围肝脏手术期肝损伤防治策略课件

围肝脏手术期肝损伤防治策略围肝脏手术期肝损伤防治策略1主要内容一、临床常用肝功能指标二、肝胆外科患者围手术期肝功能损害处理术前肝脏功能及肝脏储备功能评价术中肝损伤的因素分析及减少肝损伤的策略术后肝功能不全及防治三、肝缺血再灌注损伤四、天晴甘美在肝损伤中的应用主要内容一、临床常用肝功能指标2一、临床常用肝功能指标肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。肝功能指标可以帮助判断肝脏损害的严重程度与预后，也可以评价治疗效果。肝脏具有强大的代偿能力和再生能力，常规的检查项目难以对肝脏功能作出全面评价。一、临床常用肝功能指标肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。3临床常用肝功能指标肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GGT等血清胆红素检测：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，胆汁酸定量蛋白代谢检测：白蛋白、球蛋白、A/G、蛋白代谢产物--血氨凝血功能检测：PT、PTA脂类及糖类代谢：CHO、TG、空腹血糖等肝脏影像学：B超、CT、MRI临床常用肝功能指标肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GG4肝脏疾病实验室检查的选择目的常规检查项目肝实质细胞损害ALT、AST、Bil有功能肝细胞总数A、PT鉴别黄疸Bil、D-Bil、ALP、GGT肝脏间质变化r-球蛋白、透明脂酸病因诊断肝炎标志物、AFP、GGT-II判断程度及预后Bil、ALT、AST、PT肝脏疾病实验室检查的选择目的常规检查项目肝5肝功能指标—转氨酶ALTAST肝>肾>心>肌肉心>肝>肌肉>肾细胞浆细胞浆、线粒体AST/ALT比值有助于诊断肝损害程度和肝病类型：胆道梗阻常<1，肝癌常>3胆道梗阻时早期无明显肝细胞损害，也可升高。一部分溶酶体带到毛细胆管，经胆道进入小肠。梗阻解除后，常在1-2月内恢复溶血、剧烈运动、药物、检验条件影响检验结果肝功能指标—转氨酶ALTAST肝>肾>心>肌肉心>肝>肌肉>6转氨酶升高与手术风险Apreviousstudyhasdemonstratedthataserumalanineaminotrans－feraselevelgreaterthanfourtimesthenormallevelwasassociatedwithahospitalmortalityrateof37.5%,comparedwithahospitalmortalityrateof3.9%amongpatientswithserumalanineaminotransferaselevelsbelowtwotimesthenormallevel.21RonnieT.PoonJHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:31–37转氨酶升高与手术风险Apreviousstudyhas7肝功能指标—血清胆红素黄疸的有无、深度及动态变化肝细胞损害程度及预后判断梗阻性：总胆红素>300umol/L，手术风险明显增加

术前减黄？非梗阻性：>51μmol/L手术对血清胆红素的影响:去除病因?or加重肝损害?提示诊断：溶血性：很少>85umol/L梗阻性：直接胆红素/总胆红素常>50%肝功能指标—血清胆红素黄疸的有无、深度及动态变化8肝功能指标—血浆白蛋症均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.12-0.2g/kg半衰期：17-21天非急性肝细胞损害的敏感指标排除其他因素，低白蛋白血症是慢性肝病的重要证据肝功能指标—血浆白蛋症均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.19肝功能指标—凝血酶原时间12个凝血因子I-XIII（缺VI）。除因子III不在肝脏合成，因子VII和VIII部分不在肝脏合成，其余全部在肝脏合成。因子I、II、V、VII、X中的一个因子或所有因子均不足时都会使PT延长，反映肝脏的合成能力下降。多数凝血因子半衰期在4-24小时，因此PT随着肝脏合成功能改变而迅速变化，在监测急性肝病的病情和评价预后特别有用。因子II、VII、IX、X的合成需要VitK参与。梗阻性黄疸和吸收不良：VitK缺乏PT延长，应用VitK可纠正，否则应考虑其他肝病。当凝血酶原活动度低于正常值50%而不能用VK纠正者，手术时有出血危险肝功能指标—凝血酶原时间12个凝血因子I-XIII（缺VI）10二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治肝胆外科多数会有不同程度的肝功能损害，轻者仅表现为检测指标异常，重者出现黄疸、腹水、甚或肝性脑病等肝功能衰竭表现。二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治肝胆外科多数会有不同程度的11

术后肝损伤发生率30％

术前因素

评估不足准备不足术中因素缺血再灌注方法不规范肝切范围大术后因素药物感染全肠外营养肝脏手术导致损伤发生率及相关因素术后肝损伤发生率30％术前因素评估不足术中因素缺12术前阶段肝功能与储备功能评估不足

