脂肪性肝病-甲肝乙肝丙肝戊肝脂肪肝酒精肝药物性肝病胆汁淤积性课件

脂肪性肝病王宝恩首都医科大学附属北京友谊医院2004年6月脂肪性肝病王宝恩2004年6月脂肪肝的概念是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上见肝组织的1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。脂肪肝的概念是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。脂肪性肝病的分类1.酒精性脂肪肝（AFL）：

与酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化统称酒精性肝病（ALD）2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)

单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)肝硬化（隐源性）另有：急性脂肪肝(肝细胞小囊泡性脂变）

妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、Reye综合症等脂肪性肝病的分类1.酒精性脂肪肝（AFL）：NASH命名的历史沿革1979年11月AASLD第30届年会（芝加哥）——Miller,Ishimaru,Klatskin提出“非酒精性肝病”（Non-alcoholicliverdisease)

发现其病理改变类似酒精性肝炎和肝硬化，但病人确无饮酒史。脂肪浸润（96%），Mallory小体（74%），中性粒细胞浸润（59%），严重肝细胞损伤（93%），纤维化（100%）。1979年11月，AmJMed——Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fattyliverhepatitisandcirrhosis)1980年8月，MayoclinicProc

——Ludwig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）

NASH命名的历史沿革1979年11月AASLD第30届年会以NAFLD和NASH来命名正受到争议目前没有其他肝脏疾病诊断为“非…”（non…）不饮酒并非该病的最重要特征，现在已经认识到有多种病因同NAFLD和NASH发病相关——有人建议将原来的命名进行更新，如：代谢综合征性脂肪性肝炎（metabolicsyndromesteatohepatitis,MSSH/MESH)等.BruntEM,Seminarsinliverdisease,2004,24(1)以NAFLD和NASH来命名正受到争议目前没有其他肝脏疾病诊脂肪肝流行病学—中国人群总患病率约10%

上海教师1600人8.8%杭州职工3015人5.2%(男7.06%，女3.23%)南京干部1119人10.2%（男11.4%，女6.8%）四川寺僧0.27%

引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等，流行病调查资料

脂肪肝流行病学—中国人群总患病率约10%不同职业人群脂肪肝患病率

（浙江绍兴市共调查11372人）年龄机关职员饮食业工人（4111人）（3282人）（3979人）20-30岁1.33%3.66%2.43%30-40岁5.98%6.56%4.01%40-50岁14.66%12.40%10.46%50岁以上27.99%26.00%16.09%

何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169不同职业人群脂肪肝患病率

（浙江绍兴市共调查11372人）年上海市成人脂肪肝的流行病学调查随机多层整群抽样3175人脂肪肝患病率20.82%,调整后17.29%NAFLD92.44%,AFLD3.48%,可疑AFLD4.08%引起脂肪肝的危险度(与对照组比):

重度饮酒3.6肥胖11.6二者并存17.1高危因素:年龄,肥胖(BMI,WHR,腰围),糖代谢紊乱(空腹,餐后2h血糖),血脂异常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血压(SP,DP).范建高等,中华肝脏,2005上海市成人脂肪肝的流行病学调查随机多层整群抽样3175人范建脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势北京市14家单位体检结果1998年2003年脂肪肝发病率（％）最高最低平均9.7429.4623.1612.643.326.1抽检人数13606009时间发病年龄主要在30至50岁中青年，海军总医院动态监测的流行病学数据，健康网2004年3月8日脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势北京市14家单位体检NAFLD流行特征作者n年龄(yr)女性(%)2型DM(%)肥胖(%)高血脂(%)Ludwig(1980)205465509067Diehl(1988)395281557120Powell(1990)424983369581Bacon(1994)334742213921Matteoni（1999)1325353337092Angulo(1999)1445167286027脂肪肝流行病学—西方NAFLD流行特征年龄女性(%)2型DM(%)肥胖高血

