临床试验方案

临床试验方案临床试验方案临床试验方案资料仅供参考文件编号：2022年4月临床试验方案版本号：A修改号：1页次：1.0审核：批准:发布日期：临床试验方案单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌的非劣效性=2\*ROMANII期临床试验 版本号：版本日期：课题负责人：郭翔课题研究单位：中山大学附属肿瘤医院鼻咽科临床试验申办单位：中山大学附属肿瘤医院鼻咽科试验方案摘要研究题目单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌的非劣效性=2\*ROMANII期临床试验研究目的比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量试验设计非劣效性=2\*ROMANII期临床试验受试人群AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期且EBVDNA水平＜4000copies/ml的鼻咽癌患者样本含量试验组和对照组各138例治疗方案一：试验组单纯IMRT根治性放疗治疗条件：全程IMRT根治性放疗PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV1:60-64Gy/30-32fPTV2:54-58Gy/30-32f二：对照组1、顺铂配合IMRT同时期化疗顺铂100mg/m2加入%生理盐水1000ml，静脉滴注。d1;d22。推荐应用2疗程顺铂单药同时期化疗，顺铂每疗程21天。如果受试者的毒性恢复未满足下一程化疗的标准，可适当推迟下一程化疗的开始时间。2、根治性放疗治疗条件：全程IMRT根治性放疗PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV1:60-64Gy/30-32fPTV2:54-58Gy/30-32f研究持续时间预计试验开始时间：2016年12月预计完成入组时间：2018年12月预计试验结束时间：2020年12月主要疗效指标无进展生存期（PFS）次要疗效指标完全缓解率（CRR）、总生存期（OS）、药物安全性、生活质量等安全性指标症状体征，血、生化常规，化疗毒性反应观察、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）疗效评价疗效评价采用WHO疗效评价标准安全性评价安全性评价采用NCI-CTC标准统计方法主要疗效指标采用非劣效性检验。采用χ2检验、方差分析及Log-Rank检验分析疗效指标。用描述性方法和百分率等进行安全性分析版本编号研究背景鼻咽癌是我国华南地区最常见的头颈部恶性肿瘤之一，具有恶性程度高，容易复发和远处转移的特性。由于其解剖位置隐蔽，周围重要器官多，且肿瘤细胞分化较差，98%以上为非角化性癌，放射治疗是其唯一的根治性治疗手段。1998年Al-sarraf在Journalofclinicaloncology上发表一篇关于同期放化疗+辅助化疗与单纯放疗比较治疗局部中晚期鼻咽癌的的随机对照研究结果，首次阐述了同期化疗显著提高局部晚期鼻咽癌生存率的作用【1】，其后中国内地、香港、台湾和东南亚等鼻咽癌高发地区也进行了相关的随机研究，这些大样本的研究同样得出了同期化疗提高局部中晚期鼻咽癌疗效的结果【2，3】。因此，目前同时期放化疗是Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌的标准治疗方案。然而，在上述的临床研究中，放射治疗技术采用的均为二维的常规放疗技术。由于鼻咽特殊的解剖结构，对于局部晚期鼻咽癌患者来说，鼻咽癌靶区大且极不规则，常规放疗由于技术的限制（危及器官剂量高）使提高局部病灶的剂量受到很大的限制。大量的临床试验和meta分析表明，在常规放疗技术条件下，同期放化疗确实可以提高局部中晚期的生存，然而同期放化疗的生存获益主要是通过提高局部控制率实现的【4～7】。10余年来，调强放射治疗技术的物理学优势以及鼻咽癌的临床解剖和生物学特点，使得调强放射治疗在鼻咽癌治疗中得到广泛应用，III/IVa/b期5年生存率达到80%以上的水平。中山大学肿瘤医院报道的临床III期（243例）5年生存率%，IVa期（108）%，IVb期（23）75%【8】；1中山大学另一个的另一组数据显示，III期（202例）5年生存率%，IV期（76例）五年生存率为%【9】。上述研究结果表明调强放射治疗技术使鼻咽癌的治疗疗效达到一个新的高度。在调强放射治疗广泛应用的时代，同期放化疗是否能够像常规放射治疗技术年代一样可以提高局部晚期鼻咽癌的疗效呢从回顾性分析结果看，福建省肿瘤医院308例临床III/IV期患者，诱导化疗+同期放化疗vs诱导化疗+调强放疗的比较显示（同期放化疗48例），加或不加同期化疗两组3年总生存率分别为%vs%，P=。中国医学科学院肿瘤医院333例临床III/IV期患者调强放疗条件下，同期化疗方案为DDP30mg/m2,每周方案。结果显示,有化疗组的5年生存率分别为%，无化疗组的5年生存率为%，P=。中山大学肿瘤医院报道的临床III期病例5年局部区域无失败生存率，无远转生存率和疾病特异生存率，有无化疗两组分别%vs82.（P=），%%和%vs%,仅仅表现为局部控制率的提高，优势没有转化为生存率优势【10】。从目前的回顾性分析来看，调强放射治疗条件下，加同期化疗未能提高疗效。随着调强放射治疗技术（IMRT）在鼻咽癌的临床研究中的应用和治疗的普及，同期放化疗在提高局部控制率的作用就逐渐减弱。香港NPC9901研究显示同期化疗+辅助化疗与单纯放疗相比，未能提高疗效。香港NPC9902研究在加入了加速超分割研究组（AF）后，仅AF+同期化疗组可以提高无复发生存率和无远地转移率，而常规分割+同期化疗组为阴性结果【11～13】。香港NPC9901/9902研究中，有50%局部晚期鼻咽癌调强放疗同步化疗与调强放疗的等效性比较研究的患者采用了三维适形和调强放射治疗技术，可见调强放射治疗技术的应用，削弱了同期放化疗+/-辅组化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用。并且同时期化疗加重了鼻咽癌患者近期和远期副反应的发生率，如血液毒性、体重下降及耳毒性等毒副反应。在众多化疗药物中，顺铂是治疗中晚期鼻咽癌的经典一线药物。但是，由于顺铂引起的胃肠道反应较重，例如剧烈的恶心、呕吐等，导致部分患者不能耐受化疗；顺铂直接损害肾实质，治疗时需要水化和利尿；顺铂的神经毒性和放疗后的远期毒性放射性听神经损伤叠加，严重影响了患者的生活质量。近几年的研究提示血浆中的EBVDNA拷贝数结合TNM分期可以筛选出低危的鼻咽癌患者。香港有一项研究提示，EBVDNA水平＞4000copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者5年的总生存率只有54%，EBVDNA水平＜4000copies/ml的患者5年的总生存率高达66%【14】。因此，根据现有的调强放射治疗结果和同期化疗的疗效，以及常规放射治疗技术条件下同期化疗获益的人群，我们有理由推断，在调强放射治疗条件下，对低复发和转移的低危患者（AJCC分期Ⅱ、Ⅲ期，且EBVDNA水平＜4000copies/ml），单纯调强放疗的疗效应该与同期IMRT+化疗相似。因此，对这部分患者开展降阶梯治疗（De-escalation）显得尤为重要，采用经济有效的治疗方案，在保证不减少低危患者长期生存的同时，降低治疗强度，减少治疗的毒副反应以及治疗费用，仍是临床急需解决的问题。1.Al-SarrafM,LeBlancM,GiriPG,etal.Chemoradiotherapyversusradiotherapyinpatientswithadvancednasopharyngealcancer:phaseIIIrandomizedIntergroupstudy0099.JClinOncol1998;16:1310-1317.2.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:2038-2044.3.LinJC,JanJS,HsuCY,etal.PhaseIIIstudyofconcurrentchemoradiotherapyversusradiotherapyaloneforadvancednasopharyngealcarcinoma:positiveeffectonoverallandprogression-freesurvival.JClinOncol2003;21:631-637.B,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:47-56.5.BlanchardP,

LeeA,

MarguetS,etal.Chemotherapyandradiotherapyinnasopharyngealcarcinoma:anupdateoftheMAC-NPC

meta-analysis.\o"TheLancet.Oncology."LancetOncol.