伴发疾病认识不充分术前治疗措施不当

术前阶段肝功能与储备功能评估不足13策略一精确评估、充分准备评估肝功能和肝储备功能Child－Pugh分级

葡萄糖耐量试验吲哚氰绿试验肝脏体积测定残肝体积残肝体积/全肝体积功能性残肝体积

策略一精确评估、充分准备评估肝功能和肝储备功能14<10%20%~10%30%~20%>30%可切除二个以上肝段或30％以上的肝组织仅能切除一个肝段或最多15％的肝组织切除一个肝段，风险也较大，TACE治疗也应慎重禁忌TACE或肝切除治疗ICG15分钟滞留率吲哚氰绿试验（ICG）<10%20%~10%30%~20%>30%可切除二个以上肝15结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围HiroshiImamura,KeijiSano,etal.Assessmentofhepaticreserveforindicationofhepaticresection:decisiontreeincorporatingindocyaninegreentest.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:1622结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围HiroshiIma16ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围

戴朝六,夏振龙.肝癌肝切除术后肝功不全的防护.中国实用外科杂志,1999,19(6):327-329.DaiCl,HuaiMs,ZhuX,etal.Riskfactorforpostoperativecomplicationafterhepaticresectioninpatientswiththehepatocelularcarcinoma.JJpnSurgAssoc,2001,62(suppl):352ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围戴朝六,夏17RONNIET.POONANDSHEUNGTATFAN.AssessmentofhepaticreserveforIndicationofhepaticresection：howIdoit.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12：31-37肝硬化肝大部分切除术前评估RONNIET.POONANDSHEUNGTATF18（预切除的肝容量-肝癌容量）（全肝容量-肝癌容量）×100%肝实质切除率(PHRR)=无肝硬化者可切除75~80%合并肝硬化者切除不超过50%评估肝切除量（预切除的肝容量-肝癌容量）（全肝容量-肝癌容量）×10019处理好可能导致肝损伤合并疾病糖尿病

活动性乙型肝炎

肝吸虫病

处理好可能导致肝损伤合并疾病糖尿病20合理进行术前辅助治疗梗阻性黄疸术前减黄

选择性门静脉栓塞

合理进行术前辅助治疗梗阻性黄疸术前减黄21手术创伤肝组织量锐减TNF-aIL-6急性期应答氧化应激中性白细胞介导炎症紊乱毛一雷等炎症应激反应与肝切除、肝损伤《基础医学与临床》2005年3月第25卷第3期急性期反应蛋白氧自由基各种酶损伤线粒体肝脏功能紊乱破坏细胞膜结构肝细胞损伤术中因素手术创伤肝组织量锐减TNF-aIL-6急性期应答氧化应激中性22手术因素失血、缺血再灌注损伤

肝切除方法不规范肝切除范围过大

手术因素失血、缺血再灌注损伤23策略二术式合理操作精细规则性肝叶（段）切除/不规则肝切除精准肝切除肝门部胆管癌围肝门部胆管肝段切除与重建入肝血流阻断/半肝血流阻断/叶段血流阻断使用特殊切肝器械和设备策略二术式合理操作精细规则性肝叶（段）切除/不规则肝24术后因素抗生素化疗药物胆汁淤积肝细胞损伤术后因素抗生素化疗药物胆汁淤积肝细胞损伤25围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险提升术前肝功能减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤防治术后肝功能下降

策略三合理选用药物治疗围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险策略三合理选用药物治26保护肝细胞降低胆红素减少炎症因子及氧自由基释放合理选用药物原则保护肝细胞合理选用药物原则27预防手术肝损伤的三个策略肝损伤准确评估手术方式合理用药预防手术肝损伤的三个策略肝损伤准确评估手术方式合理用药28三、肝缺血再灌注损伤良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基本保证。各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，出现缺血-再灌注损伤。肝缺血损伤与再灌注损伤是密切相连的病理生理过程，一般不把两者明确分开。三、肝缺血再灌注损伤良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营29保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制DiethardR.L.Monbaliu,M.D.,Ph.D.,ChristelN.T.Dubuisson.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2009)抑制炎性因子释放PLA2保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制DiethardR.L.30缺血损伤原因包括：缺氧引起的损伤：无氧代谢、线粒体受损、细胞内离子平衡发生改变、水解酶引起的细胞损伤肝内各种细胞对缺血的敏感性根据缺血时温度不同而异。热缺血时、肝实质细胞最易受损，而kupffer细胞、肝窦内内皮细胞依次对缺氧有耐受性。肝实质细胞在热缺血对缺氧非常敏感可能与肝细胞蛋白酶分解蛋白亢进有关。肝缺血再灌注损伤缺血损伤原因包括：肝缺血再灌注损伤31再灌注期损伤原因包括：kupffer细胞的活化：除释放氧自由基外，还释放多种活性因子，如TNF、IL等，这些炎性因子趋化聚集到中性粒细胞，损伤肝组织。氧自由基的损伤：再灌注后恢复组织氧供应，使氧自由基在短时间内爆发性增多。再灌注时主要通过黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞、线粒体、儿茶酚胺的自身氧化来产生氧自由基。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）肝缺血再灌注损伤再灌注期损伤原因包括：肝缺血再灌注损伤32防治手段：预处理：缺血预处理IPC、药物（潘生丁、阿霉素、麦角疏因EGT）、热休克、臭氧氧化、缺氧预处理。