具有脂肪肝易患因素者(遗传、环境、社会）N=1000p=100%肥胖、糖尿病、药物

p=25%脂肪肝p=19%20%非酒精性脂肪性肝炎（NASH)p=4%

肝硬化

p=0.3%

每日饮酒精量大于30-60gp=10-20%

酒精性脂肪肝p=4-10%

酒精性脂肪性肝炎(ASH)p=4-8%

酒精性肝硬化p=0.2-0.3%

80%10%

U.Leuschner.Non-alcoholicSteatohepatitis(NASH)March200245%85%3-5%具有脂肪肝易患因素者肥胖、糖尿病、药物p=25%脂肪饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史

中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月酒精性脂肪肝的形成原因——长期饮酒或酗酒1996年张道明报告136例酒精性肝病中酒精性脂肪肝占11%，酒精性肝炎占17.6%、酒精性肝纤维化占33.1%，酒精性肝硬化占8.1%2002年厉有名报告浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%，其中酒精性脂肪肝0.95%,占酒精性肝病的21.9%饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史酒精饮酒与酒精性脂肪肝患病率的关系日均饮酒量饮酒人数AF患病率

G/dn%

＜208803.5220～1708.2430～4211.9040～9913.13

≥507918.99饮酒年限饮酒人数AF患病率

年n%

＜52612.685～2936.8210～2335.5815～1448.33

≥203397.67罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8饮酒与酒精性脂肪肝患病率的关系罗金燕等，中华肝脏病杂志，20非酒精性脂肪肝的形成原因原发继发药物外科手术其他胰岛素抵抗综合征

肥胖2型糖尿病高脂血症遗传缺陷皮质类固醇合成的雌激素胺碘酮（Amiodarone）哌克昔林

（perhexiline）硝苯地平（Nifedipine）胃成形术空回肠短路术小肠广泛切除胆胰改道术静脉高营养环境毒物无/低β脂蛋白结节性脂膜炎小肠憩室病肠道细菌过度生长非酒精性脂肪肝的形成原因原发继发药物外科手术其他胰岛素抵抗综肥胖北京人肥胖率高达45%居全国首位

摘自〈北京日报〉5月12日肥胖北京人肥胖率高达45%体重指数（BMI)=体重（公斤）/身高（米）2

中国*WHO亚太正常18.5-23.918.5-24.9超重24-27.9>25>23肥胖>28>30>25

*中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志2002，23（13）：5-10

超重与肥胖的标准诊断标准（BMI）体重指数（BMI)=体重（公斤）/身高（米）2中肥胖发生的因素1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。2.多坐少动的生活方式3.社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂食物4.有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素肥胖发生的因素1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，

52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%。中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。（中国标准：男性腰围>85cm，女性腰围>80cm）肥胖是NAFLD主要致病因素52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发胰岛素抵抗综合征

（代谢综合征）胰岛素抵抗综合征

（代谢综合征）代谢综合征（MS）是伴有胰岛素抵抗的一组代谢紊乱相关疾病的积聚。曾有“Ｘ综合征”（Reaven,1988）、“死亡四重奏”（Kaplan,1989)、胰岛素抵抗综合征等之称；多领域的研究使这一征候群不断扩展，脂肪肝也被列为其组成部分之一;1995年Stern提出“共同土壤学说”,认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危险因素;关于代谢综合征代谢综合征（MS）是伴有胰岛素抵抗的一组代谢紊乱相关疾病的积WHO工作定义（1999）胰岛素抵抗（或2型糖尿病,IFG,IGT）同时伴有以下2个或2个以上表现血压140/90mmHgTG150mg/dlHDL<35mg/dl（男）;<40mg/dl（女)BMI>30和/或腰/臀比>0.9（男）；>0.85（女)尿白蛋白排泄率>20mg/min;白蛋白/肌酐>30mg/g）NCEP-ATPⅢ诊断标准（2001）