2015Jun;16(6):645-55.6.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:47-56.7.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:2038-20448.肖巍魏，卢泰祥，赵充等，调强放疗技术对鼻咽癌UICC／AJCC分期的影响,中华放射肿瘤学杂志，2010,19(3):181-1849.赵充，肖巍魏，韩非等，419例鼻咽癌患者调强放疗疗效和影响，中华放射肿瘤学杂志，2010,19(3):191-19610.LinJC,LiangWM,JanJS,etal.Anotherwaytoestimateoutcomeofadvancednasopharyngealcarcinoma--isconcurrentchemoradiotherapyadequateIntJRadiatOncolBiolPhys2004;60:156-164.11.LeeAW,LauWH,TungSY,etal.Preliminaryresultsofarandomizedstudyontherapeuticgainbyconcurrentchemotherapyforregionally-advancednasopharyngealcarcinoma:NPC-9901TrialbytheHongKongNasopharyngealCancerStudyGroup.JClinOncol2005;23:6966-6975.12.LeeA,TungSY,ChuaDT,etal.FinalreportofNPC-9901trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesattributedtoconcurrent-adjuvantchemotherapyforT1−4N2−3M0nasopharyngealcarcinoma.EurJCancerSuppl,2009,7,47113.LeeA,TungSY,ChanAT,etalFinalreportofNPC-9902trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesbyconcurrent-adjuvantchemotherapyand/oracceleratedfractionationforT3−4N0−1M0nasopharyngealcarcinomaEurJCancerSuppl,2009,7,214.LeungSF,ZeeB,MaBB,etalPlasmaEpstein-Barrviraldeoxyribonucleicacidquantitationcomplementstumor-node-metastasisstagingprognosticationinnasopharyngealcarcinoma.\o"Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology."JClinOncol.

2006Dec1;24(34):5414-8.研究目的这项非劣效性试验旨在比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量。主要研究目的无进展生存期：比较调强放疗联合同时期化疗与单独调强放疗治疗AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌患者的无进展生存期，疗效判定标准采用WHO的药物反应标准。次要研究目的比较调强放疗联合同时期化疗与单独调强放疗治疗AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌患者的以下各方面。完全缓解率；总生存率；无转移生存期；无局部区域复发生存期；安全性和不良事件。生活质量3、研究设计本试验是一个多中心、开放、随机、平行对照、非劣效性的=2\*ROMANII期临床试验，试验将入组236例AJCC分期=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期的鼻咽癌患者，计划在24个月内完成这项临床研究。4、研究人群目标人群及计划入组数研究的目标人群为组织学确认的，且根据AJCC第七版鼻咽癌TNM新分期，属于=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期，治疗前EBVDNA水平＜4000copies/ml，既往未经治疗的鼻咽癌患者。根据目前的治疗现状，=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期鼻咽癌患者的3年PFS为90%左右，设定单独IMRT放疗组生存率不低于同时期放化疗组10%为非劣效性，=1\*ROMANI类和=2\*ROMANII类错误水平控制在α=，β=，计划入组2年，随访3年，将上述数据代入Powerandsamplesizecalculation非劣效性临床试验样本含量估算公式，计算样本量为每组125例，考虑到依从性和患者失访率为10%，因此，本次试验试验组和对照组各138例，即样本量确定为276例。入组138例开始行中期评估，如果单独IMRT放疗组完全缓解率不低于同时期放化疗组10%，则认为单独IMRT放疗组治疗有效，继续入组患者，完成此项临床试验，反之提前终止该项临床试验。入组标准病理证实的WHOII型或III型；分期为=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期(AJCC7thedition)；治疗前EBVDNA水平＜4000copies/ml未行抗肿瘤治疗的初次治疗患者；无其他恶性肿瘤病史；男性或女性，年龄18-70岁；卡氏评分≥70分；肝肾功能正常：AST，ALT＜倍正常值上限（有肝转移者可放宽到5倍正常值上限），总胆红素＜倍正常上限；肌酐清除率≥60mL/min；足够的骨髓功能：外周血白细胞>L，中性粒细胞细胞>L,血红蛋白>90g/L，血小板>100X109/L；在特定的拟定步骤开始之前签署带日期的知情同意书；配合规律随访；能够遵守试验的要求。排除标准已行抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、手术；治疗前发现远处转移；处于妊娠或哺乳期的女性；不同意签署知情同意书；由于心理、社会、家庭及地理原因不能配合定期随访的患者；同时接受其他临床研究的试验性治疗（处于临床研究的治疗期）；已知对可能使用的化疗药物过敏的；伴有严重不可控制的感染或内科疾病；主要器官功能障碍，如失代偿性心、肺、肾、肝功能衰竭，无法耐受放化疗；实验室检查：总胆红素＞倍正常值上限(ULN)；AST和/或ALT＞倍正常值上限（ULN）且伴有碱性磷酸酶＞倍正常值上限（ULN）；有影响给药、分布、代谢、排泄等因素，如有精神异常、中枢神经系统异常、慢性腹泻、腹水、胸水等；器官移植后长期使用免疫抑制剂者；入组前有其他恶性肿瘤病史者，但非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌无法耐受放化疗、或已经治愈的早期前列腺癌除外。