缺血预处理的保护机制可能是通过诱导一氧化氮合酶（NOS）生成而使保护性因子NO水平增加并触发各种保护反应、抑制ET水平升高及其活性、下调TNF-α的表达、抑制各种细胞蛋白水解酶活性，最终减轻肝缺血再灌注损伤程度。肝缺血再灌注损伤防治手段：肝缺血再灌注损伤33防治手段：保存液：如UW液减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物：GSH，SOD，钙通道阻滞剂（维拉帕米），抑制PMN聚集、黏附、释放及细胞因子的参与，中草药（甘草酸、丹参、绿茶提取物GTE……）联合措施预防、治疗肝缺血再灌注损伤防治手段：肝缺血再灌注损伤34围肝脏手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子激活，炎症信号扩增、炎症扩大，造成肝脏损伤氧自由基爆发导致白蛋白、脂质和核酸氧化失活，造成肝脏功能结构损伤切除创伤过度炎症导致细胞因子级联反应，把正常组织与致病原一并清除引起更大损伤肝脏细胞凋亡与坏死加快应激损伤导致肝细胞分泌异常，胆管病变手术用药（麻醉药、抗生素）诱发炎症物质产生，损伤肝细胞，造成药物性肝炎产生过量氧自由基，脂质过氧化，导致肝细胞损害无论何种原因导致的肝损害必有炎症这一病理过程！围肝脏手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子35非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点ROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD甘美多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽NADPHII氧化酶ONOO-非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点启动Caspa36Effectofmagnesiumisoglycyrrhizinate

onhepaticischemicreperfusioninjury异甘草酸镁对肝脏缺血再灌注损伤治疗研究上海市第二军医大学东方肝胆医院胡和平教授09年研究Effectofmagnesiumisoglycyr37研究目的与方法实验动动物SD大鼠实验分组假手术组(sham组)对照组(IRI组)异甘草酸镁组(MgIG）组方法建立全肝缺血再灌注模型实验目的研究异甘草酸镁对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响及其相关机制评价指标肝功能改变PLA2基因表达β-catenin,HGF基因表达研究目的与方法实验动动物实验分组方法实验目的评价指标38结果结果39异甘草酸镁对缺血性再灌注损伤后

肝功能影响

组

别OhALT/AST24hALT/AST3dALT/AST7dALT/AST14dALT/AST假手术组（sham组）39.4±4.0186.7±13.044.1±4.5175.7±12.736.8±3.7172.4±12.530.6±3.5148.0±15.036.9±3.7161.1±10.5缺血再灌注组（IRI组）49.2±4.5141.03±11.51202.3±1301960.6±210.364.5±7.0279.9±18.547.7±4.8254.6±16.445.7±4.7257.8±16.8异甘草酸镁组（15mg/kg）39.9±4.0191.1±21.1757.6±80.31000.0±113.581.7±9.4239.6±24.360.2±7.5210.8±21.351.9±4.7203.6±21.5异甘草酸镁组(30mg/kg)38.2±3.4129.4±13.3483.2±46.71078.7±110.261.4±5.7221.6±24.344.8±4.3205.4±35.148.2±5.3180.5±24.5异甘草酸镁组(60mg/kg)46.1±4.8205.7±21.4767.1±112.01207.9±132.568.8±6.9250.1±26.759.8±5.7291.5±31.753.8±5.7160.2±17.1异甘草酸镁对缺血性再灌注损伤后

肝功能影响Oh24h3d740异甘草酸镁对HIRI后ALT/AST影响异甘草酸镁对HIRI后ALT/AST影响41肝组织中PLA2mRNA表达影响肝组织中PLA2mRNA表达影响42异甘草酸镁对大鼠肝组织中β-catenin基因表达影响异甘草酸镁对大鼠肝组织中β-catenin基因表达影响43异甘草酸镁对大鼠肝组织中HGF基因表达影响异甘草酸镁对大鼠肝组织中HGF基因表达影响44肝切除术后血清转氨酶变化的影响因素