符合以下3个或3个以上条件:①腹型肥胖:腰围:男性>102ｃｍ,女性>88ｃｍ;②ＴＧ≥150mg/dl;③低ＨＤＬ-Ｃ:男性<40mg/dl,女性<50mg/dl;④空腹血糖:≥110mg/dl;⑤血压:≥130/85mmHgWHO工作定义NCEP-ATPⅢ诊断标准中心性肥胖胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖糖尿病脂肪肝高血压高脂血症高尿酸血症高粘滞血症冠心病中心性肥胖胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖糖尿病脂肪肝高血压高脂胰岛素对葡萄糖转运的作用ArthurJ.Insulinresistance,obesity,andfattyliverdisease.IR胰岛素对葡萄糖转运的作用ArthurJ.Insulin脂肪细胞瘦胖脂肪细胞肌细胞GLUT4葡萄糖胰岛素葡萄糖↑胰岛素↑脂肪葡萄糖摄入胰岛素抵抗肌细胞PessayreD.MitochondrialinjuryinSteatohepatitis.2002胰岛素抵抗对葡萄糖转运的影响脂肪细胞瘦胖脂肪细胞肌细胞GLUT4葡萄糖胰岛空腹释放FFA餐后储存脂肪餐后持续释放FFA血浆FFA增加充满脂肪的胰岛素抵抗的脂肪细胞脂肪细胞瘦胖PessayreD.MitochondrialinjuryinSteatohepatitis.2002胰岛素抵抗对脂肪代谢的影响空腹餐后餐后血浆FFA增加充满脂肪的脂肪细胞瘦胖Pessay时间血糖胰岛素C-肽(餐后h)(mg/dl)(μu/ml)(pmol/l)

08022.4345(70-100)(1.9-23)

(295-378)1172190.52238(＜189)(30-120)(937-1760)2180180.022314

(＜150)(20-100)(863-1567)3147112.031245

(＜120)(1.8-43)(640-939)BMI=24.1腰围=90cmIGT高血糖高胰岛素血症中心性肥胖超重高血压冠心病高脂血症高胆固醇血症IRB超：脂肪肝MS病例:男,78岁时间血糖胰岛素脂肪性肝病的发病机制

——二次打击学说正常肝脏脂肪变性

炎症、纤维化(NASH)1sthit2ndhit胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生↑FFA氧化↓TG运输↓氧应激↑脂质过氧化↑TNF-α（内毒素）↑TGFβ↑瘦素↑FFA产生↑

Multi-hits?!脂肪性肝病的发病机制

——二次打击学说正常肝脏脂肪变性炎症FFA甘油三酯线粒体

b-氧化正常肝细胞

脂肪分解肠吸收的乳糜微粒水解肝脏合成VLDLApoB内质网内脂化FFA甘油三酯线粒体b-氧化正常肝细胞脂肪分解肠吸收的肝胰岛素抵抗FFA↑甘油三酯增加线粒体

b-氧化ApoB高胰岛素血症肝脏合成增加上调SREBP-1上调乙酰CoA羧化酶VLDL胰岛素抵抗FFA↑甘油三酯增加线粒体b-氧化ApoB高胰岛脂肪分解↑脂肪细胞FFA肝脏合成↑TG酯化↑TG转运↓脂肪变性+胰岛素抵抗高胰岛素血症1sthit脂肪分解↑脂肪细胞FFA肝脏合成↑TG酯化↑TG转运↓脂肪变ROS脂质过氧化细胞死亡Mallory小体中性粒细胞浸润纤维化TNF-αTGF-βTGF-βIL-8TGF-β诱导细胞因子ROSU.Leuschner,NASH,March20022ndhit线粒体过氧化小体微粒体CYP4502E1或4AROS脂质过氧化细胞死亡Mallory小体中性粒细胞浸润纤维肝脏脂肪酸微粒体ω氧化线粒体β氧化过氧化小体β氧化PPARα脂肪沉积减少二羧酸氧化转录/激活参考ReddyJK.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2001PPARγ脂肪生成肥胖脂肪沉积TG合成增加PPARα的作用肝脏脂肪酸微粒体线粒体过氧化小体PPARα脂肪沉积二羧酸氧化瘦素（Leptin）的作用Leptin受体摄食中枢炎症介质反应肝脂肪变性抑制食欲促进能量消耗抑制脂肪合成IRS-1磷酸化PI-3K活性抑制胰岛素抵抗肝星状细胞TGFβ↑肝纤维化促进激活+瘦素（Leptin）的作用Leptin受体摄食中枢炎症介质反脂肪性肝病的发病机制