退出标准受试者不管因为何种原因中断该临床研究都视为退出。受试者可因为以下原因退出该项研究：受试者自愿退出或者受试者的合法代表要求受试者退出研究者认为受试者继续参加该项研究对受试者健康有害应申办者的特别要求同时，在以下情形下受试者必须退出：依从性极差达不到该项研究的要求受试者beta-HCG试验检测结果表明受试者已怀孕。与此同时，妊娠也将作为严重不良事件报告程序进行报告使用违禁药物或者其他研究者认为会导致毒性反应或影响试验结果的物质出现研究者认为会显著影响临床状态和研究终点的疾病或状态原发肿瘤的进展或复发出现第二原发癌中断研究药物的预期治疗超过2周患者失访受试者死亡受试者一旦退出，都必须在受试者的病例报告表及病历上记录其退出的原因。对因为不良事件或者临床实验室检测结果异常而退出的所有受试者都必须进行随访直到受试者恢复或者稳定，并记录之后的转归情况。5、研究实施入组前初步检查临床检查（治疗开始前2周内）病史询问和体格检查，包括：身高，体重，功能状态，生命体征（脉率，血压，体温），神经系统检查。头部及颈部检查包括详细的淋巴结描述和鼻咽部检查。实验室检查（治疗开始前1周内）血液学：血细胞计数，包括白细胞计数、分类，血红蛋白和血小板计数。生化检查：天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶，胆红素，血清肌酐，血浆清除率；EB病毒血清学检查（选做）：EB病毒抗体两项（VCA-IgA，EA-IgA），EB病毒DNA拷贝数。影像学检查（治疗开始前3周内）鼻咽部和颈部MRI；胸部X线、腹部超声、骨扫描或者PET-CT可用于排除肿瘤转移，但若有病灶则需继续行CT增强扫描评价肿瘤情况。治疗前分期标准:AJCC7thedition（见附件）治疗前肿瘤大小评估行薄层CT扫描在放射治疗计划靶区勾画系统monaco中勾画肿瘤，评估疗效。治疗计划所有符合纳入条件的患者，随机时将以1：1的比例随机分配到试验组和对照组。随机的分层因素包括：肿瘤分期，肿瘤病理类型，性别。本试验随机将采用动态随机化方法（PocockandSimon最小化随机分组法）进行随机（参见Biometrics,1975,V31,No1,115）。本试验随机化过程将集中进行，采用中央随机化，中央随机化过程通过互联网实现。随机化结果将即时产生，并需打印存档。由随机化系统提供了治疗编号后，就认为患者已经随机分组。在开始治疗之前，所有的患者必须进行登记。如果第一次治疗给药之前患者没有进行登记，那么在以后的日期中该患者将不能进入本研究。对于不能实现网络登录获取患者的编号和治疗组分配信息的研究中心，随机化中心将在工作日的24小时之内通过传真方式通知给研究者。患者随机后，将由研究者将符合条件的患者填入病例报告表（CRF），并在CRF上记录患者分配到的化疗或化疗号。研究者需确认每位患者接受的是随机分配的治疗试验组（A组）入组患者仅行放射治疗，采用静态调强放射治疗技术。对照组（B组）入组患者采用同时期放化疗，放疗采用静态调强放射治疗技术，化疗药物采用顺铂。应用2疗程顺铂单药同时期化疗。顺铂每疗程21天（Q3W）。如果受试者的毒性恢复未满足下一程化疗的标准，可适当推迟下一程化疗的开始时间。顺铂100mg/m2加入%生理盐水1000ml，静脉滴注，每疗程第1天使用。同时期放化疗结束后3个月评估整体治疗效果。治疗后6月、1年、2年、3年评估无进展生存期（PFS）、总生存期等。放疗方案治疗条件：全程IMRT根治性放疗放疗靶区：.1大体肿瘤靶区（GTV）（1）鼻咽原发灶大体肿瘤靶区（GTVnx）：临床检查发现及影像学检查显示的鼻咽原发肿瘤及其侵犯范围；（2）颈部大体肿瘤靶区（GTVnd）：临床触及和/或影像学观察到的颈部转移淋巴结（影像学诊断标准：1）短径≥1cm；2）中央见坏死灶；3）有包膜外侵犯；4）成簇或成串）；.2临床靶区（CTV）（1）鼻咽部临床靶体积Ⅰ（CTV1，即鼻咽部高危区域）：GTVnx向前、上、下、双侧各外扩，向后外扩的范围（根据邻近的组织结构特性决定外扩距离）；该区域还应包括鼻咽的全部粘膜层及其下方；（2）临床靶体积Ⅱ（CTV2，即鼻咽部低危区域+颈部转移淋巴结区域+颈部需预防照射区域）：CTV1向前、上、下、双侧各外扩~，向后外扩（根据邻近的组织结构特性决定外扩距离）和GTVnd所在淋巴引流区并扩展至需预防照射的阴性淋巴结引流区。颈部预防照射区域：颈部淋巴结转移区域需预防照射的颈部淋巴结区域（CTV2颈部）N0双侧Ⅱ、Ⅲ、ⅤaⅡ同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、ⅤbⅢ同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、ⅤbⅤa同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、ⅤbⅣ同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb、锁上区Ⅴb同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb、锁上区单侧颈部对侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区注：Ⅰb区包括在CTV2内的指征：1）Ⅱa区转移淋巴结≥3cm；2）Ⅱa区转移淋巴结包膜外侵犯；3）Ⅱa区转移淋巴结推压颌下腺或与颌下腺分界不清；4）同侧全颈多个区域（≥4个区域）淋巴结转移。.3计划靶区（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分别为GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外扩一定距离，一般为向前、上、下、左和右方向各扩，向后扩。放疗分割方式及放疗剂量：PTVnx:68-70Gy/30fPTVnd:62-68Gy/30fPTV1:60Gy/30fPTV2:54Gy/30f正常组织限制剂量：主要危及器官限制剂量（Gy）高于限剂量的体积(%)计划评价要求（肿瘤直接侵犯除外）脑干PRV50-54≤5%超过60Gy的体积≯1%脊髓PRV30-45≤3cc超过50Gy的体积≯1cc视神经PRV50-54≤5%超过60Gy的体积≯1%视交叉PRV50-54≤5%超过60Gy的体积≯1%颞叶50-60≤5%超过65Gy的体积≯1%中/内耳40-50≤33%平均剂量≤50，或超过55Gy的体积≯5%垂体40-50≤33%超过60Gy的体积≯1%晶体3-5≤50%尽可能低下颌骨50-60≤10%超过70Gy的体积≯1cc颞颌关节50-60≤10%超过70Gy的体积≯1cc腮腺30-36≤50%平均剂量≤26，或低于20Gy的双侧腮腺体积相加≥20cc，或至少一侧腮腺≤30Gy的体积≥50%喉30-40≤33%超过50Gy的体积≯10%，或平均剂量≤45Gy口腔40-50≤33%超过60Gy的体积≯1%，或平均剂量≤45Gy剂量调整原则应根据指定毒性反应评价标准评估是否剂量延迟或剂量调整，任何患者如果需减少剂量，将在其后的治疗周期中继续接受减量的剂量治疗。