激素补充治疗合理科学应用课件

激素补充治疗合理科学应用课件合理应用激素补充治疗合理应用激素补充治疗绝经相关激素治疗的术语激素治疗 HT激素替代治疗 HRT激素补充治疗 HRT雌激素疗法 ET雌孕激素联合疗法 EPT单纯孕激素疗法 PT绝经相关激素治疗的术语激素治疗 HT绝经是一个在进化中被忽略的问题从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后1949年中国人口平均寿命为42岁只有平均寿命70岁以后，绝经才是一个需要解决的问题绝经是一个在进化中被忽略的问题从猿到人的进化过程中没有任何一人口统计资料（2005）

合计0.01

2509810331995+0.060.030.091104047851582590-9336107204755658285-890.530.390.92899786613215611080-840.910.801.7115448713568429017175-791.361.322.6823092822402745495570-741.641.683.3227792928616656409565-691.922.023.9332579134251966831060-642.622.725.3444501446242190743555-593.623.677.28614170622759123692950-54女男总数女男总数年龄百分比人口数

中国人口统计年鉴（2005）12.88中国人口总数1,300,000,00050岁以上所占比例:12.88%绝经人口约:167,440,000人口统计资料（2005）合计0.0125098围绝经期的内分泌变化垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变,游离睾酮指数上升围绝经期的内分泌变化垂体激素绝经期的本质卵巢储备下降加速生殖激素波动性变化绝经症状逐渐出现生育能力下降卵巢功能逐渐动态衰退月经出血模式改变慢性疾病危险性上升绝经期的本质卵巢储备生殖激素绝经症状生育卵巢功能逐渐月经出血血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病40岁50岁绝经60岁与年龄、绝经相关的症状和疾病70岁血管舒缩症状阴道萎缩骨质疏松症40岁50岁绝经60岁与年龄、HRT的目的和担忧目的改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆担忧发胖子宫内膜癌乳腺癌血栓HRT的目的和担忧目的合理应用激素补充治疗规范化应用激素补充治疗治疗窗口期关于慎用情况个体化评估，最大程度减少危险选择适宜的给药途径最低有效剂量选择适宜的孕激素合理应用激素补充治疗规范化应用激素补充治疗适应证HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法泌尿生殖道萎缩相关的问题是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症适应证HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状平均每天潮热发作的次数10周512345678910111212345678910111250.625mg结合雌激素/天0.45mg结合雌激素/天安慰剂雌二醇2mg/d*雌二醇1mg/d*安慰剂*潮热的治疗－雌激素与安慰剂Utianetal.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.Notelovitzetal.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.A级证据平均每天潮热发作的次数10周5123456789101112骨盆脊椎前臂/腕部总的CEE+MPACEE0.51.02.0风险比CauleyJA,etal,Women’sHealthInitativeInvestigators.JAMA.2003Oct1;290(13):1729-38.Women’sHealthInitiativeSteeringCommittee.JAMA.2004Apr14;291(14):1701-1712.WHI:激素替代治疗的骨折结局A级证据骨盆脊椎前臂/腕部总的CEE+MPACEE0.5AdaptedFromDickersonetal.Clin.Pharmacol.Ther.Oct.1979;26:502-507雌激素对于阴道萎缩症状的改善0.110.3300.4400.11用结合雌激素2周用结合雌激素前

阴道干燥 触痛/瘙痒 性交困难*P<0.05*症状评分A级证据AdaptedFromDickersonetal.禁忌证已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、；脑膜瘤（禁用孕激素）；禁忌证已知或怀疑妊娠；初访、随访及管理内容目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化推荐每年一次进行下列检查询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可2－3年进行一次初访、随访及管理内容目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁孕激素绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予10～14天孕激素绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而HT的启用时机－各国指南的推荐中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大专家：在绝经早期启动HT对疗效更好国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护WindowofOpportunity治疗窗口期HT的启用时机－各国指南的推荐中国：在卵巢功能开始衰退并出现不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较年龄（岁）绝经前绝经后心血管疾病发生率（‰）AdaptedfromtheFraminghamStudy,DHEWNo74,1974不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较年龄（岁）绝经前绝经HERS：HT与心血管病二级预防JAMA1998;280:605HERS：HT与心血管病二级预防JAMA1998;2800.400.500.600.700.800.901.001.101.2050-59岁60-69岁70-79岁基线年龄风险比冠心病(心肌梗死或冠状动脉性死亡）冠脉搭桥手术或介入治疗确诊的心绞痛急性冠脉综合征**p<0.05HsiaJetal.ArchInternMed2006;166:357-365WHI–单用雌激素治疗组预防心血管疾病0.400.500.600.700.800.901.001.雌激素对AS心血管病存在

