脑缺血出血药物治疗课件

第十章急性脑血管疾病的药物治疗

脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。

三大致死性疾病

引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动、静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎心脏病

脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年

肿瘤

PlateletAdhesionGPIIB/IIIAInhibitors(abciximab)GPIIb/IIIaInhibitorsFibrinogenGPIIb/IIIaReceptorOcclusionMechanismtPAMechanismPlateletAdhesionOcclusionCausesInfarction急性卒中主要类型短暂性缺血发作完全性卒中小卒中大中风进行性中风第一节短暂性脑缺血发作的药物治疗

短暂性脑缺血发作（TIA）是颈动脉或椎－基底动脉系统的短暂性血液供应不足而引起的一过性神经障碍症候群，表现为突然出现的短暂、反复发作的局灶性神经功能缺损，常见言语、运动或感觉障碍，具可逆性，在数秒、数分、数小时，最长不超过24小时可完全恢复，不留任何后遗症。短暂性脑缺血发作的危险因素：

☆

高血压

☆糖尿病

☆高脂血症

☆吸烟饮酒，多量食盐摄入

☆长期服用口服避孕药治疗药物：阿司匹林

首剂300mg第2天起，每月40～100mg（平均50mg），连服12～24m噻氯匹啶tidopidine250mg/d×12～24m与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合→抑制血小板聚集阿昔单抗abciximab,双嘧达莫dipyridamoleATP

cAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶（－）dipyridamole导致cAMP抗血小板聚集25～50mgtid×12m阿魏酸钠（当归和三七有效成分）抑制血小板聚集→抗栓辛伐他汀、普伐他汀等他汀类药物（simvastatin，pravastatin）

HMG－CoA甲羟戊酸→胆固醇

HMG－CoA还原酶（－）他汀类3羟－3－甲基戊二酰辅酶A能降低脑卒中发生的危险性，对脑卒中高度危险患者，无论是否存在胆固醇血症或冠心病，都应考虑他汀类药物治疗。第二节脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗

缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞

（1）兴奋性氨基酸（EAA）→释放→脑外EAA↑→突触后EAA受体过度激活→Na＋、Cl－和H2O被动进入脑内→神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放↑→脑内Ca↑→干扰线粒体氧化磷酸化→影响能量产生→脑血管吸收→梗死灶扩大（3）氧自由基和炎性因子产生→炎症反应→直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程二、抗凝血药和纤维蛋白溶解药

针对血栓形成应用抗凝药:肝素低分子肝素类肝素水蛭素(hirudin)注意适应证纤溶药:t-PA(组织型纤溶酶原激活物)（阿替普酶alteplase0.7-9mgkg）第二代溶栓药3-6h内应用应CT排除出血和大面积梗死链激酶↘尿激酶2-4万u→第一代溶栓药蛇毒酶类蚓激酶降纤药：巴曲酶（batroxobin）博洛克

蚯蚓蛋白水解酶（多组分酶制剂）→直接溶解纤维蛋白→高粘血症改善纤维蛋白溶酶纤溶酶原激活物药理作用△抑制多种凝血因子(Ⅱa,Ⅹa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅻa),体内外均有强大的抗凝作用。肝素-ATⅢ→肝素-ATⅢ-凝血酶→肝素解离，ATⅢ-凝血酶灭活