治疗可以推迟至此治疗周期的第1天开始计算后的第35天（即计划化疗时间延迟2周），以使得患者有充足的时间从研究药物引起的毒性反应中恢复。如果患者自上一次给药之日起第35天仍不能恢复治疗，除非获得研究者的特别许可，该患者必须终止研究治疗。顺铂剂量调整方案如下：剂量延迟剂量延迟上次化疗后，若出现不良反应需延迟用药直到满足下述标准：中性粒细胞≥×109/L，同时血小板≥75×109/L；剂量调整在发生严重的毒性反应时可调整剂量。此处的毒性等级均为根据NCICTC版的分级。顺铂单一药物治疗时观察到的主要剂量限制性毒性是恶心和呕吐、外周神经病变、肾毒性和耳毒性。因毒性反应而降低的剂量不能再次增量。.13/4级恶心，呕吐 如果病人发生3/4级恶心或呕吐，在后面的疗程中要将顺铂减量20%。.2外周神经病在入选本研究之前，必须由同一名（如果可能的话）医生对受试者实施神经系统检查，然后至少每两个治疗周期检查一次，在患者退出研究的时候也检查一次。如果患者出现了外周神经疾病症状或体征，应增加神经检查的频率，并按照一下要求进行给药剂量调整：0级和1级：没有变化2级：仅将顺铂的给药剂量下调20％3级及以上：患者将退出研究治疗对于在基线时具有1级神经病的患者而言，也应用相同的剂量调整要求。.3耳毒性：如果患者出现3级及以上耳毒性，那么患者将退出研究治疗.4肾脏毒性每个治疗周期给药前都要用Cockcroft-Gault公式对肌酐清除率进行评估。对于第2疗程的化疗，如果肌酐清除率Ccr<60ml/min，在进行24小时的水化后检查血肌酐并使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，顺铂的剂量调整根据以下标准进行。如果用收集24小时的尿来估算Ccr，就不再采用上述公式计算的结果，并根据下面的方法采取措施（如果公式计算的结果和收集尿液估算的结果差别很大，要考虑采用最精确的结果)：肌酐清除率≥60ml/min100%的剂量肌酐清除率41-59ml/min顺铂剂量的数值（mg/m2）与Ccr（ml/min）的数值相同（例如：如果Ccr为45ml/min，顺铂应用剂量就为45mg/m2)肌酐清除率≤40ml/min本次化疗停用顺铂，之后的疗程视具体肌酐清除率数据进行相应调整.5其他的非血液学毒性反应除以上列出的不良反应外，发生严重（3或4级）的非血液系统毒性时，应该根据研究者的判断实行停药或减量。特殊毒性的处理恶心和/或呕吐鉴于顺铂属于高致吐风险药物，推荐从第一个治疗疗程开始应用预防性止吐方案。本研究建议化疗前应联合应用阿瑞匹坦、5－HT3受体拮抗剂和地塞米松进行预防性止吐。5-HT3受体拮抗剂包括：多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼。既往研究显示，各种5-HT3受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似，可互相替代。另外皮质类固醇还可预防化疗药物引起的过敏反应等。如果应用了这些预防措施后，患者仍然出现恶心和呕吐，在这种情况下，可以使用其它止吐方案进行治疗。出现恶心和/或呕吐时无需调整研究药物剂量。过敏反应、超敏反应在应用顺铂治疗时，过敏反应是罕见的，而且通常在患者已经接受6个或更多疗程的顺铂后出现。另外，为预防顺铂导致的呕吐而常规应用的地塞米松可以有效地预防过敏反应的发生。止吐药物的应用预防性止吐治疗：化疗前1小时给予阿瑞匹坦、5-HT3拮抗剂止吐，地塞米松15－20mg口服或静脉输注5-15分钟；迟发性呕吐：化疗第二天早上开始，每天2次，持续3天，推荐给予阿瑞匹坦、地塞米松,胃复安20mgBID。5-HT3拮抗剂可代替胃复安。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用不主张将G-CSF用于一级预防；当出现WBC和/或ANC明显减少时，由研究者判断，可以给予G-CSF治疗；如出现CTCAE3、4级ANC减少或ANC减少性发热，即单次口腔温度≥℃（腋下温度≥℃），或≥38℃（腋下温度≥℃）持续1小时以上，后续治疗周期除进行剂量调整外，可给予二级预防；G-CSF使用应该与化疗药物结束相距24小时以上。合并用药及治疗.1允许的治疗：支持治疗，如疼痛的治疗、输血、静脉营养等，需按医嘱进行。.2不允许的治疗：研究期间患者不能接受其他试验药物及任何形式的其他抗肿瘤治疗。放疗毒性观察指标及剂量调整原则放疗急性毒性评价标准：NCICTC急性毒性反应评价标准放疗晚期毒性评价标准：RTOG放疗晚期损伤评价标准放疗剂量调整原则：（1）放疗中出现3度放疗无关毒性反应，继续放疗，发展至4度毒性，暂停放疗（2）治疗中出现3度放疗相关急性毒性，积极对症处理无明显缓解暂停放疗（3）出现4度放疗相关反应，予以暂停放化疗，对症处理至症状消失，继续放疗。出现大出血、心肌梗塞、心力衰竭、严重心律失常、呼吸困难者退出研究。治疗期间评估及检查项目每周检测.1体格检查（包括体重、生命体征、KPS全身情况及毒性反应）.2每周检测血常规及生化常规.3每周鼻咽镜检查一次.4放疗结束前一周内复查鼻咽+颈部MRI治疗后的检查及随访放疗结束4周进行随访，记录不良反应评价指标体格检查，包括体重、KPS、全身情况、生活质量、毒性反应血液检查：血常规、肝肾功能、EB病毒拷贝数放疗结束三个月复查鼻咽＋颈部MRI、胸片和腹部超声，余检查内容同前治疗的依从性只能在研究中心进行研究药物的静脉给药操作。因此患者依从性的控制是有保证的。6.随访由专门的随访小组负责。在治疗结束1月、3月各随访一次，以后每3月随访一次。2年后改为每半年随访一次。五年以后每年随访一次。随访以主管医生的记录为主，结合电话、信访、家访等形式，以准确评价患者疗效、生活质量及毒副作用。随访内容按照单病种规范管理进行。7.疗效评价疗效评价标准：欧洲实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）疗效评估的定义无进展生存期（PFS），指从研究入组的日期开始到首次出现疾病进展(无论客观决定或临床进展)或因任何原因死亡的时间。(参见方案附件2疾病进展的定义及方案附件5事件及截尾日期的定义)。客观缓解率（ORR），是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例（主要针对实体瘤而言），它包含了完全缓解（CR，CompleteResponse）和部分缓解（PR，PartialResponse）的病例。疗效评价手段：鼻咽+颈部薄层CT：患者治疗前和2程诱导化疗后，分别在体位固定下行薄层CT扫描，层距为3mm，导入放射治疗计划系统monaco，结合MRI勾画鼻咽部靶区及颈部淋巴结靶区。鼻咽+颈部MRI见鼻咽肿物消失，鼻咽镜见鼻咽粘膜光滑，未见病灶，临床上认为肿瘤完全消退。颈部MRI见颈部淋巴结完全消退，或结合临床认为淋巴结病灶完全消退。表7PFS对事件和截尾日期的定义－仅包括证实的进展情况进展或截尾时间结果无基线肿瘤评估入组截尾在预定的随访时间内出现证实进展最早的：放射学评价显示新病灶的时间（如果进展基于出现新病灶）；或末次对可测量病灶放射学评估的日期（如果进展基于可测量病灶的增大）进展无进展可测量病灶末次放射学评价日期截尾因未证实的进展导致治疗中断可测量病灶末次扫描日期截尾因为毒性反应或其他原因治疗早期中断研究治疗可测量病灶末次放射学评价日期截尾开始新的抗癌治疗可测量病灶末次放射学评价日期截尾首次PD评估前死亡死亡日期进展在足够的评估随访时期死亡死亡日期进展在遗漏了一次以上的随访后死亡或进展可测量病灶末次放射学评价日期截尾8.