——四步假说正常肝脏脂肪变性

肝细胞坏死肝细胞炎症肝实质塌陷纤维化形成高胰岛素血症酒精缺血脂质释放血管阻塞step1step2step3step4a

肝静脉窦入口处胶原沉积b因脂肪、炎症、纤维化导致静脉扭曲C肝炎治愈后，肝静脉仍扭曲，大部分受堵WanlessIR,ShiotaK.Seminarsinliverdisease,2004,(1),99脂肪性肝病的发病机制

——四步假说正常脂肪变性肝细胞坏死肝脂肪性肝病的诊断症状：单纯性脂肪肝症状不明显脂肪性肝炎腹胀、食欲减退、乏力或有右上腹不适或疼痛25%合并肝纤维化

1.5-8%已有肝硬化体征：肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大，15%轻度胆汁淤积性黄疸8%蜘蛛痣或食道静脉曲张脂肪性肝病的诊断症状：

超声弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度>肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大诊断脂肪肝敏感度89%特异度93%JosephAEetal.ClinRadiol1991超声诊断脂肪肝JosephAEetal.Clin

CT肝/脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。

MRI

不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。CT实验室检查ALT及AST：

ALD和NASH时↑，程度不重GGT及ALP：

ALD时常见GGT↑，25%ALP↑CHE：

慢性肝病时往往↓TBIL及PT：

一般无改变血常规：

50-70%的病人出现贫血ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血

MCV↑，合并GGT升高，高度提示ALD

WBC及PLT↓，见于脾功能亢进其它

：

ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白血脂↑，血糖↑

纤维化四项测定可反映纤维化的活动度

实验室检查肝穿刺病理组织检查

——诊断脂肪肝的金标准

脂肪变分级1级＞30%肝细胞脂变

2级＞50%肝细胞脂变

3级＞75%肝细胞脂变纤维化分期

S1、S2、S3、S4

肝穿刺病理组织检查

——诊断脂肪肝的金标准1型仅脂肪变性2型脂肪变性+炎症3型脂肪变性+气球样变性4型脂肪变性+纤维化和/或Mallory小体3型和4型可诊断为NASHMatteoniCA,etal,Gastroenterology,1999,116:1413-1419NAFLD组织学分型1型仅脂肪变性MatteoniCA,e肝脏脂肪变性+气球样变性+Mallory小体低倍镜高倍镜肝脏脂肪变性+气球样变性+Mallory小体低倍镜高倍镜脂肪变性+纤维化低倍镜高倍镜脂肪变性+纤维化低倍镜高倍镜脂肪性肝病的治疗脂肪肝是可逆的治疗原发病禁酒合理膳食

适量糖类、高蛋白质、低脂肪、低胆固醇饮食。其中饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的10%，胆固醇小于300mg/d。鼓励进食粗粮、蔬菜、水果，避免零食脂肪性肝病的治疗脂肪肝是可逆的适量糖类、高蛋白质、低脂肪、低适量体育锻炼，减轻体重，消除肥胖

半年内减去目前体重的5％～10％，即每月减重1～2kg，可对健康带来益处减肥速度过快（>5kg/m），可诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化适量体育锻炼，减轻体重，消除肥胖半年内减去目前体重的5％～迄今临床上尚无满意的药物改善胰岛素抵抗/胰岛素增敏剂二甲双胍（Metformin）阿卡波糖噻唑烷二酮类（thiazolidinediones)

罗格列酮(Rosiglitazone)——文迪雅吡格列酮(Pioglitazone)——艾汀曲格列酮：因诱发急性肝衰已被美国FDA停用药物治疗迄今临床上尚无满意的药物药物治疗二甲双胍治疗NASHMarchesinietal,Lancet2001噻唑烷二酮类治疗NASH一组10例病理诊断为NASH的患者噻唑烷二酮类x6个月9例ALT改善5例组织学炎症积分改善肝纤维化/硬化无改善

Caldwelletal,AmJGastroenterol2001二甲双胍治疗NASHMarchesinietal,La熊去氧胆酸（UDCA）可降低血脂，并稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子以前非对照研究发现，UDCA13-15mg/kg.d治疗NASH成年患者，有明显疗效但最近一项随机对照临床实验显示，UDCA对NASH无效熊去氧胆酸（UDCA）UDCA治疗NASH12个月结果

