《抗老年痴呆药》课件

治疗老年痴呆症药1医学PPT治疗老年痴呆症药1医学PPT老年性痴呆(阿尔茨海默症,Alzheimersdisease，AD）是CNS的退行性疾病，发生于60岁以上的老年人(约10%的65岁以上老年人患病)。临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等2医学PPT老年性痴呆(阿尔茨海默症,Alzheimersdisea

随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。3医学PPT随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人4医学PPT4医学PPT阿尔茨海默病

(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率随年龄增高而增高患病率性别差异不显著通常为散发,约5%AD患者有明确家族史AloisAlzheimer(1864~1915)5医学PPT阿尔茨海默病

(Alzheimerdise病灶海马和新皮层的神经元普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一。6医学PPT病灶海马和新皮层的神经元6医学PPT

至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。病因：7医学PPT至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药病因病因可能与遗传和环境因素有关：遗传因素:

家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)为常染色体显性遗传

21,14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关

AD一级亲属发病风险高,女性亲属更高环境因素:

文化程度\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药8医学PPT病因病因可能与遗传和环境因素有关：8医学PPT病理特征：-弥漫性脑萎缩，皮质(胆碱能)神经元丢失-神经元间大量老年斑(senileplaques);-胞内神经原纤维(neurotibrilary)缠结;

Amyloid-peptides沉积ACh和M2受体均减少9医学PPT病理特征：ACh和M2受体均减少9医学PPT10医学PPT10医学PPT-淀粉样蛋白(A)沉积，Tau蛋白过度磷酸化ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马和前脑基底神经元脱节生化改变症状病因：两种假说（p288）11医学PPT-淀粉样蛋白(A)沉积，Tau蛋白过度磷酸化ACh减少淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失12医学PPT淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原兴奋毒性氧化作用细胞死药物治疗策略：改善皮质ACh神经元丢失所致的失忆：

增强ACh能神经传导-中枢AChE抑制剂

-中枢M受体激动剂-NMDA受体非竞争性拮抗剂

13医学PPT药物治疗策略：13医学PPT-中枢AChE抑制剂多奈哌齐

体内过程口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长。药理作用及临床作用通过抑制AchE而增加中枢Ach的含量。对中枢的AchE有更高的选择性和专属性，能改善清度和中度患者的病情。外周不良反应较少。不良反应恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛14医学PPT-中枢AChE抑制剂14医学PPTDonepezil

Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。15医学PPTDonepezilDonepezil是脑内AChE-中枢AChE抑制剂利斯地明加兰他敏石杉碱甲16医学PPT-中枢AChE抑制剂16医学PPT加兰他敏GalantamineGalantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，但没有肝毒性。

Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。17医学PPT加兰他敏GalantamineGalantam-中枢M受体激动剂占诺美林M1受体激动药。口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取量高。可改善AD患者的认知能力和行为能力。易引起胃肠和心血管方面的不良反应。18医学PPT-中枢M受体激动剂18医学PPT占诺美林XanomelineXanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.

服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。19医学PPT占诺美林Xanomeline19医学PPT-中枢M受体激动剂米拉美林M受体激动药。能提高中枢胆碱活性，可改善AD患者的认知能力。易引起出汗、流涎、恶心、腹泻等不良反应。20医学PPT-中枢M受体激动剂20医学PPT米拉美林Milameline

本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。21医学PPT米拉美林Milameline本品是非亚型选择性部-NMDA受体非竞争性拮抗剂谷氨酸靶向的NMDA受体过度激活可引起神经毒性，导致神经元死亡。美金刚(Memantine)生物利用度高，半衰期长。可改善中重度AD患者病情，恶化速度减缓。不良反应小。22医学PPT-NMDA受体非竞争性拮抗剂22医学PPT治疗老年痴呆症药23医学PPT治疗老年痴呆症药1医学PPT老年性痴呆(阿尔茨海默症,Alzheimersdisease，AD）是CNS的退行性疾病，发生于60岁以上的老年人(约10%的65岁以上老年人患病)。临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等24医学PPT老年性痴呆(阿尔茨海默症,Alzheimersdisea

随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。25医学PPT随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人26医学PPT4医学PPT阿尔茨海默病

(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率随年龄增高而增高患病率性别差异不显著通常为散发,约5%AD患者有明确家族史AloisAlzheimer(1864~1915)27医学PPT阿尔茨海默病

(Alzheimerdise病灶海马和新皮层的神经元普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一。28医学PPT病灶海马和新皮层的神经元6医学PPT

至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。病因：29医学PPT至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药病因病因可能与遗传和环境因素有关：遗传因素:

家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)为常染色体显性遗传

21,14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关

AD一级亲属发病风险高,女性亲属更高环境因素:

文化程度\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药30医学PPT病因病因可能与遗传和环境因素有关：8医学PPT病理特征：-弥漫性脑萎缩，皮质(胆碱能)神经元丢失-神经元间大量老年斑(senileplaques);-胞内神经原纤维(neurotibrilary)缠结;

Amyloid-peptides沉积ACh和M2受体均减少31医学PPT病理特征：ACh和M2受体均减少9医学PPT32医学PPT10医学PPT-淀粉样蛋白(A)沉积，Tau蛋白过度磷酸化ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马和前脑基底神经元脱节生化改变症状病因：两种假说（p288）33医学PPT-淀粉样蛋白(A)沉积，Tau蛋白过度磷酸化ACh减少淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失34医学PPT淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原兴奋毒性氧化作用细胞死药物治疗策略：改善皮质ACh神经元丢失所致的失忆：

增强ACh能神经传导-中枢AChE抑制剂

-中枢M受体激动剂-NMDA受体非竞争性拮抗剂

35医学PPT药物治疗策略：13医学PPT-中枢AChE抑制剂多奈哌齐

体内过程口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长。药理作用及临床作用通过抑制AchE而增加中枢Ach的含量。对中枢的AchE有更高的选择性和专属性，能改善清度和中度患者的病情。外周不良反应较少。不良反应恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛36医学PPT-中枢AChE抑制剂14医学PPTDonepezil

Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。37医学PPTDonepezilDonepezil是脑内AChE-中枢AChE抑制剂利斯地明加兰他敏石杉碱甲38医学PPT-中枢AChE抑制剂16医学PPT加兰他敏GalantamineGalantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，但没有肝毒性。

Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。39医学PPT加兰他敏GalantamineGalantam-中枢M受体激动剂占诺美林M1受体激动药。口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取量高。可改善AD患者的认知能力和行为能力。易引起胃肠和心血管方面的不良反应。40医学PPT-中枢M受体激动剂18医学PPT占诺美林XanomelineXanomeline是