安全性评价制定本研究的各种SOP;建立标准化的评价方法，包括诊断、疗效及毒副作用的判断标准；由统计专家制订“统计计划书”；主要研究人员取得GCP培训证书；研究开始前所有研究人员进行培训；确定研究进度，各中心同期进行试验；指定质控员及制定质控计划，定期检查，并接收中心监察员的监察；成立协调委员会，疗效评价及随访小组。不良反应评估治疗期间每周毒性评估标准：NCICTC急性毒性反应评价标准放疗晚期毒性评估标准：RTOG放疗晚期毒性评估标准严重不良反应（SAE）严重不良反应包括:接受受试药物后30天内死亡，或30天后由于试验药物的延迟毒性作用导致死亡3级或4级毒性且被认为威胁生命或需要住院治疗7天或以上者导致永久性的残疾或功能障碍导致继发肿瘤药物过量出现的反应其他不可预测的药物不良反应任何严重不良反应均应记录在CRF表上，报告给研究负责人以下情况不必作为严重不良反应报告：由于癌症病情进展导致的死亡；由于以下情况导致的住院治疗：化疗继发的治疗如：骨髓抑制、发热、恶心、呕吐等；由于肿瘤继发的住院：如体重下降、疲劳、电解质紊乱、疼痛治疗、焦虑、姑息治疗等；按计划的住院不作为严重不良反应记录记录患者的不适主诉，记录生命体征及实验室检查。导致治疗中断的不良反应记录至消失为止。既往出现的不良反应如果级别发生了变化，也要作为记录范围。每一位患者在疗程中所出现的不良反应均应有明确记录。9．数据收集每个患者的各项资料均应记录在CRF表上，包括患者治疗前、治疗中、治疗后疾病状态；毒性；疾病相关症状；疗效及剂量调整等所必须的信息。10、统计和分析计划总体考虑中山大学公共卫生学院负责这项研究的统计分析。所有治疗效果的检测均会在显著性水平进行，除非有另外的说明。任何对于方案中描述的数据分析方法的改变，只有在改变了方案某一原则特征时才需要对方案进行修订。任何其他的对于方案中描述得数据分析方法的改变，以及用于改变的调整，将会在临床研究报告中描述。分析人群疗效分析包括PFS变量将会根据意向治疗原则在全分析集中进行。此分析集包括所有被随机化的患者根据指定治疗而接受至少完成根治性放疗的所有数据。安全性分析将会根据患者所接受的治疗进行完整的分析组合。这一组合包括所有被随机化的患者根据指定治疗而接受至少完成根治性放疗的所有数据。患者的情况将会提供详细的患者情况描述。将包括：以试验中心为单位患者的入组概述；进入研究的患者总数；入组研究的受试者总数；受试者入组原因概述；以治疗组为单位的随机接受指定治疗的患者总数；以治疗组为单位的接受治疗的受试者总数；受试者接受随机指定，但没有接受治疗的原因说明。将会提供患者终止研究治疗的详细情况概述。将会提供所有经鉴定主要的违反试验方案的概述。患者特征患者的特征将包括以下几点的概述：患者人口统计学基线疾病特征治疗前情况先前治疗其他患者特征如果认为合适也将会被说明。伴随治疗伴随用药将根据药物分级和治疗组进行总结。治疗依从性研究药物将在研究点通过静脉给药。因此，患者依从性可以保证。主要结果和方法学这项研究的主要研究目标是无进展生存期。两个治疗组的无进展生存期将会通过Fisher’s双侧精确检验(Stokesetal.1995)，显著性水平为。附加的分析将会使用对数回归模型以研究校正过的无进展生存期。因子包括治疗和选择的预后因子(例如那些用来分层的因子，节)。次要有效性分析次要疗效指标包括总生存率，客观缓解率，缓解持续时间，无转移生存率、无局部区域复发生存率。下列方法将会被用来分析时间相关事件的终点及有效持续时间。Kaplan-Meier技术将会被用来评价观察到的时间相关事件目标的分布。Kaplan-Meier曲线将会被生成。在合适时间点的四分值，生存率，以及相应的95%可信区间将会被计算。此外，风险比包括95%可信区间将会在Cox模型仅用治疗组作为因子的基础上计算。log-rank检验将会被用来在双侧显著性水平比较两个治疗组。也要进行Wilcoxon检验。Cox风险比例模型将会被用来比较两个校正后的选择的预后因子治疗组间(包括那些用来分层的因子，节)。 安全性分析安全性分析包括发生在研究治疗全过程中的不良事件(AE)的发生率，采用最大CTCAE(version,CTEP癌症治疗评估程序[WWW])分级，无论研究者判定该事件与研究药物是否有因果关系。另外，下列安全性相关结果将会按每组进行总结：由不良事件引起的研究治疗终止；死亡；严重不良反应(SAEs)；治疗引起的不良反应(TEAEs)；住院治疗和输血；使用伴随药物或生长因子。分析不同的日期的数据，例如，死亡，输血，伴随用药，直至每例患者给药第六周期末。不良反应也将在这个时间框架内分析。两个治疗组经选择的治疗引起的不良反应比较将使用Fisher’s精确检验。如果认为适当可以进行附加的分析，并且会在统计分析计划中作进一步的解释。下列研究治疗接触变量也将会根据治疗来总结：接受研究治疗的周期数剂量调整的周期数和剂量调整的原因每个研究药物的剂量强度。 研究结束的标准这项研究完全遵循数据停止收集日期和数据锁定用以进行最终分析。最终分析的数据停止收集日期将会发生在观察到最后一例患者病情进展、死亡或随机后12个月，无论哪一个先发生。。11、进度安排计划于起入组患者，于入组完毕。12、成果形式论著公开发表及学术会议工作报告13、相关附件附录1、鼻咽癌分期（AJCC2010年第七版）原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤不能评估T0无原发肿瘤证据Tis原位癌T1肿瘤局限在鼻咽，或肿瘤侵犯口咽和/或鼻腔但不伴有咽旁间隙侵犯*T2肿瘤侵犯咽旁间隙*T3肿瘤侵犯颅底骨质和/或鼻窦T4肿瘤侵犯颅内和/或颅神经、下咽、眼眶或颞下窝/咀嚼肌间隙注释：咽旁间隙侵犯是指肿瘤向后外侧方向浸润。区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结不能评估N0无区域淋巴结转移N1单侧颈淋巴结转移，最大直径≤6cm，淋巴结位于锁骨上窝以上部位，和/或单侧或双侧咽后淋巴结转移，最大直径≤6cm*N2双侧颈淋巴结转移，最大直径≤6cm，淋巴结位于锁骨上窝以上部位*N3淋巴结*最大径＞6cm和/或锁骨上窝转移N3a淋巴结最大径＞6cmN3b锁骨上窝转移**注释：中线淋巴结认为是同侧淋巴结。锁骨上区或窝部位与鼻咽癌的分期有关，Ho描述了这个三角区域的定义，包括三点：（1）胸骨锁骨连接处的上缘（2）锁骨外侧端（肩峰端）的上缘（3）颈肩连接处。要指出的是这包括了脚侧的IV区和V区部分。伴有锁骨上窝的淋巴结（包括部分或全部）都被认为是N3b。远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移解剖分期/预后分组：0期TisN0M0I期T1N0M0II期T2N0M0T1-2N1M0III期T1-3N2M0T3N0-1M0IVA期T4N1-2M0IVB期任何TN3M0IVC期任何T任何NM1附录2、NCI实体瘤疗效评价（）标准本附件为内部翻译资料，仅供参考，实际操作中请以英文原版为准。1.