“预防窗口期”StrongJP等：外伤事故死亡尸检178名妇女30-34岁，冠脉壁70%脂肪条纹45-55岁围绝经期，冠脉硬化进展65岁，冠脉AS斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展，才是真正的一级预防，应在45-55岁时启用，此时适当ET，可能稳定AS发展HERS、WHI研究对象平均年龄63-67岁，已过了雌激素对CVD的“预防窗口期”，

实际为血管水平的二级预防雌激素对AS心血管病存在

“预防窗口期”StrongJP等HRT附壁血栓未行HRT治疗早期HRT治疗晚期HRT治疗HRT35~45岁45~55岁55~65岁>65岁LoboR.WorkshoponHRT,InternationalMenopauseSociety,Vienna,2December2003雌激素补充在绝经早期的重要意义HRT附壁血栓未行HRT早期HRT晚期HRTHRT35~45HRT超过10年的妇女发生阿尔茨海默的风险与男性相似CacheCountyStudy1357位男性(平均年龄73.2岁)和1889位女性

(平均年龄74.5岁)的痴呆事件ZandiPP,etal.JAMA.2002;288:2123.Discreteannualhazard年龄(年)女性未HT

应用HT<3年

应用HT3-10年

应用HT>10年男性HRT超过10年的妇女发生阿尔茨海默的风险与男性相似Cach1ShaywitzSE,etal.Menopause2003Sep-Oct;10(5):420-6.2WooJ,etal.Menopause2003Jul-Aug;10(4):352-61.3PhillipsSM,SherwinBB.Psychoneuroendocrinology1992Oct;17(5):485-95.4SherwinBB,TulandiT.JClinEndocrinolMetab1996Jul;81(7):2545-9.5GradyD,etal.AmJMed2002Nov;113(7):543-8.6BinderEF,etal.Maturitas.2001Apr20;38(2):137-46..HRT和认知的关系:早与晚启动治疗的比较早启动雌激素+黄体酮改善50-65岁妇女语言记忆1

和延迟记忆能力2单独雌激素手术绝经3和性腺功能受到抑制4的患者有较好的语言记忆晚启动雌激素+黄体酮对70岁以上患者的语言记忆无益处5,6

1ShaywitzSE,etal.Menopause慎用情况子宫肌瘤；子宫内膜异位症；子宫内膜增生史；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；系统性红斑狼疮乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。慎用情况子宫肌瘤；WHICEE/MPA研究：糖尿病发病率发病率年CEE/MPA（例）安慰剂（例）801476277894761877857403767572717461704954185049284225281252922MargolisKL,etal.Diabetologia.2004;47:1175-87.HR=0.7995%CI=0.67–0.93安慰剂CEE/MPAWHICEE/MPA研究：糖尿病发病率发病率年CEE/M内科疾病高血压、高血脂和糖尿病雌激素对这些疾病有预防作用治疗需在内科进行SLE：稳定期可常规使用内科疾病高血压、高血脂和糖尿病妇科疾病子宫肌瘤3cm以下可常规使用符合手术指征需手术治疗3cm以上但无手术指征需加强监测EM：短期内按照有子宫处理，连续联合妇科疾病子宫肌瘤HOPE研究中体重的变化0.625/2.5(n=241)Placebo(n=218)0.45/1.5(n=228)0.625(n=212)0.45(n=231)0.3(n=235)CEEmg/dCEE/MPAmg/dUtianWHetal.ObstetGynecol.2002;99:57S0.3/1.5(n=213)与基线相比的平均变化研究结果显示：与安慰剂组比较，CEE体重增加较小安慰剂HOPE研究中体重的变化0.625/2.5Placebo0HT子宫内膜的安全性PEPI子宫内膜活检结果A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当JAMA1996;275:370-375.