异甘草酸镁门静脉血浓度与保肝作用

青岛大学第一附属医院肝胆外科主任吴力群教授09年研究肝切除术后血清转氨酶变化的影响因素

异甘草酸镁门静脉血浓度与45研究目的连续观察一组肝切除术病人，探讨肝切除术后血清转氨酶的变化规律和影响因素。测定患者门静脉血和外周静脉血异甘草酸镁浓度，观察静脉应用异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶水平的影响。研究目的连续观察一组肝切除术病人，探讨肝切除术后血清转氨酶的461.病例选择2007年10月至2008年3月间连续实施的肝切除术病人共66例。男36例，女30例，男:女=1.2:1，年龄28-68岁，平均51.9岁。原发性肝癌37例，胆石病24例，肝血管瘤3例，FNH1例，肝囊肿1例。术前肝功能评估均为Child-PughA级，血清ALT≤2倍正常值。术中最低收缩压≥80mmHg。1.病例选择2007年10月至2008年3月间连续实施的肝472.门静脉血异甘草酸镁浓度与保肝作用按随机数字表将病例分为试验组和对照组。试验组：麻醉诱导时静脉给予异甘草酸镁注射液0.15，在0.5h内滴完。用药后约1h抽取门V血和外周V血各4ml,离心,分取血浆，存于-20℃冰箱中待测。术后每日静脉给予异甘草酸镁注射液0.15,连续7天。对照组：为空白对照。2.门静脉血异甘草酸镁浓度与保肝作用按随机数字表将病例分为试48采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC）测定门静脉血和外周静脉血异甘草酸镁浓度；分别于术前和术后1、3、7天测定空腹外周静脉血清ALT、AST的含量。采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC）测定门静脉血和外49结果结果503.异甘草酸镁血药浓度静脉滴注异甘草酸镁1h后门静脉血药浓度明显高于外周血药浓度，且不受病人原发疾病（恶性肿瘤与良性疾病）和是否伴有肝硬化等因素影响。3.异甘草酸镁血药浓度静脉滴注异甘草酸镁1h后门静脉血药浓51围肝脏手术期肝损伤防治策略课件52围肝脏手术期肝损伤防治策略课件534.异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶的影响试验组和对照组病人肝切除术后血清ALT、AST水平均呈不同程度的升高，第1天达峰值，以后逐日下降。4.异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶的影响试验组和对照组病54实验组病人术后第7天血清ALT降至正常范围者64.5%，显著高于对照组（36.4%）。实验组病人术后第7天血清ALT降至正常范围者64.5%，显著55讨论讨论561.影响转氨酶变化的主要因素Needham等观察了22例儿童的大肝切除术，其中15例接受术前化疗，结果发现血清转氨酶在术后第7-14天基本恢复到术前水平。本组资料显示，66例成人行肝切除术后，血清ALT、AST于术后第1天达到峰值，逐渐下降，至术后第7天基本接近正常。表明肝切除术后肝细胞损害呈一过性，约1至2周恢复正常。Needham,etal.JPediatrSurg,2008,43:1610-81.影响转氨酶变化的主要因素Needham等观察了22例儿571.影响转氨酶变化的主要因素肝门血流阻断（Pringle’smaneuver)是肝切除术中控制出血的有效方法。Benzoni等回顾性研究连续施行的287例肝癌肝切除病例,发现术中行入肝血流阻断后,术后并发症显著增多,肝功能恢复延迟，且阻断时间超过20min，上述表现尤为突出。BenzoniE,etal.HPDInt,2006,5:526-331.影响转氨酶变化的主要因素肝门血流阻断（Pringle’582.异甘草酸镁大鼠体内的药代动力学研究静脉应用异甘草酸镁后，药物分布较为迅速，分布半衰期在30min内，其在大鼠体内的血浆药动学参数呈线性特征，表现为一级吸收二房室模型。该药的表观分布容积较小，与血浆蛋白结合度高达87%。2.异甘草酸镁大鼠体内的药代动力学研究59甘草酸粗提混合物以β体单铵盐为主的混合复方制剂α体甘草酸为主β体甘草酸单铵强力宁美能甘利欣异甘草酸镁甘草酸制剂的研发甘草酸以β体单铵盐为主的混合复方制剂α体甘草酸为主β体甘草酸60大鼠体内的药代动力学异甘草酸镁吸收后主要分布在肝脏给药1h后肝组织药物浓度与血浆药物浓度几乎相同，其次为肠和肺，睾丸、肾中分布极低。给药3h及7h，血浆药物浓度迅速降低，是给药后1h的12.3%和1.9%，而肝组织中的浓度下降缓慢，分别为给药1h后的78.8%和77.3%，其它各主要组织脏器中均极低，基本无法测出。大鼠体内的药代动力学异甘草酸镁吸收后主要分布在肝脏61研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系《中国药房》20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美美能异甘草酸镁肝脏靶向性研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究20睾丸04062大鼠体内的药代动力学大鼠静注异甘草酸镁（60mg/kg）后主要经胆汁排泄，24h内累计排出量占给药量的90.3%经尿及粪便的72h累计排泄量占给药量的4.9%经肝-肠循环能够维持异甘草酸镁在肝组织中较高的有效浓度。表明肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官，对其它组织器官亲和力较低。大鼠体内的药代动力学大鼠静注异甘草酸镁（60mg/kg）后63人体药代动力学研究健康志愿者静脉滴注异甘草酸镁注射液(100～300mg)后的体内过程呈线性特征。异甘草酸镁在体内与组织结合少，血浆蛋白结合率高，基本分布于细胞外液。该药的分布较为迅速，吸收后主要分布在肝脏，分布半衰期T1/2α=(1.46±0.35)h，消除速度较慢，消除半衰期T1/2β=（23.95±4.72）h。孙黎，等.中国药理学通报.2005,21:1348-51人体药代动力学研究健康志愿者静脉滴注异甘草酸镁注射液(10064异甘草酸镁的肝细胞保护作用