（非随机对照研究）↔↔体重↔↔纤维化↔↔炎症↔↓脂变↔↓GGT↓↓ALP↔↔AST↔↓ALT安妥明（n=16)UCDA(n=24)Laurinetal,Hepatology1996UDCA治疗NASH12个月结果

（非随机对照研究）↔↔抗氧化剂

减少氧应激及脂质过氧化所致的肝纤维化维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、还原型GSH、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸等，确切疗效有待证明。PPARα激动剂动物实验显示，PPARα激动剂——Wy-43,643通过激活PPARα介导的肝内脂肪代谢途径，能逆转肝脂肪变性、预防脂肪性肝炎的发生尚缺乏临床资料抗氧化剂降血脂药贝特类药物可通过激活PPARα来减少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，从而降低TG。用他汀类药物治疗NAFLD尚缺乏依据。可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。降血脂药多烯磷酯酰胆硷为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化。临床疗效有待论证甜菜碱（Betaine）增加肝内S-腺苷蛋氨酸改善肝生化指标和肝脂肪变性减轻炎症坏死

多烯磷酯酰胆硷中医中药

病机：肝失疏泻、肝血淤滞、脾失健运、湿邪内生、痰浊内蕴治法：活血化瘀、健脾消导、清热解郁

常用的中药：丹参、茵陈、川芎、泽泻、何首乌、山楂、枸杞子、黄岑、黄精、姜黄、大黄等。中药复方：小柴胡汤、五苓散、六味地黄片等，但均缺乏严格的有对照的试验，疗效尚待肯定。中医中药是终末期NAFLD挽救生命的唯一选择肝移植后早期NAFL极易复发脂肪化的肝脏耐受缺血再灌注损伤的能力下降，不能作为供肝肝移植是终末期NAFLD挽救生命的唯一选择肝移植脂肪肝的预后

脂肪肝的预后主要取决于其病因大多数慢性脂肪肝预后较好NASH五年、十年生存率分别约67%、59%不同组织类型的脂肪肝预后不同急性脂肪肝预后险恶，死亡率高脂肪肝的预后脂肪肝的预后主要取决于其病因NAFLD10年随访结果MatteoniCA,etal,Gastroenterology,1999,116:1413-1419NAFLD10年随访结果MatteoniCA,etal女男NAFLD和AFLD累计生存率比较Dam-LarsenS,etal.Gut，2004,53(5):750-755女男NAFLD和AFLD累计生存率比较Dam-Larsen谢谢！谢谢！脂肪性肝病王宝恩首都医科大学附属北京友谊医院2004年6月脂肪性肝病王宝恩2004年6月脂肪肝的概念是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上见肝组织的1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。脂肪肝的概念是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。脂肪性肝病的分类1.酒精性脂肪肝（AFL）：

与酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化统称酒精性肝病（ALD）2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)

单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)肝硬化（隐源性）另有：急性脂肪肝(肝细胞小囊泡性脂变）

妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、Reye综合症等脂肪性肝病的分类1.酒精性脂肪肝（AFL）：NASH命名的历史沿革1979年11月AASLD第30届年会（芝加哥）——Miller,Ishimaru,Klatskin提出“非酒精性肝病”（Non-alcoholicliverdisease)

发现其病理改变类似酒精性肝炎和肝硬化，但病人确无饮酒史。脂肪浸润（96%），Mallory小体（74%），中性粒细胞浸润（59%），严重肝细胞损伤（93%），纤维化（100%）。1979年11月，AmJMed——Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fattyliverhepatitisandcirrhosis)1980年8月，MayoclinicProc

——Ludwig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）

NASH命名的历史沿革1979年11月AASLD第30届年会以NAFLD和NASH来命名正受到争议目前没有其他肝脏疾病诊断为“非…”（non…）不饮酒并非该病的最重要特征，现在已经认识到有多种病因同NAFLD和NASH发病相关——有人建议将原来的命名进行更新，如：代谢综合征性脂肪性肝炎（metabolicsyndromesteatohepatitis,MSSH/MESH)等.BruntEM,Seminarsinliverdisease,2004,24(1)以NAFLD和NASH来命名正受到争议目前没有其他肝脏疾病诊脂肪肝流行病学—中国人群总患病率约10%