安慰剂 E EP序贯 EP连续N 119 119 118 120正常 98% 38% 95% 99%单纯增生 1%

28%

3%

1%

复合增生 1% 23% 2% 0% 不典型增生 0% 12% 0% 0% 腺癌 1% 0% 0% 0%HT子宫内膜的安全性PEPI子宫内膜活检结果A级证据：CEEHRT的益处和误区肯定有益更年期症状骨折早期应用有好处，晚期有害－治疗窗口心血管事件（CAD）认知/痴呆体重增加内膜癌危险增加认知误区HRT的益处和误区肯定有益体重增加认知误区HRT的风险和对策乳腺癌血栓形成最低有效剂量选择适宜的给药途径选择适宜的孕激素HRT的风险和对策乳腺癌最低有效剂量Globocan2000:各国乳腺癌的发生率ModifiedfromParkinDM,etal.IntJCancer.2001Oct15;94(2):153-6.Globocan2000:各国乳腺癌的发生率ModifieSperoffL.FourthAnnualOHSUWomen'sHealthConference,Portland,1999纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论SperoffL.FourthAnnualOHSU国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P

<1/10少见1/1000<

P

<1/100罕见1/10000<

P

<1/1000极罕见P

<1/10000国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(200血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松生活质量乳腺心脏事件认知功能体重血脂血糖子宫内膜低剂量HRT的优势在哪里？临床疗效？安全性？血管舒缩症状乳腺低剂量HRT的优势在哪里？临床疗效？安全性？Source:UtianWHetal.FertilSteril.2001;75:1065-1079.CECE/MPA低剂量CEE显著降低潮热发生(n=27)(n=32)(n=30)(n=28)(n=34)(n=28)(n=29)(n=33)(n=28)†在2－12周，与安慰剂比较存在显著性差异(P<.05).‡

在第3－12周，与安慰剂比较存在显著性差异(P<.05)每天潮热发生的平均次数Source:UtianWHetal.Fertil低剂量CEE显著提高髋骨BMD

CECE/MPAMeanChangeFromBaseline,%所有活性药物组与基线比P<o.oo1；所有活性药物组与安慰剂比P<o.oo1;与基线比较的平均改变（％）Source:LindsayRetal.JAMA.2002;287:2668-2676.低剂量CEE显著提高髋骨BMDCECE/MPAMeanC低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C20-*†0.6250.4502-4-6-8-10-12-14-16-18-Cycle6Cycle13*†‡*‡*†*†*†*†*†‡*†*†‡*†*†*‡*‡0.625/

2.5mg0.45/

2.5mg0.45/

1.5mg0.30.3/

1.5mgPlaceboCEE（mg

）CEE/MPA与基线期比较的平均改变百分比％*与基线期比较，p<0.05†与安慰剂组比较,p<0.05‡与单用CEE比较，p<0.05FertilSteril.2001Jul;76(1):13-24.

5-0.6250.625/

2.5mg0.45

0.45/

2.5mg0.45/

1.5mg0.3/

1.5mg-15--10--5-0-*†*†*†*†*†*†*†*††*†*†*†*†*†Cycle130.3PlaceboCEE（

mg）CEE/MPACycle6*低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C20-*†0CEE0.3mg0.45mgCEE/MPA0.625/2.50.45/2.50.45/1.50.3/1.5治疗组治疗13周后乳房疼痛的发生率％FertilityandSterility.2001;75(6):1065-1079.7%12%26%19%21%13%低剂量CEE对乳腺影响更小CEE0.3mg0.4不同给药途径的雌激素口服戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）17雌二醇（芬吗通）经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜不同给药途径的雌激素口服肝脏首过效应口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏在肝脏中可被大量灭活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用药剂量在肝脏代谢：增加肝脏的负担雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白C的抵抗肝脏首过效应口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝Systèmesd'administrationd'oestrogènesper-ettranscutanésMauvais-JarvisE.,Mauvais-JarvisP.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No20,pp2651-2655时间第1贴第2贴第1贴第2贴角质层表皮在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。延迟时间Systèmesd'administrationd'oe接受0.05mg经皮给药系统、1.5mg和3.0mg经皮凝胶以及口服2.0mg雌二醇治疗的绝经后女性的血清E1水平Pharmacokineticsofpercutaneousestradiol:acrossoverstudyusingagelandatransdermalsystemomparisonwithoralmicronisedestradiolScottR.T.Jr,RossB.,AndersonC.,ArcherD.F.Obstetrics&Gynecology,1991,Vol.77,No5,pp758-764接受0.05mg经皮给药系统、1.5mg和3.0mgP血栓形成的风险E(口服) 4.2E(经皮) 0.9给药途径 RRValleeJP,THMetrisquethromboembolique:avantageàlavoietransdermiqueatàlaprogestéronenaturelle?Medecine,Mai2007,Vol3,N°5