动物实验研究表明异甘草酸镁对D-氨基半乳糖（Gal）引起大鼠急性肝损伤，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对CCL4引起大鼠慢性肝损伤：能改善CCL4引起慢性肝损伤，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对Gal/弗氏全佐剂诱发小鼠免疫性肝损害：能降低血清转氨酶及血浆NO水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。王佩,等.中国新药与临床杂志,2004,23:833-6王佩,等.中国新药杂志,2008,17:1595-7异甘草酸镁的肝细胞保护作用动物实验研究表明王佩,等.中65异甘草酸镁的肝细胞保护作用三期临床研究表明，150mg/日治疗肝损伤患者的总有效率，2周为92.9%，停药2周后，总有效率为94%。异甘草酸镁具有抑制机体皮质醇灭活的类固醇样作用，对靶细胞上的类固醇受体具有亲和力。异甘草酸镁的肝细胞保护作用三期临床研究表明，150mg/日治663.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用本研究结果显示静脉用药1h时门静脉血浓度显著高于外周静脉血浓度，该浓度不受肝脏原发疾病和基础疾病（如肝硬化）的影响。本研究结果表明异甘草酸镁能显著降低肝切除术后病人血清转氨酶水平；至术后第7天时，治疗组大多数病人的血清ALT水平降至正常(64.5%)，未发现该药物的不良反应。3.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用本研究结果显示静脉用药1673.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用该药能够降低肝切除术后血清转氨酶的增高幅度，缩短术后肝脏炎症状态，适合在肝切除术围手术期应用，对恢复肝脏功能、促进康复具有积极的意义。

3.异甘草酸镁对肝切除术的保肝作用该药能够降低肝切除术后血68结论静滴异甘草酸镁150mg后门静脉血浓度显著高于外周静脉血，异甘草酸镁治疗组的转氨酶水平显著低于对照组表明该药对肝切除术肝细胞损伤有明确的保护作用，并能加快肝功能的恢复，是一理想的肝切除术肝细胞保护剂。结论静滴异甘草酸镁150mg后门静脉血浓度显著高于外周69

谢谢！

谢谢！70围肝脏手术期肝损伤防治策略围肝脏手术期肝损伤防治策略71主要内容一、临床常用肝功能指标二、肝胆外科患者围手术期肝功能损害处理术前肝脏功能及肝脏储备功能评价术中肝损伤的因素分析及减少肝损伤的策略术后肝功能不全及防治三、肝缺血再灌注损伤四、天晴甘美在肝损伤中的应用主要内容一、临床常用肝功能指标72一、临床常用肝功能指标肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。肝功能指标可以帮助判断肝脏损害的严重程度与预后，也可以评价治疗效果。肝脏具有强大的代偿能力和再生能力，常规的检查项目难以对肝脏功能作出全面评价。一、临床常用肝功能指标肝脏损害在临床上可以没有自觉症状。73临床常用肝功能指标肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GGT等血清胆红素检测：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，胆汁酸定量蛋白代谢检测：白蛋白、球蛋白、A/G、蛋白代谢产物--血氨凝血功能检测：PT、PTA脂类及糖类代谢：CHO、TG、空腹血糖等肝脏影像学：B超、CT、MRI临床常用肝功能指标肝脏酶学检测：ALT、AST、ALP、GG74肝脏疾病实验室检查的选择目的常规检查项目肝实质细胞损害ALT、AST、Bil有功能肝细胞总数A、PT鉴别黄疸Bil、D-Bil、ALP、GGT肝脏间质变化r-球蛋白、透明脂酸病因诊断肝炎标志物、AFP、GGT-II判断程度及预后Bil、ALT、AST、PT肝脏疾病实验室检查的选择目的常规检查项目肝75肝功能指标—转氨酶ALTAST肝>肾>心>肌肉心>肝>肌肉>肾细胞浆细胞浆、线粒体AST/ALT比值有助于诊断肝损害程度和肝病类型：胆道梗阻常<1，肝癌常>3胆道梗阻时早期无明显肝细胞损害，也可升高。一部分溶酶体带到毛细胆管，经胆道进入小肠。梗阻解除后，常在1-2月内恢复溶血、剧烈运动、药物、检验条件影响检验结果肝功能指标—转氨酶ALTAST肝>肾>心>肌肉心>肝>肌肉>76转氨酶升高与手术风险Apreviousstudyhasdemonstratedthataserumalanineaminotrans－feraselevelgreaterthanfourtimesthenormallevelwasassociatedwithahospitalmortalityrateof37.5%,comparedwithahospitalmortalityrateof3.9%amongpatientswithserumalanineaminotransferaselevelsbelowtwotimesthenormallevel.21RonnieT.PoonJHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:31–37转氨酶升高与手术风险Apreviousstudyhas77肝功能指标—血清胆红素黄疸的有无、深度及动态变化肝细胞损害程度及预后判断梗阻性：总胆红素>300umol/L，手术风险明显增加