上海教师1600人8.8%杭州职工3015人5.2%(男7.06%，女3.23%)南京干部1119人10.2%（男11.4%，女6.8%）四川寺僧0.27%

引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等，流行病调查资料

脂肪肝流行病学—中国人群总患病率约10%不同职业人群脂肪肝患病率

（浙江绍兴市共调查11372人）年龄机关职员饮食业工人（4111人）（3282人）（3979人）20-30岁1.33%3.66%2.43%30-40岁5.98%6.56%4.01%40-50岁14.66%12.40%10.46%50岁以上27.99%26.00%16.09%

何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169不同职业人群脂肪肝患病率

（浙江绍兴市共调查11372人）年上海市成人脂肪肝的流行病学调查随机多层整群抽样3175人脂肪肝患病率20.82%,调整后17.29%NAFLD92.44%,AFLD3.48%,可疑AFLD4.08%引起脂肪肝的危险度(与对照组比):

重度饮酒3.6肥胖11.6二者并存17.1高危因素:年龄,肥胖(BMI,WHR,腰围),糖代谢紊乱(空腹,餐后2h血糖),血脂异常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血压(SP,DP).范建高等,中华肝脏,2005上海市成人脂肪肝的流行病学调查随机多层整群抽样3175人范建脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势北京市14家单位体检结果1998年2003年脂肪肝发病率（％）最高最低平均9.7429.4623.1612.643.326.1抽检人数13606009时间发病年龄主要在30至50岁中青年，海军总医院动态监测的流行病学数据，健康网2004年3月8日脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势北京市14家单位体检NAFLD流行特征作者n年龄(yr)女性(%)2型DM(%)肥胖(%)高血脂(%)Ludwig(1980)205465509067Diehl(1988)395281557120Powell(1990)424983369581Bacon(1994)334742213921Matteoni（1999)1325353337092Angulo(1999)1445167286027脂肪肝流行病学—西方NAFLD流行特征年龄女性(%)2型DM(%)肥胖高血

具有脂肪肝易患因素者(遗传、环境、社会）N=1000p=100%肥胖、糖尿病、药物

p=25%脂肪肝p=19%20%非酒精性脂肪性肝炎（NASH)p=4%

肝硬化

p=0.3%

每日饮酒精量大于30-60gp=10-20%

酒精性脂肪肝p=4-10%

酒精性脂肪性肝炎(ASH)p=4-8%

酒精性肝硬化p=0.2-0.3%

80%10%

U.Leuschner.Non-alcoholicSteatohepatitis(NASH)March200245%85%3-5%具有脂肪肝易患因素者肥胖、糖尿病、药物p=25%脂肪饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史

中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月酒精性脂肪肝的形成原因——长期饮酒或酗酒1996年张道明报告136例酒精性肝病中酒精性脂肪肝占11%，酒精性肝炎占17.6%、酒精性肝纤维化占33.1%，酒精性肝硬化占8.1%2002年厉有名报告浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%，其中酒精性脂肪肝0.95%,占酒精性肝病的21.9%饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史酒精饮酒与酒精性脂肪肝患病率的关系日均饮酒量饮酒人数AF患病率

G/dn%

＜208803.5220～1708.2430～4211.9040～9913.13

≥507918.99饮酒年限饮酒人数AF患病率

年n%

＜52612.685～2936.8210～2335.5815～1448.33

≥203397.67罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8饮酒与酒精性脂肪肝患病率的关系罗金燕等，中华肝脏病杂志，20非酒精性脂肪肝的形成原因原发继发药物外科手术其他胰岛素抵抗综合征

肥胖2型糖尿病高脂血症遗传缺陷皮质类固醇合成的雌激素胺碘酮（Amiodarone）哌克昔林

（perhexiline）硝苯地平（Nifedipine）胃成形术空回肠短路术小肠广泛切除胆胰改道术静脉高营养环境毒物无/低β脂蛋白结节性脂膜炎小肠憩室病肠道细菌过度生长非酒精性脂肪肝的形成原因原发继发药物外科手术其他胰岛素抵抗综肥胖北京人肥胖率高达45%居全国首位

