸的9

肽,B27分子将该抗原提呈给CD8+T

细胞。2

类风湿关节炎（Rheumatoid

arthritis,

RA）HLA-DR不同等位

分子以“共同表位”发挥作用。RA是以慢性进行性关节滑膜及关节软骨损坏为特征的炎症性疾病，血液中有高水平RF因子。早期关节肿胀、疼痛伴功能

，关节滑膜因炎症变的肥厚、

及淋巴细胞浸润。晚期关节畸形。类风湿关节炎（RA）关联的HLA定位因人种不同而差异：的某些等位白种人：DRB1*0101及DR4

抗原*0404、*0408）。东方人：DRB1*0405。：

DRB1*1405。（DRB1*0401、研究发现这六种属于HLA-DRB1座位上的等位 （*0101

*0401

*0404*0408

*0405

*1405。）其产物（DR链）从67~74位的个氨基酸残基完全相同。因此:DR

链分子上的

8

肽是一种和RA高度相关的共同表位（shared

epitope）。可能的致病机理：DR链是抗原提呈分子：将引起RA的致病抗原肽提呈给T

细胞。DR链分子本身是引起RA的自身抗原肽，8

肽组成的“共同表位”构成了自身抗原决定簇。（

DQ分子可以提呈上述DR分子）RA

患者膝关节滑膜皱折类风湿性关节损伤(a)健康关节(b)类风湿性关节炎滑膜骨质损伤滑液与炎性滑液滑膜腔关节软骨受损变薄关节软骨滑膜增厚RA

患者手指关节实质性损伤意义：

MHC分子发挥作用时是一个整体，是构成易感性的

成份。3

乳糜泻：是谷蛋白引起的小肠吸收不良症,与乳糜泻相关的HLA型别是HLA-DQ2，DQ分子由和链构成异二聚体，分别由DQA1和DQB1

编码。两个MHC等位

单独存在不显示功能。特异性利用DR2阳性的APC提呈MBA后，在体外自身反应性T细胞，灭活后自体回输治疗MS。4

多发性硬化症：multiple

sclerosis

MS髓鞘碱性蛋白质（MBA）是介导MS的一种主要自身抗原。由170个氨基酸组成，抗原表位在84-102残基。已知与MS关联的HLA为DR2抗原分子，具有提呈MBA的能力。MS

患者中枢神经系统的实质性损伤HLA与疾病关联原理的学说分子模拟学说：HLA抗原与病原物质相似—交叉反应。受体学说：HLA分子作为致病微生物的受体。某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。连锁不平衡：HLA

与自身免疫病的

连锁不平衡。（二）HLA表达异常与疾病：1.HLAⅠ类抗原表达异常；已发现肿瘤细胞HLA-I类抗原表达缺失或密度降低，导致肿瘤细胞免疫逃逸。2.

HLAⅡ类抗原表达异常。