肿瘤在基线水平的可测量性定义在基线水平上，肿瘤病灶/淋巴结将按以下定义分为可测量和不可测量两种：可测量病灶肿瘤病灶：至少有一条可以精确测量的径线(记录为最大径)，其最小长度如下：CT扫描10mm(CT扫描层厚不大于5mm)临床常规检查仪器10mm(肿瘤病灶不能用测径仪器准确测量的应记录为不可测量)胸部X-射线20mm恶性淋巴结：病理学增大且可测量，单个淋巴结CT扫描短径须≥15mm(CT扫描层厚推荐不超过5mm)。基线和随访中，仅测量和随访短径。不可测量病灶所有其他病灶，包括小病灶(最长径＜10mm或者病理淋巴结短径≥10mm至＜15mm)和无法测量的病灶。无法测量的病灶包括：脑膜疾病、腹水、胸膜或者心包积液、炎性乳腺癌、皮肤/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部包块，以及囊性病变。关于病灶测量的特殊考虑骨病灶、囊性病灶和先前接受过局部治疗的病灶需要特别注明：骨病灶：骨扫描、PET扫描或者平片不适合于测量骨病灶，但是可用于确认骨病灶的存在或者消失；溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有确定的软组织成分，且软组织成分符合上述可测量性定义时，如果这些病灶可用断层影像技术如CT或者MRI进行评价，那么这些病灶可以作为可测量病灶；成骨病灶属不可测量病灶。*：本附件为内部翻译资料，仅供参考，实际操作中请以英文原版为准。

囊性病灶：符合放射影像学单纯囊肿定义标准的病灶，不应因其为定义上的单纯性囊肿，而认为是恶性病灶，既不属于可测量病灶，也不属于不可测量病灶；若为囊性转移病灶，且符合上述可测量性定义的，可以作为是可测量病灶。但如果在同一病人中存在非囊性病灶，应优先选择非囊性病灶作为靶病灶。局部治疗过的病灶；位于曾放疗过或经其他局部区域性治疗的部位的病灶，一般作为不可测量病灶，除非该病灶出现明确进展。研究方案应详细描述这些病灶属于可测量病灶的条件。测量方法说明病灶测量临床评价时，所有肿瘤测量都要以公制米制记录。所有关于肿瘤病灶大小的基线评定都应尽量在接近治疗开始前完成，且必须在治疗开始前的28天内(4周)完成。评价方法对病灶基线评估和后续测量应采用同样的技术和方法。除了不能用影像学检查，而仅能用临床检查来评价的病灶之外，所有病灶必须使用影像学检查进行评价。临床病灶：临床病灶只有位于浅表且测量时直径≥10mm时才能认为是可测量病灶(如皮肤结节等)。对于有皮肤病灶的患者，建议用含有标尺测量病灶大小的彩色照片作为存档。当病灶同时使用影像学和临床检查评价时，由于影像学更客观且研究结束时可重复审阅，应尽可能选用影像学评价。胸部X片：当肿瘤进展作为重要研究终点时，应优先使用胸部CT，因为CT比X线更敏感，尤其对于新发病灶。胸部X片检测仅当被测量病灶边界清晰且肺部通气良好时适用。CT、MRI：CT是目前用于疗效评价最好的可用可重复的方法。本指导原则对可测量性的定义建立在CT扫描层厚≤5mm的基础上。如果CT层厚大于5mm，可测量病灶最小应为层厚的2倍。MRI在部分情况下也可接受(如全身扫描)。超声：超声不应作为一种测量方法用于测量病灶大小。超声检查因其操作依赖性，在测量结束后不具备可重复性，不能保证不同测量间技术和测量的同一性。如果在试验期间使用超声发现新病灶，应使用CT或者MRI进行确认。如果考虑到CT的放射线暴露，可以使用MRI代替。内窥镜，腹腔镜检查：不建议使用这些技术用于肿瘤客观评价，但这种方法在取得的活检标本时可以用于确认CR，也可在研究终点为CR后复发或手术切除的试验中，用于确认复发。肿瘤标志物：肿瘤标志物不能单独用来评价肿瘤客观缓解。但如果标志物水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平。因为肿瘤标志物因病而异，在将测量标准写入方案中时需考虑到这个因素。有关CA-125缓解(复发性卵巢癌)及PSA(复发性前列腺癌)缓解的特定标准已经发表。且国际妇科癌症组织已制定了CA-125进展标准，即将被加入到卵巢癌一线治疗方案的肿瘤客观评价标准中。细胞学/组织学技术：在方案规定的特定情况下，这些技术可用于鉴定PR和CR(如生殖细胞肿瘤的病灶中常存在残留的良性肿瘤组织)。当渗出可能是某种疗法潜在的副反应(如使用紫杉烷化合物或血管生成抑制剂的治疗)，且可测量肿瘤符合缓解或疾病稳定标准时，在治疗过程中肿瘤相关的渗出出现或加重，可通过细胞学技术来确诊，以区分缓解(或疾病稳定)和疾病进展。2.肿瘤缓解的评估靶病灶评估完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。靶病灶评估的注意事项淋巴结：即使鉴定为靶病灶的淋巴结减小至10mm以内，每次测量时仍需记录与基线对应的实际短直径的值(与基线测量时的解剖平面一致)。这意味着如果淋巴结属于靶病灶，即使达到完全缓解的标准，也不能说病灶已全部消失，因为正常淋巴结的短直径就定义为＜10mm。在CRF表或其他的记录方式中需在特定位置专门记录靶淋巴节病灶：对于CR，所有淋巴节短直径必须＜10mm；对于PR、SD和PD，靶淋巴节短直径实际测量值将被包含在靶病灶直径的和之中。小到无法测量的靶病灶：临床研究中，基线记录过的所有病灶(结节或非结节)在后面的评估中都应再次记录实际测量值，即使病灶非常小(如2mm)。但有时候可能太小导致CT扫描出的图像十分模糊，放射科医生也很难定义出确切的数值，就可能报告为“太小而测量不到”。出现这种情况时，在CRF表上记录上一个数值是十分重要的。如果放射科医生认为病灶可能消失了，那也应该记录为0mm。如果病灶确实存在但比较模糊，无法给出精确的测量值时，可默认为5mm。(注：淋巴结出现这种情况的可能性不大，因其正常情况下一般都具有可测量的尺寸，或者像在腹膜后腔中一样常常为脂肪组织所包绕；但是如果也出现这种无法给出测量值的情况，也默认为5mm)。5mm的默认值源于CT扫描的切割厚度(这个值不因CT不同的切割厚度值而改变)。由于同一测量值重复出现的几率不大，提供这个默认值将降低错误评估的风险。但需要重申的是，如果放射医生能给出病灶大小的确切数值，即使病灶直径小于5mm，也必须记录实际值。分离或结合的病灶：当非结节性病灶分裂成碎片状时，将各分离部分的最长径加起来计算病灶的直径之和。同样，对于结合型病灶，通过各结合部分间的平面可将其区分开来，然后计算各自的最大直径。但如果结合得密不可分，最长径应取融合病灶整体的最长径。非靶病灶的评估这部分对非靶病灶肿瘤的缓解标准进行了定义。虽然一些非靶病灶实际可测量，但无需测量，只需在方案规定的时间点进行定性评估即可。完全缓解(CR)：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸(短径＜10mm)。非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。关于的非靶病灶进展评估的特别注意事项关于非靶病灶进展的定义补充解释如下：当患者存在可测量非靶病灶时，即使靶病灶评估为稳定或部分缓解，要在非靶病灶的基础上作出明确进展的定义，必须满足非靶病灶整体的恶化程度已达到必须终止治疗的程度。而一个或多个非靶病灶尺寸的一般性增大往往不足以达到进展标准，因此，在靶病灶为稳定或部分缓解时，仅依靠非靶病灶的改变就能定义整体肿瘤进展的情况几乎是十分稀少的。