肝素

ATⅢ

Ⅱa

3-O-硫酸

赖精

丝

葡萄糖胺

氨酸氨酸

氨酸

△促血管内皮释放脂蛋白脂酶→降脂作用

三、脑血管扩张药适应症：适用于短暂性脑缺血发作不完全性脑梗死（完全性脑梗死尚存争议）（脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药）（一）钙通道阻滞药不仅改善脑缺血而且对神经元存在直接保护作用作用环节：（1）抑制外Ca内流、内Ca释放→血管平滑肌松弛→脑血管扩张→脑血流量↑→脑循环及脑代谢改善（2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力↑，血粘度↓（3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤应用：防止血栓形成和蛛网膜下腔出血尼莫地平Nimodipine第Ⅱ类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的Ca拮抗剂脂溶性高，易吸收，易透过BBB作用：扩血管神经元直接保护→梗死体积↓→神经功能改善→缺血性脑损伤↓→死亡率↓作用机制：阻滞血管平滑肌↘神经元→电压依赖型Ca通道→神经细胞内Ca↓对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平对脑血管的选择性作用明显强于外周血管对脑血管的收缩具有明显松弛作用临床应用：脑血管痉挛脑缺血（尤其中风早期使用）蛛网膜下腔出血偏头痛突发性耳聋阿尔茨海黙病脑外伤恢复期冠心病，心绞痛，轻中度高血压对高血压合并脑血管患者可优先选用已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗60mgqd明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降（二）其他扩血管药罂粟碱papaverine为阿片中异喹啉类生物碱之一，含量约为总碱的1％作用特点：①非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃肠道、胆道均有松弛作用②脑血管扩张→脑血流↑作用机制：抑制多种组织的磷酸二酯酶，使cAMP↑↑（－）临床应用：脑血栓形成肺栓塞肢端动脉痉挛动脉栓塞性疼痛不完全性脑栓塞和短暂性脑缺血发作ATPcAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶川芎嗪中药川芎的主要成分（生物碱）化学结构：四甲基吡嗪作用：扩张脑血管改善微循环抑制磷酸二酯酶→cAMP↑抑制TXA2生物合成抗血小板聚集，对已聚的血小板有解聚作用PK：易吸收易通过BBB脑内分布较多起效快疗效好临床应用：对缺血性脑血管病疗效显著临床用于脑供血不全脑血栓形成脑栓塞40～120mg/250～500mlGS或NS中静滴，qd×15d四、防治缺血性脑水肿药物脑水肿多始于脑梗死发病后6h，3～4d达高峰，2～3w后逐渐消退脑水肿若不及时处理，可发生脑疝→脑干↘下丘脑→受压→致死治疗药物：高渗脱水剂→血浆渗透压↓→脑水肿区域水移向脑浆→颅内压↓↘血管反射功能→脉络从滤过和分泌功↓→CSF↓→脑水肿↓→颅内压↓药物：甘露醇为一种六元醇，常用其20％高渗Sol,0.5-1gkg山梨醇为甘露醇的同分异构体，常用其25％高渗溶液，体内部分转化为果糖，故作用较弱。甘油果糖一次250-500ml时间长无反跳高渗GS（50％）体内迅速被代谢，故作用弱，常与甘露醇合用尿素不良反应：反复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS给药后数小时后，高渗状态消失→反跳现象二、高血压性脑出血（一）脱水治疗有效控制脑水肿是降低脑出血死亡的重要措施首先限制水量脱水药物：20％甘露醇晶体渗透性药甘油果糖注射液20％人体白蛋白渗透性脱水药地塞米松（颅内出血时）可有效的控制脑水肿利尿药呋塞米（Furosemide，速尿，呋喃苯胺酸）强效利尿药，主要作用肾小管髓袢升支粗段髓质部和皮质部，干扰Na＋－K＋－2Cl－转运，使Na＋重吸收↓依他尼酸（利尿酸）由于可产生永久性耳聋，现已少用。（二）适度降压控制在150-180mmhg（三）冬眠疗法第四节神经保护治疗药

目的：改善脑代谢

改善脑循环这类药物已有数十种，但尚缺乏多中心，随机，双盲和安慰剂对照试验的检验，疗效很难评价。国外已有多种神经保护药的临床研究从Ⅱ期进入Ⅲ期临床试验阶段（一）兴奋型氨基酸受体阻断药

谷氨酸是脑内主要的兴奋型氨基酸

兴奋性AA受体（二）自由基清除剂

氧自由基（·OH、O2－）→脂质过氧化→细胞膜损伤NMDA受体（N－甲基－D天冬氨酸受体）氯胺酮苯环利啶Ⅲ期试验非NMDA受体：右甲吗南（不理想）NBGX代谢型AA受体·OHLH（多不饱和脂肪酸）H2OO2LOOH（烷基过氧化物）LOO·（过氧烷基自由基）LHL·（烷基自由基）脂质过氧化的启动和延伸脑缺血时自由基产生的主要通路：

phospholipaseA2IschemiaGlutamate(↑)NMDA－RCa2+(↑)NOsynthetaseNO·ONOO·OxidativestressmembramephospholipidsarachidonicacidReperqusimaradidonatecascade（↑）PGSLeukotrienesO2－·OH·OHO2－线粒体glucose、O2(↓)1．超氧化物歧化酶superonidedismutaseSODSOD为正常情况下体内存在的自由基清除剂脑卒中时SOD↓，使超氧基不能及时清除作用：催化O2－＋O2－＋2H－H2O2＋O2反应的酶，普遍存在于需氧生物体中，保护生物体免受O2－的作用超氧基清除能力增加抑制超氧基启动的自由基连锁反应应用：Cu-Zn-SOD

Mg-SOD不易透过血脑屏障PEG-SOD具抗原性，可致免疫反应2．甘露醇有较强的自由基清除作用能迅速清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基因→中断自由基连锁反应­→神经损伤↓3．地塞米松有效抑制细胞膜的脂质过氧化反应→稳定细胞膜→减轻脑缺血损伤4．依达拉奉Edararone

化学合成药（商品名：必存注射剂南京先声药业）为日本新开发的一种具有捕获羟自由基的活性抗氧剂为缺血性脑卒中治疗的重大突破作用：新型自由基清除剂清除自由基→抑制脂质过氧化抑制脑细胞的过氧化作用及神经细胞死亡减轻脑缺血及其引起的脑水肿对BBB穿透率高，快速高效作用于靶组织应用：一种有效的脑神经保护剂应用于急性脑梗死的治疗不影响纤溶系统，故可用于治疗具有出血倾向的脑栓塞和脑血栓5．替拉扎特Tirilazad一种新研制的脂质过氧化抑制剂，能减少多种卒中模型的梗死面积已进入Ⅲ期临床试验

6．中药黄酮类檞皮素

多酚类茶多酚（EC、ECG、EGC、EGCG）

原花氰素类葡萄籽中活性成分硫辛酸万能抗氧剂，已知天然抗氧剂中效果最强的一种，富含于菠菜、番茄和甘蓝，动物肝肾中含量最高，再生GSH、VC、VE抗氧剂的抗氧剂。西红花苷