术前减黄？非梗阻性：>51μmol/L手术对血清胆红素的影响:去除病因?or加重肝损害?提示诊断：溶血性：很少>85umol/L梗阻性：直接胆红素/总胆红素常>50%肝功能指标—血清胆红素黄疸的有无、深度及动态变化78肝功能指标—血浆白蛋症均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.12-0.2g/kg半衰期：17-21天非急性肝细胞损害的敏感指标排除其他因素，低白蛋白血症是慢性肝病的重要证据肝功能指标—血浆白蛋症均由肝细胞合成，每天产生白蛋白约0.179肝功能指标—凝血酶原时间12个凝血因子I-XIII（缺VI）。除因子III不在肝脏合成，因子VII和VIII部分不在肝脏合成，其余全部在肝脏合成。因子I、II、V、VII、X中的一个因子或所有因子均不足时都会使PT延长，反映肝脏的合成能力下降。多数凝血因子半衰期在4-24小时，因此PT随着肝脏合成功能改变而迅速变化，在监测急性肝病的病情和评价预后特别有用。因子II、VII、IX、X的合成需要VitK参与。梗阻性黄疸和吸收不良：VitK缺乏PT延长，应用VitK可纠正，否则应考虑其他肝病。当凝血酶原活动度低于正常值50%而不能用VK纠正者，手术时有出血危险肝功能指标—凝血酶原时间12个凝血因子I-XIII（缺VI）80二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治肝胆外科多数会有不同程度的肝功能损害，轻者仅表现为检测指标异常，重者出现黄疸、腹水、甚或肝性脑病等肝功能衰竭表现。二、肝胆外科患者围手术期肝损害防治肝胆外科多数会有不同程度的81

术后肝损伤发生率30％

术前因素

评估不足准备不足术中因素缺血再灌注方法不规范肝切范围大术后因素药物感染全肠外营养肝脏手术导致损伤发生率及相关因素术后肝损伤发生率30％术前因素评估不足术中因素缺82术前阶段肝功能与储备功能评估不足

伴发疾病认识不充分术前治疗措施不当

术前阶段肝功能与储备功能评估不足83策略一精确评估、充分准备评估肝功能和肝储备功能Child－Pugh分级

葡萄糖耐量试验吲哚氰绿试验肝脏体积测定残肝体积残肝体积/全肝体积功能性残肝体积

策略一精确评估、充分准备评估肝功能和肝储备功能84<10%20%~10%30%~20%>30%可切除二个以上肝段或30％以上的肝组织仅能切除一个肝段或最多15％的肝组织切除一个肝段，风险也较大，TACE治疗也应慎重禁忌TACE或肝切除治疗ICG15分钟滞留率吲哚氰绿试验（ICG）<10%20%~10%30%~20%>30%可切除二个以上肝85结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围HiroshiImamura,KeijiSano,etal.Assessmentofhepaticreserveforindicationofhepaticresection:decisiontreeincorporatingindocyaninegreentest.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12:1622结合腹水、胆红素、ICG评估肝切除范围HiroshiIma86ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围

戴朝六,夏振龙.肝癌肝切除术后肝功不全的防护.中国实用外科杂志,1999,19(6):327-329.DaiCl,HuaiMs,ZhuX,etal.Riskfactorforpostoperativecomplicationafterhepaticresectioninpatientswiththehepatocelularcarcinoma.JJpnSurgAssoc,2001,62(suppl):352ICG结合Child-Pugh分级评估肝切除范围戴朝六,夏87RONNIET.POONANDSHEUNGTATFAN.AssessmentofhepaticreserveforIndicationofhepaticresection：howIdoit.JHepatobiliaryPancreatSurg(2005)12：31-37肝硬化肝大部分切除术前评估RONNIET.POONANDSHEUNGTATF88（预切除的肝容量-肝癌容量）（全肝容量-肝癌容量）×100%肝实质切除率(PHRR)=无肝硬化者可切除75~80%合并肝硬化者切除不超过50%评估肝切除量（预切除的肝容量-肝癌容量）（全肝容量-肝癌容量）×10089处理好可能导致肝损伤合并疾病糖尿病

活动性乙型肝炎

肝吸虫病

处理好可能导致肝损伤合并疾病糖尿病90合理进行术前辅助治疗梗阻性黄疸术前减黄

选择性门静脉栓塞

合理进行术前辅助治疗梗阻性黄疸术前减黄91手术创伤肝组织量锐减TNF-aIL-6急性期应答氧化应激中性白细胞介导炎症紊乱毛一雷等炎症应激反应与肝切除、肝损伤《基础医学与临床》2005年3月第25卷第3期急性期反应蛋白氧自由基各种酶损伤线粒体肝脏功能紊乱破坏细胞膜结构肝细胞损伤术中因素手术创伤肝组织量锐减TNF-aIL-6急性期应答氧化应激中性92手术因素失血、缺血再灌注损伤