当患者的非靶病灶均不可测量时：在一些Ⅲ期试验中，当入选标准中没有规定必须存在可测量病灶时，就会出现这种情况。整体评估还是参照上文标准，但因为这种情况下没有病灶的可测量数据。非靶病灶的恶化不容易评估(根据定义：必须所有非靶病灶都确实无法测量)，因此当非靶病灶改变导致整体疾病负荷增加的程度相当于靶病灶出现疾病进展时，依据非靶病灶作出明确进展的定义，需要建立一种有效的检测方法来进行评估。如描述为肿瘤负荷增加相当于体积额外增加73%(相当于可测量病灶直径增加20%)。又比如腹膜渗出从“微量”到“大量”；淋巴管病变从“局部”到“广泛播散”；或在方案中描述为“足够至改变治疗方法”。例子包括胸膜渗出液从痕量到大量，淋巴受累从原发部位向远处扩散，或者在方案中可能被描述为“有必要进行治疗方面的改变”。如果发现有明确的进展，该患者应该在那个时点总体上视为疾病进展。最好具有客观标准可适用于不可测量的病灶的评估，注意，增加的标准必须是可靠的。新病灶新的恶性病灶的出现预示着疾病的进展；因此针对新病变的一些评价是非常重要的。目前没有针对影像学检测病灶的具体标准，然而一种新的病灶的发现应该是明确的。比如说，进展不能归因于影像学技术的不同，成像形态的改变，或者肿瘤以外的其它病变(如：一些所谓新的骨病灶仅仅是原病灶的治愈，或原病灶的复发)。当病人的基线病灶出现部分或完全反应时，这一点非常重要的，例如：一例肝脏病灶的坏死可能在CT报告上定为新的囊性病变，而其实不是。在随访中已检测到的而在基线检查中未发现的病灶将视为新的病灶，并提示疾病进展。例如一个在基线检查中发现有内脏病灶的患者，当他做CT或MRI的头颅检查时发现有转移灶，该患者的颅内转移病灶将被视为疾病进展的依据，即使他在基线检查时并未做头颅检查。如果一个新的病灶是不明确的，比如因其形态小所致，则需要进一步的治疗和随访评价以确认其是否是一个新的病灶。如果重复的检查证实其是一个新的病灶，那么疾病进展的时间应从其最初的发现的时间算起。病灶进行FDG-PET评估一般需要额外的检测进行补充确认，FDG-PET检查和补充CT检查结果相结合评价进展情况是合理的(尤其是新的可疑疾病)。新的病灶可通过FDG-PET检查予明确的，依据以下程序执行：基线FDG-PET检查结果是阴性的，接下来随访的FDG-PET检查是阳性的，表明疾病的进展。没有进行基线的FDG-PET检查，后续的FDG-PET检查结果是阳性的：如果随访的FDG-PET阳性检查结果发现的新的病变灶与经CT检查结果相符，证明是疾病进展。如果随访的FDG-PET的阳性检查结果发现的新的病变灶未能得到CT检查结果的确认，需再行CT检查予以确认(如果得到确认，疾病进展时间从前期FDG-PET检查发现异常算起)。如果随访的FDG-PET的阳性检查结果与经CT检查已存在的病灶相符，而该病灶在影像学检测上无进展，则疾病无进展。评估缺失和不可评价说明如果在某个特定时间点上无法进行病灶成像或测量，则该患者在该时间点上无法评价。如果在一个评价中只能对部分病灶进行评价，通常这种情况视为在那个时间点无法评价，除非有证据证实缺失的病灶不会影响指定时间点的疗效反应评价。疗效评估的特别提示当结节性病灶被包括在总的靶病灶评估中，同时该结节大小缩小到“正常”大小时(<10mm)，它们依然会有一个病灶大小扫描报告。为了避免过高评估基于结节大小增加所反映的情况，即便是结节正常，测量结果也将被记录。正如前面已经提及的，这就意味着疗效为完全缓解的受试者，CRF表上也不会记录为0。若试验过程中需要进行疗效确认，重复的“不可测量”时间点将使最佳疗效评估变得复杂。试验的分析计划必须说明，在确定疗效时，这些缺失的数据/评估可以被解释清楚。比如，在大部分试验中，可以将某受试者PR-NE-PR的反应作为得到了疗效确认。当受试者出现健康情况整体恶化要求停止给药治疗，但是没有客观证据证明时，应该被报道为症状性进展。即便在治疗终止后也应该尽量去评估客观进展的情况。症状性恶化不是客观反应的评估描述，它是停止治疗的原因。那样的受试者的客观反应情况将通过附表1～3所示的目标和非目标病灶情况进行评估。定义为早期进展、早期死亡和不可评估的情况是研究特例，且应该在每个方案中进行明确的描述(取决于治疗间期和治疗周期)。在一些情况下，从正常组织中辨别局部病灶比较困难。当完全缓解的评估基于这样的定义时，我们推荐在进行局部病灶完全缓解的疗效评估前进行活检。当一些受试者局部病灶影像学检测结果异常被认为是代表了病灶纤维化或者疤痕形成时，FDG-PET被当作与活检相似的评估标准，用来对完全缓解进行疗效确认。在此种情况下，应该在方案中对FDG-PET的应用进行前瞻性描述，同时以针对此情况专科医学文献的报告作为支持。但是必须意识到的是由于FDG-PET和活检本身的限制性(包括二者的分辨率和敏感性高低)，将会导致完全缓解评估时的假阳性结果。附表1时间点反应-有靶病灶的受试者(包括或者不包括非靶病灶)目标病灶非目标病灶新病灶总缓解CRCR无CRCR非CR/非PD无PRCR不能评估无PRPR非进展或者不能完全评估无PRSD非进展或者不能完全评估无SD不能完全评估非进展无NEPD任何情况任何情况任何情况PD任何情况是或否是或否是PDPDPD注：CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=疾病稳定，PD=疾病进展，NE=不能评估。附表2时间点反应-仅有非目标病灶的受试者非目标病灶新病灶总缓解CR无CR非CR或者非PD无非CR或非PD不能完全评估无不能评估不能明确的PD是或否PD任何情况是PD注：对于非目标病灶，“非CR/非PD”是指优于SD的疗效。由于SD越来越多作为评价疗效的终点指标，因而制定非CR/非PD的疗效，以针对未规定无病灶可测量的情况。对于不明确的进展发现(如非常小的不确定的新病灶；原有病灶的囊性变或坏死病变)治疗可以持续到下一次评估。如果在下一次评估中，证实了疾病进展，进展日期应该是先前出现疑似进展的日期。附表3CR和PR疗效需要确认的最佳总缓解第一个时间点总缓解随后时间点总缓解最佳总缓解CRCRCRCRPRSD，PD或PRaCRSD如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PDCRPD如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PDCRNE如果SD持续足够时间则为SD，否则应为NEPRCRPRPRPRPRPRSDSDPRPD如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PDPRNE如果SD持续足够时间则为SD，否则应为NENENENE注：CR即是完全缓解，PR是部分缓解，SD是疾病稳定，PD是疾病进展，NE即不可评价。上标“a”：如果在第一个时间点CR真正出现，在随后的时间点出现的任何疾病，那么即便相对于基线该受试者疗效达到PR标准，其疗效评价在之后的时间点仍然为PD(因为在CR之后疾病将再次出现)。最佳缓解取决于是否在最短的治疗间隔内出现SD。然而有时第一次评价为CR，但随后的时间点扫描提示小病灶似乎依然出现，因而实际上受试者疗效在第一个时间点应该是PR而不是CR。在这种情况下，首次CR判断应该被修改为PR，同时最好的反应是PR。