摘自〈北京日报〉5月12日肥胖北京人肥胖率高达45%体重指数（BMI)=体重（公斤）/身高（米）2

中国*WHO亚太正常18.5-23.918.5-24.9超重24-27.9>25>23肥胖>28>30>25

*中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志2002，23（13）：5-10

超重与肥胖的标准诊断标准（BMI）体重指数（BMI)=体重（公斤）/身高（米）2中肥胖发生的因素1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。2.多坐少动的生活方式3.社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂食物4.有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素肥胖发生的因素1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，

52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%。中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。（中国标准：男性腰围>85cm，女性腰围>80cm）肥胖是NAFLD主要致病因素52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发胰岛素抵抗综合征

（代谢综合征）胰岛素抵抗综合征

（代谢综合征）代谢综合征（MS）是伴有胰岛素抵抗的一组代谢紊乱相关疾病的积聚。曾有“Ｘ综合征”（Reaven,1988）、“死亡四重奏”（Kaplan,1989)、胰岛素抵抗综合征等之称；多领域的研究使这一征候群不断扩展，脂肪肝也被列为其组成部分之一;1995年Stern提出“共同土壤学说”,认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危险因素;关于代谢综合征代谢综合征（MS）是伴有胰岛素抵抗的一组代谢紊乱相关疾病的积WHO工作定义（1999）胰岛素抵抗（或2型糖尿病,IFG,IGT）同时伴有以下2个或2个以上表现血压140/90mmHgTG150mg/dlHDL<35mg/dl（男）;<40mg/dl（女)BMI>30和/或腰/臀比>0.9（男）；>0.85（女)尿白蛋白排泄率>20mg/min;白蛋白/肌酐>30mg/g）NCEP-ATPⅢ诊断标准（2001）

符合以下3个或3个以上条件:①腹型肥胖:腰围:男性>102ｃｍ,女性>88ｃｍ;②ＴＧ≥150mg/dl;③低ＨＤＬ-Ｃ:男性<40mg/dl,女性<50mg/dl;④空腹血糖:≥110mg/dl;⑤血压:≥130/85mmHgWHO工作定义NCEP-ATPⅢ诊断标准中心性肥胖胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖糖尿病脂肪肝高血压高脂血症高尿酸血症高粘滞血症冠心病中心性肥胖胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖糖尿病脂肪肝高血压高脂胰岛素对葡萄糖转运的作用ArthurJ.Insulinresistance,obesity,andfattyliverdisease.IR胰岛素对葡萄糖转运的作用ArthurJ.Insulin脂肪细胞瘦胖脂肪细胞肌细胞GLUT4葡萄糖胰岛素葡萄糖↑胰岛素↑脂肪葡萄糖摄入胰岛素抵抗肌细胞PessayreD.MitochondrialinjuryinSteatohepatitis.2002胰岛素抵抗对葡萄糖转运的影响脂肪细胞瘦胖脂肪细胞肌细胞GLUT4葡萄糖胰岛空腹释放FFA餐后储存脂肪餐后持续释放FFA血浆FFA增加充满脂肪的胰岛素抵抗的脂肪细胞脂肪细胞瘦胖PessayreD.MitochondrialinjuryinSteatohepatitis.2002胰岛素抵抗对脂肪代谢的影响空腹餐后餐后血浆FFA增加充满脂肪的脂肪细胞瘦胖Pessay时间血糖胰岛素C-肽(餐后h)(mg/dl)(μu/ml)(pmol/l)

08022.4345(70-100)(1.9-23)

(295-378)1172190.52238(＜189)(30-120)(937-1760)2180180.022314

(＜150)(20-100)(863-1567)3147112.031245

(＜120)(1.8-43)(640-939)BMI=24.1腰围=90cmIGT高血糖高胰岛素血症中心性肥胖超重高血压冠心病高脂血症高胆固醇血症IRB超：脂肪肝MS病例:男,78岁时间血糖胰岛素脂肪性肝病的发病机制

——二次打击学说正常肝脏脂肪变性

炎症、纤维化(NASH)1sthit2ndhit胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生↑FFA氧化↓TG运输↓氧应激↑脂质过氧化↑TNF-α（内毒素）↑TGFβ↑瘦素↑FFA产生↑