肝切除方法不规范肝切除范围过大

手术因素失血、缺血再灌注损伤93策略二术式合理操作精细规则性肝叶（段）切除/不规则肝切除精准肝切除肝门部胆管癌围肝门部胆管肝段切除与重建入肝血流阻断/半肝血流阻断/叶段血流阻断使用特殊切肝器械和设备策略二术式合理操作精细规则性肝叶（段）切除/不规则肝94术后因素抗生素化疗药物胆汁淤积肝细胞损伤术后因素抗生素化疗药物胆汁淤积肝细胞损伤95围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险提升术前肝功能减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤防治术后肝功能下降

策略三合理选用药物治疗围手术期应用药物能降低术后肝损伤的风险策略三合理选用药物治96保护肝细胞降低胆红素减少炎症因子及氧自由基释放合理选用药物原则保护肝细胞合理选用药物原则97预防手术肝损伤的三个策略肝损伤准确评估手术方式合理用药预防手术肝损伤的三个策略肝损伤准确评估手术方式合理用药98三、肝缺血再灌注损伤良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基本保证。各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，出现缺血-再灌注损伤。肝缺血损伤与再灌注损伤是密切相连的病理生理过程，一般不把两者明确分开。三、肝缺血再灌注损伤良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营99保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制DiethardR.L.Monbaliu,M.D.,Ph.D.,ChristelN.T.Dubuisson.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2009)抑制炎性因子释放PLA2保护肝脏免受缺血再灌注损伤机制DiethardR.L.100缺血损伤原因包括：缺氧引起的损伤：无氧代谢、线粒体受损、细胞内离子平衡发生改变、水解酶引起的细胞损伤肝内各种细胞对缺血的敏感性根据缺血时温度不同而异。热缺血时、肝实质细胞最易受损，而kupffer细胞、肝窦内内皮细胞依次对缺氧有耐受性。肝实质细胞在热缺血对缺氧非常敏感可能与肝细胞蛋白酶分解蛋白亢进有关。肝缺血再灌注损伤缺血损伤原因包括：肝缺血再灌注损伤101再灌注期损伤原因包括：kupffer细胞的活化：除释放氧自由基外，还释放多种活性因子，如TNF、IL等，这些炎性因子趋化聚集到中性粒细胞，损伤肝组织。氧自由基的损伤：再灌注后恢复组织氧供应，使氧自由基在短时间内爆发性增多。再灌注时主要通过黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞、线粒体、儿茶酚胺的自身氧化来产生氧自由基。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）肝缺血再灌注损伤再灌注期损伤原因包括：肝缺血再灌注损伤102防治手段：预处理：缺血预处理IPC、药物（潘生丁、阿霉素、麦角疏因EGT）、热休克、臭氧氧化、缺氧预处理。

缺血预处理的保护机制可能是通过诱导一氧化氮合酶（NOS）生成而使保护性因子NO水平增加并触发各种保护反应、抑制ET水平升高及其活性、下调TNF-α的表达、抑制各种细胞蛋白水解酶活性，最终减轻肝缺血再灌注损伤程度。肝缺血再灌注损伤防治手段：肝缺血再灌注损伤103防治手段：保存液：如UW液减轻肝脏缺血再灌注损伤的药物：GSH，SOD，钙通道阻滞剂（维拉帕米），抑制PMN聚集、黏附、释放及细胞因子的参与，中草药（甘草酸、丹参、绿茶提取物GTE……）联合措施预防、治疗肝缺血再灌注损伤防治手段：肝缺血再灌注损伤104围肝脏手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子激活，炎症信号扩增、炎症扩大，造成肝脏损伤氧自由基爆发导致白蛋白、脂质和核酸氧化失活，造成肝脏功能结构损伤切除创伤过度炎症导致细胞因子级联反应，把正常组织与致病原一并清除引起更大损伤肝脏细胞凋亡与坏死加快应激损伤导致肝细胞分泌异常，胆管病变手术用药（麻醉药、抗生素）诱发炎症物质产生，损伤肝细胞，造成药物性肝炎产生过量氧自由基，脂质过氧化，导致肝细胞损害无论何种原因导致的肝损害必有炎症这一病理过程！围肝脏手术期肝损害的机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子105非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点ROS启动Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD甘美多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽NADPHII氧化酶ONOO-非特异性炎症反应及几个抗炎保肝药物的作用靶点启动Caspa106Effectofmagnesiumisoglycyrrhizinate

onhepaticischemicreperfusioninjury异甘草酸镁对肝脏缺血再灌注损伤治疗研究上海市第二军医大学东方肝胆医院胡和平教授09年研究Effectofmagnesiumisoglycyr107研究目的与方法实验动动物SD大鼠实验分组假手术组(sham组)对照组(IRI组)异甘草酸镁组(MgIG）组方法建立全肝缺血再灌注模型实验目的研究异甘草酸镁对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响及其相关机制评价指标肝功能改变PLA2基因表达β-catenin,HGF基因表达研究目的与方法实验动动物实验分组方法实验目的评价指标108结果结果109异甘草酸镁对缺血性再灌注损伤后