疗效评估/缓解期的确认疗效确认对于以肿瘤缓解疗效为主要研究终点的非随机临床研究，必须对PR和CR的疗效进行确认，以保证疗效不是评价失误的结果。以疾病稳定或者疾病进展为主要研究终点的研究中，不再需要疗效确认，因为这对于试验结果的解释没有价值。SD的情况下，在试验开始后的最短时间间隔内(一般不少于6～8周)，至少有一次测量符合方案中规定的SD标准。总缓解期总缓解期是从测量首次符合CR或PR(无论哪个先测量到)标准的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间(把试验中记录的最小测量值作为疾病进展的参考)。总完全缓解时间是从测量首次符合CR标准的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间。疾病稳定期从治疗开始到疾病进展的时间(在随机化试验中，从随机分组的时间开始)，以试验中最小的总和作为参考(如果基线总和最小，则作为PD计算的参考)。疾病稳定期的临床相关性因不同研究和不同疾病而不同。如果在某一特定的试验中，以维持最短时间稳定期的病人比例作为研究终点，方案应特别说明SD定义中两个测量间的最短时间间隔。注意：缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随访频率的影响。定义标准随访频率不属于本指导原则范围。随访频率应考虑许多因素，如疾病类型和分期、治疗周期及标准规范等。但若需进行试验间的比较，应考虑这些测量终点准确度的限制。PFS/TTP晚期肿瘤许多试验以PFS或者TTP作为主要研究终点。如果方案要求所有患者都有可测量病灶，进展评价就相对简单。越来越多的试验允许有可测量病灶和无可测量病灶的患者都可以进入试验。在这种情况下，必须对无可测量病灶患者疾病进展的临床发现进行详细明确的描述。因为进展日期常有确定偏差，各试验组的观测时间点安排应该相同。附件3NCICTCAE版肿瘤药物毒副反应评价标准*：本附件为内部翻译资料，仅供参考，实际操作中请以英文原版为准。（简要版）不良反应12345过敏反应一过性面部潮红或皮疹；药物热<38°C皮疹；面部潮红；荨麻疹；呼吸困难；药物热≥38°C伴/不伴荨麻疹的症状性支气管痉挛，需要胃肠外用药；过敏相关性水肿/血管性水肿；低血压过敏症死亡指甲改变变色、起皱（反甲）、凹坑指甲全部或部分缺失，甲床疼痛影响ADL－－瘙痒轻微或局限强烈或广泛强烈或广泛，影响ADL－－皮疹/脱屑点状或丘疹状皮疹，或无症状红斑点状或丘疹状皮疹，或红斑伴瘙痒等其他症状；<50%的体表(BSA)出现局限性脱屑或其他皮肤损伤严重、广泛的红斑或斑点、丘疹状或多泡状皮疹；>50%BSA出现脱屑广泛皮肤剥脱、溃疡或大疱性皮炎死亡WBC<LLN*–×109/L<×109/L<×109/L<×109/L死亡NE<×109/L<×109/L<×109/L<×109/L死亡Lym<LLN–×109/L<–×109/L<死亡Hgb<LLN–100g/L<100-80g/L<80-65g/L<65g/L死亡Plt<×109/L<死亡放射性皮炎（放化疗/放疗）轻度红斑/干性脱皮中度/明显红斑,斑点样湿性脱皮（大部分局限于皮褶），中度水肿不局限于皮肤皱褶的融合性湿性脱皮,并非因小创口或磨损所致的出血皮肤坏死，全真皮层溃疡；相关部位的自发性出血死亡粘膜炎/口腔炎粘膜红斑斑点状溃疡或假膜融合性溃疡或假膜；小创伤导致的出血组织坏死；明显的自发性出血；危及生命的并发症死亡唾液腺改变/唾液轻度唾液变稠；味觉轻度改变(如金属味)唾液粘稠；味觉明显改变；饮食习惯改变；分泌相关症状，但不影响ADL急性唾液腺坏死；严重的分泌相关症状，影响ADL功能丧失－口干/唾液腺有症状（如唾液变稠、变干），但无明显饮食改变有症状，且进食明显改变（如需大量饮水或其他润滑剂，仅能进食糊状或湿、软食物）；无刺激唾液流速分钟无法进食足够营养；需要静脉补液，管饲或胃肠外营养；无刺激唾液流速<分钟－－食欲减退食欲减退，但饮食习惯不变进食改变，但无明显体重减轻或营养不良；需要口服补充营养明显体重减轻或营养不良（如进食热量和/或液体量不足）；需要静脉补液，管饲或胃肠外营养危及生命的并发症死亡恶心纳差，无饮食习惯改变进食明显减少，但无体重减轻，脱水或营养不良；需要<24hr的静脉补液进食热量或液体不足；需要静脉补液，管饲，或≥24hr的胃肠外营养危及生命的并发症死亡呕吐1次/24小时2-5次/24小时；需要<24hr的静脉补液≥6次/24小时；需要静脉补液，或≥24hr的胃肠外营养危及生命的并发症死亡腹泻排便次数较基线增加<4次/天；造瘘处排出物较基线轻度增加较基线增加4-6次/天；需要<24hr的静脉补液；造瘘处排出物较基线中度增加；不影响ADL较基线增加≥7次/天；大便失禁；≥24hr的静脉补液；需要住院；造瘘处排出物较基线明显增加；影响ADL危及生命的并发症（如血流动力学障碍）死亡ASTULN*–×ULN>胆红素ULN–×ULN>听力－不需要听力辅助或治疗（不影响ADL*）的听力下降不需要听力辅助或治疗的听力下降（影响ADL）严重双耳听力下降(>90dB)－脱发点状或斑片状脱发完全脱发－－－中耳（非感染性）浆液性耳炎浆液性耳炎，需要医疗辅助有渗出物的耳炎，乳突炎软组织或骨坏死死亡耳鸣－不影响ADL的耳鸣影响ADL的耳鸣失聪－张口困难(张口受限或疼痛)张口幅度减小，但不影响进食张口幅度减小，需要小口进食、软食或浓汤张口幅度减小，不能经口摄入足够的营养和水分－－传导异常/房室传导阻滞无症状，不需处理不需急诊药物处理药物不能完全控制或需要仪器控制（如起搏器）危及生命（如致CHF的心律失常，低血压性，晕厥，休克）死亡低血压有改变，不需治疗需要短期补液(<24hr)或其他治疗，但无生理性影响需要持续治疗(>24hr)，但可恢复，且无生理性影响休克（如伴酸中毒，重要器官功能受损）死亡脊髓炎无症状，仅有轻微体征（如Babinski’s或Lhermitte’s征)不影响ADL的虚弱或感觉丧失影响ADL的虚弱或感觉丧失功能丧失死亡颅神经病变(适用于Ⅰ-Ⅻ)无症状，仅在检查/测试中发现有症状，但不影响ADL有症状，影响ADL危及生命；功能丧失死亡嗜睡/清醒程度下降－影响功能的嗜睡或镇静，但不影响ADL迟钝或麻木，难以唤醒；影响ADL昏迷死亡感觉神经障碍无症状；腱反射消失或不影响功能感觉异常（包括麻刺感），但不影响ADL感觉改变或感觉异常（包括麻刺感），功能障碍，但不影响ADL感觉改变或影响ADL的感觉异常丧失功能死亡运动神经障碍无症状，仅在检查中表现为虚弱轻度功能障碍，但不影响ADL影响ADL的功能障碍；行走时需要支撑或辅助（如拐杖或步行器）危及生命；丧失功能（如瘫痪）死亡鼻腔/副鼻窦反应无症状性粘膜痂皮，渗出物中有血样色影响气道的症状性闭锁或水肿/狭窄明显鼻腔阻塞的闭锁；影响ADL软组织或骨坏死死亡声音改变/发音困难轻微或间断的声嘶或声音改变，但可被听懂中度或持续性声音改变，偶尔需要复述，但在电话中可被听懂严重的声音改变，包括明显的耳语样发声；经常需要复述或需要面对面交谈才可被听懂；≤50%的交流需要发声辅助（如电子喉）功能丧失；声音无法被听懂或失声，>50%的交流需要发声辅助（如电子喉）或笔谈死亡疼痛轻度疼痛，但不影响功能中度疼痛，且疼痛或所使用的麻醉药影响功能，但不影响ADL重度疼痛，且疼痛或所使用的麻醉药严重影响ADL功能丧失－*：ADL：activi