Multi-hits?!脂肪性肝病的发病机制

——二次打击学说正常肝脏脂肪变性炎症FFA甘油三酯线粒体

b-氧化正常肝细胞

脂肪分解肠吸收的乳糜微粒水解肝脏合成VLDLApoB内质网内脂化FFA甘油三酯线粒体b-氧化正常肝细胞脂肪分解肠吸收的肝胰岛素抵抗FFA↑甘油三酯增加线粒体

b-氧化ApoB高胰岛素血症肝脏合成增加上调SREBP-1上调乙酰CoA羧化酶VLDL胰岛素抵抗FFA↑甘油三酯增加线粒体b-氧化ApoB高胰岛脂肪分解↑脂肪细胞FFA肝脏合成↑TG酯化↑TG转运↓脂肪变性+胰岛素抵抗高胰岛素血症1sthit脂肪分解↑脂肪细胞FFA肝脏合成↑TG酯化↑TG转运↓脂肪变ROS脂质过氧化细胞死亡Mallory小体中性粒细胞浸润纤维化TNF-αTGF-βTGF-βIL-8TGF-β诱导细胞因子ROSU.Leuschner,NASH,March20022ndhit线粒体过氧化小体微粒体CYP4502E1或4AROS脂质过氧化细胞死亡Mallory小体中性粒细胞浸润纤维肝脏脂肪酸微粒体ω氧化线粒体β氧化过氧化小体β氧化PPARα脂肪沉积减少二羧酸氧化转录/激活参考ReddyJK.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2001PPARγ脂肪生成肥胖脂肪沉积TG合成增加PPARα的作用肝脏脂肪酸微粒体线粒体过氧化小体PPARα脂肪沉积二羧酸氧化瘦素（Leptin）的作用Leptin受体摄食中枢炎症介质反应肝脂肪变性抑制食欲促进能量消耗抑制脂肪合成IRS-1磷酸化PI-3K活性抑制胰岛素抵抗肝星状细胞TGFβ↑肝纤维化促进激活+瘦素（Leptin）的作用Leptin受体摄食中枢炎症介质反脂肪性肝病的发病机制

——四步假说正常肝脏脂肪变性

肝细胞坏死肝细胞炎症肝实质塌陷纤维化形成高胰岛素血症酒精缺血脂质释放血管阻塞step1step2step3step4a

肝静脉窦入口处胶原沉积b因脂肪、炎症、纤维化导致静脉扭曲C肝炎治愈后，肝静脉仍扭曲，大部分受堵WanlessIR,ShiotaK.Seminarsinliverdisease,2004,(1),99脂肪性肝病的发病机制

——四步假说正常脂肪变性肝细胞坏死肝脂肪性肝病的诊断症状：单纯性脂肪肝症状不明显脂肪性肝炎腹胀、食欲减退、乏力或有右上腹不适或疼痛25%合并肝纤维化

1.5-8%已有肝硬化体征：肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大，15%轻度胆汁淤积性黄疸8%蜘蛛痣或食道静脉曲张脂肪性肝病的诊断症状：

超声弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度>肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大诊断脂肪肝敏感度89%特异度93%JosephAEetal.ClinRadiol1991超声诊断脂肪肝JosephAEetal.Clin

CT肝/脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。

MRI

不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。CT实验室检查ALT及AST：

ALD和NASH时↑，程度不重GGT及ALP：

ALD时常见GGT↑，25%ALP↑CHE：

慢性肝病时往往↓TBIL及PT：

一般无改变血常规：

50-70%的病人出现贫血ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血

MCV↑，合并GGT升高，高度提示ALD

WBC及PLT↓，见于脾功能亢进其它

：

ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白血脂↑，血糖↑

纤维化四项测定可反映纤维化的活动度

实验室检查肝穿刺病理组织检查

——诊断脂肪肝的金标准

脂肪变分级1级＞30%肝细胞脂变

2级＞50%肝细胞脂变

3级＞75%肝细胞脂变纤维化分期

S1、S2、S3、S4

肝穿刺病理组织检查

——诊断脂肪肝的金标准1型仅脂肪变性2型脂肪变性+炎症3型脂肪变性+气球样变