肝功能影响

组

别OhALT/AST24hALT/AST3dALT/AST7dALT/AST14dALT/AST假手术组（sham组）39.4±4.0186.7±13.044.1±4.5175.7±12.736.8±3.7172.4±12.530.6±3.5148.0±15.036.9±3.7161.1±10.5缺血再灌注组（IRI组）49.2±4.5141.03±11.51202.3±1301960.6±210.364.5±7.0279.9±18.547.7±4.8254.6±16.445.7±4.7257.8±16.8异甘草酸镁组（15mg/kg）39.9±4.0191.1±21.1757.6±80.31000.0±113.581.7±9.4239.6±24.360.2±7.5210.8±21.351.9±4.7203.6±21.5异甘草酸镁组(30mg/kg)38.2±3.4129.4±13.3483.2±46.71078.7±110.261.4±5.7221.6±24.344.8±4.3205.4±35.148.2±5.3180.5±24.5异甘草酸镁组(60mg/kg)46.1±4.8205.7±21.4767.1±112.01207.9±132.568.8±6.9250.1±26.759.8±5.7291.5±31.753.8±5.7160.2±17.1异甘草酸镁对缺血性再灌注损伤后

肝功能影响Oh24h3d7110异甘草酸镁对HIRI后ALT/AST影响异甘草酸镁对HIRI后ALT/AST影响111肝组织中PLA2mRNA表达影响肝组织中PLA2mRNA表达影响112异甘草酸镁对大鼠肝组织中β-catenin基因表达影响异甘草酸镁对大鼠肝组织中β-catenin基因表达影响113异甘草酸镁对大鼠肝组织中HGF基因表达影响异甘草酸镁对大鼠肝组织中HGF基因表达影响114肝切除术后血清转氨酶变化的影响因素

异甘草酸镁门静脉血浓度与保肝作用

青岛大学第一附属医院肝胆外科主任吴力群教授09年研究肝切除术后血清转氨酶变化的影响因素

异甘草酸镁门静脉血浓度与115研究目的连续观察一组肝切除术病人，探讨肝切除术后血清转氨酶的变化规律和影响因素。测定患者门静脉血和外周静脉血异甘草酸镁浓度，观察静脉应用异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶水平的影响。研究目的连续观察一组肝切除术病人，探讨肝切除术后血清转氨酶的1161.病例选择2007年10月至2008年3月间连续实施的肝切除术病人共66例。男36例，女30例，男:女=1.2:1，年龄28-68岁，平均51.9岁。原发性肝癌37例，胆石病24例，肝血管瘤3例，FNH1例，肝囊肿1例。术前肝功能评估均为Child-PughA级，血清ALT≤2倍正常值。术中最低收缩压≥80mmHg。1.病例选择2007年10月至2008年3月间连续实施的肝1172.门静脉血异甘草酸镁浓度与保肝作用按随机数字表将病例分为试验组和对照组。试验组：麻醉诱导时静脉给予异甘草酸镁注射液0.15，在0.5h内滴完。用药后约1h抽取门V血和外周V血各4ml,离心,分取血浆，存于-20℃冰箱中待测。术后每日静脉给予异甘草酸镁注射液0.15,连续7天。对照组：为空白对照。2.门静脉血异甘草酸镁浓度与保肝作用按随机数字表将病例分为试118采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC）测定门静脉血和外周静脉血异甘草酸镁浓度；分别于术前和术后1、3、7天测定空腹外周静脉血清ALT、AST的含量。采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC）测定门静脉血和外119结果结果1203.异甘草酸镁血药浓度静脉滴注异甘草酸镁1h后门静脉血药浓度明显高于外周血药浓度，且不受病人原发疾病（恶性肿瘤与良性疾病）和是否伴有肝硬化等因素影响。3.异甘草酸镁血药浓度静脉滴注异甘草酸镁1h后门静脉血药浓121围肝脏手术期肝损伤防治策略课件122围肝脏手术期肝损伤防治策略课件1234.异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶的影响试验组和对照组病人肝切除术后血清ALT、AST水平均呈不同程度的升高，第1天达峰值，以后逐日下降。4.异甘草酸镁对肝切除术后血清转氨酶的影响试验组和对照组病124实验组病人术后第7天血清ALT降至正常范围者64.5%，显著高于对照组（36.4%）。实验组病人术后第7天血清ALT降至正常范围者64.5%，显著125讨论讨论1261.影响转氨酶变化的主要因素Needham等观察了22例儿童的大肝切除术，其中15例接受术前化疗，结果发现血清转氨酶在术后第7-14天基本恢复到术前水平。本组资料显示，66例成人行肝切除术后，血清ALT、AST于术后第1天达到峰值，逐渐下降，至术后第7天基本接近正常。表明肝切除术后肝细胞损害呈一过性，约1至2周恢复正常。Needham,etal.JPediatrSurg,2008,43:1610-81.影响转氨酶变化的主要因素Needham等观察了22例儿1271.影响转氨酶变化的主要因素肝门血流阻断（Pringle’smane