血栓形成的风险E(口服) 4.2给药途径 RRVa乳腺癌风险Mission研究暴露组：2935非暴露组：2321用药特点：孕激素：排除MPA和炔诺酮雌激素：80%为经皮吸收雌激素暴露组%(n/N)非暴露组%(n/N)RR[IC95%]乳腺癌1.25(35/2796)1.16(26/2238)1,07[0,64

;

1,79]

乳腺癌风险Mission研究用药特点：暴露组非暴露组RR[局部雌激素应用全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状在仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药症状性阴道萎缩和阴道狭窄癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症者对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择

局部雌激素应用全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道天然孕激素结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素17-羟孕酮19-去甲基睾酮

醋酸甲羟孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮

醋酸环丙孕酮

甾烷

炔诺孕酮

地索高诺酮

诺孕酯

孕二烯酮19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

雌烷

炔诺酮(NETA)

烯丙雌醇Ethinodioldiacetate

利奈孕酮Norethinodrel

黄体酮直接来源于孕酮孕激素17螺甾内酯地屈孕酮屈螺酮天然孕激素结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素17-羟孕酮100,511,522,53RRE+孕酮E+地屈孕酮E+美屈孕酮E+氯地孕酮E+环丙孕酮E+普美孕酮E+诺美孕酮E+炔诺酮E+MPA.*******

FournierA.etal.BreastCancerResearch2008;107:103-111E3N-研究:天然孕激素不增加乳腺癌的风险00,511,522,53RRE+孕酮E+地屈孕酮E+美屈E单独E+孕酮E+地屈孕酮E+其他1.01.52.00.5差于单用雌激素优于单用雌激素

RR(95%CI)1.29(1.02-1.65)

1.00(0.83-1.22)1.16(0.94-1.43)1.69(1.50-1.91)E3N-研究—乳腺癌的结果FournierA.etal.BreastCancerResearch2008;107:103-111E单独E+孕酮E+地屈孕酮E+其他1.01.57-甲基异炔诺酮替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素中国人推荐用法：1.25mg/日7-甲基异炔诺酮替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维替勃龙与乳腺癌乳腺癌患者增加乳腺癌的复发不增加患侧和对侧乳腺部位的复发，但增加远处复发非乳腺癌患者：降低侵润性乳腺癌的发生，RR=0.32NEnglJMed2008;359:697-708.替勃龙与乳腺癌乳腺癌患者NEnglJMed2008;肾素钠/水潴留钾排出肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)血管紧张素II醛固酮-增加血浆容量-敏感人群血压升高-水钠潴留相关症状

(水肿,腹胀,体重增加,乳房触痛)血管紧张素I肾素底物

(血管紧张素原)肾上腺雌激素+//屈螺酮和天然孕酮肾素钠/水潴留肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)血管紧屈螺酮抗盐皮质激素活性抗雄激素活性对抗水钠潴留:体重经前期症状肿胀/乳房触痛阻断雄激素受体:皮脂溢痤疮多毛额外临床效益屈螺酮抗盐皮质激素活性抗雄激素活性对抗水钠潴留:阻断雄激素受MPA与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较对子宫的作用子宫内纯孕激素活性测量对内膜上皮细胞的作用对基因表达的影响对乳腺的作用对乳腺侧枝形成的影响对乳腺上皮细胞的作用对基因表达的影响对子宫和乳腺作用的分离绝对DF相对DFChristianeOtto,IrisFuchs,HelgaAltmann,etal.Endocrinology2008,149(8):3952–3959MPA与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较对子宫的作用子宫DF的计算aMPA的绝对DF屈螺酮的绝对DF屈螺酮相对DFb侧枝形成ED50/妊娠ED501.25（0.42，2.86）2.67（2.07，4.36）2.2（0.91，6.84）BrdUMaED50/BrdUutID1000.44（0.10，1.49）2.89（2.32，3.52）6.66（1.85，20.03）BrdUMaED50/妊娠ED500.33（0.07，1.48）1.97（1.43，3.26）5.91（1.31，29.81）INDOMaID50/LTFutID500.13（0.08，0.21）0.62（0.15，2.84）4.51（1.12，18.31）CyclinD1Ma/妊娠

ED500.21（0.14，0.34）6.9（5.7，11.22）33.5（19.91，62.61）RANKLMa/妊娠ED500.21（0.14，0.34）6.9（5.7，11.22）33.5（19.91，62.61）几乎所有绝对DF＞1所有相对DF＞1几乎所有绝对DF＜1

屈螺酮对乳腺和子宫的作用有很好的分离！DF的计算aMPA的绝对DF屈螺酮的绝对DF屈螺酮相对DFb理想的HRT保护骨骼，缓解绝经相关症状：各种雌孕激素没有区别预防心血管事件和老年痴呆：治疗窗口期（早用）血栓和中风，肝胆疾病：经皮吸收雌激素对乳腺影响小：低剂量雌激素天然孕酮、地屈孕酮屈螺酮？经皮吸收雌激素额外好处：屈螺酮理想的HRT保护骨骼，缓解绝经相关症状：各种雌孕激素没有区别单用孕激素单用雌激素雌孕激素周期治疗激素补充治疗方案雌孕激素连续治疗单用孕激素单用雌激素雌孕激素周期治疗激素补充治疗方案雌孕激素治疗方案选择原则围绝经期：用于调整围绝经早期卵巢衰退过程中出现的月经问题，MPA4-6mg、地屈孕酮10-20mg或微粉化黄体酮200mg，每月10天单用孕激素治疗方案选择原则围绝经期：用于调整围绝经早期单用孕激素治疗方案选择原则戊酸雌二醇片(补佳乐)1～2mg/d结合雌激素0.3mg/d、0.625mg/d有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴适用于已切除子宫，有雌激素缺乏不需要保护子宫内膜的妇女单用雌激素治疗方案选择原则戊酸雌二醇片(补佳乐)1～2mg/d适用治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，希望来月经雌孕激素周期治疗复方制剂雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，雌孕激素周期周期用药方案周期复方制剂克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg芬吗通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg雌孕激素周期应用补佳乐1～2mg/日，连续21～28天或结合雌激素0.3～0.625mg/日，连续21～28天有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴后10～14天加用地屈孕酮10～20mg/日，或微粒化黄体酮200mg/日，或安宫黄体酮4mg/日周期用药方案周期复方制剂治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，不希望来月经雌孕激素连续联合治疗复方制剂替勃龙雌孕激素连续联合治疗雌孕激素连续联合治疗治疗方案选择原则适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，雌孕激素连续谢谢！谢谢！激素补充治疗合理科学应用课件合理应用激素补充治疗合理应用激素补充治疗绝经相关激素治疗的术语激素治疗 HT激素替代治疗 HRT激素补充治疗 HRT雌激素疗法 ET雌孕激素联合疗法 EPT单纯孕激素疗法 PT绝经相关激素治疗的术语激素治疗 HT绝经是一个在进化中被忽略的问题从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后1949年中国人口平均寿命为42岁只有平均寿命70岁以后，绝经才是一个需要解决的问题绝经是一个在进化中被忽略的问题从猿到人的进化过程中没有任何一人口统计资料（2005）

合计0.01

2509810331995+0.060.030.091104047851582590-9336107204755658285-890.530.390.92899786613215611080-840.910.801.7115448713568429017175-791.361.322.6823092822402745495570-741.641.683.3227792928616656409565-691.922.023.9332579134251966831060-642.622.725.3444501446242190743555-593.623.677.28614170622759123692950-54女男总数女男总数年龄百分比人口数

中国人口统计年鉴（2005）12.88中国人口总数1,300,000,00050岁以上所占比例:12.88%绝经人口约:167,440,000人口统计资料（2005）合计0.0125098围绝经期的内分泌变化垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变,游离睾酮指数上升围绝经期的内分泌变化垂体激素绝经期的本质卵巢储备下降加速生殖激素波动性变化绝经症状逐渐出现生育能力下降卵巢功能逐渐动态衰退月经出血模式改变慢性疾病危险性上升绝经期的本质卵巢储备生殖激素绝经症状生育卵巢功能逐渐月经出血血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病40岁50岁绝经60岁与年龄、绝经相关的症状和疾病70岁血管舒缩症状阴道萎缩骨质疏松症40岁50岁绝经60岁与年龄、HRT的目的和担忧目的改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆担忧发胖子宫内膜癌乳腺癌血栓HRT的目的和担忧目的合理应用激素补充治疗规范化应用激素补充治疗治疗窗口期关于慎用情况个体化评估，最大程度减少危险选择适宜的给药途径最低有效剂量选择适宜的孕激素合理应用激素补充治疗规范化应用激素补充治疗适应证HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法泌尿生殖道萎缩相关的问题是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症适应证HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状平均每天潮热发作的次数10周512345678910111212345678910111250.625mg结合雌激素/天0.45mg结合雌激素/天安慰剂雌二醇2mg/d*雌二醇1mg/d*安慰剂*潮热的治疗－雌激素与安慰剂Utianetal.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.Notelovitzetal.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.A级证据平均每天潮热发作的次数10周5123456789101112骨盆脊椎前臂/腕部总的CEE+MPACEE0.51.02.0风险比CauleyJA,etal,Women’sHealthInitativeInvestigators.JAMA.2003Oct1;290(13):1729-38.Women’sHealthInitiativeSteeringCommittee.JAMA.2004Apr14;291(14):1701-1712.WHI:激素替代治疗的骨折结局A级证据骨盆脊椎前臂/腕部总的CEE+MPACEE0.5AdaptedFromDickersonetal.Clin.Pharmacol.Ther.Oct.1979;26:502-507雌激素对于阴道萎缩症状的改善0.110.3300.4400.11用结合雌激素2周用结合雌激素前

阴道干燥 触痛/瘙痒 性交困难*P<0.05*症状评分A级证据AdaptedFromDickersonetal.禁忌证已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、；脑膜瘤（禁用孕激素）；禁忌证已知或怀疑妊娠；初访、随访及管理内容目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化推荐每年一次进行下列检查询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可2－3年进行一次初访、随访及管理内容目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁孕激素绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予10～14天孕激素绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而HT的启用时机－各国指南的推荐中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大专家：在绝经早期启动HT对疗效更好国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护WindowofOpportunity治疗窗口期HT的启用时机－各国指南的推荐中国：在卵巢功能开始衰退并出现不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较年龄（岁）绝经前绝经后心血管疾病发生率（‰）AdaptedfromtheFraminghamStudy,DHEWNo74,1974不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较年龄（岁）绝经前绝经HERS：HT与心血管病二级预防JAMA1998;280:605HERS：HT与心血管病二级预防JAMA1998;2800.400.500.600.700.800.901.001.101.2050-59岁60-69岁70-79岁基线年龄风险比冠心病(心肌梗死或冠状动脉性死亡）冠脉搭桥手术或介入治疗确诊的心绞痛急性冠脉综合征**p<0.05HsiaJetal.ArchInternMed2006;166:357-365WHI–单用雌激素治疗组预防心血管疾病0.400.500.600.700.800.901.001.雌激素对AS心血管病存在

“预防窗口期”StrongJP等：外伤事故死亡尸检178名妇女30-34岁，冠脉壁70%脂肪条纹45-55岁围绝经期，冠脉硬化进展65岁，冠脉AS斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展，才是真正的一级预防，应在45-55岁时启用，此时适当ET，可能稳定AS发展HERS、WHI研究对象平均年龄63-67岁，已过了雌激素对CVD的“预防窗口期”，

实际为血管水平的二级预防雌激素对AS心血管病存在

“预防窗口期”StrongJP等HRT附壁血栓未行HRT治疗早期HRT治疗晚期HRT治疗HRT35~45岁45~55岁55~65岁>65岁LoboR.WorkshoponHRT,InternationalMenopauseSociety,Vienna,2December2003雌激素补充在绝经早期的重要意义HRT附壁血栓未行HRT早期HRT晚期HRTHRT35~45HRT超过10年的妇女发生阿尔茨海默的风险与男性相似CacheCountyStudy1357位男性(平均年龄73.2岁)和1889位女性

(平均年龄74.5岁)的痴呆事件ZandiPP,etal.JAMA.2002;288:2123.Discreteannualhazard年龄(年)女性未HT

应用HT<3年

应用HT3-10年

应用HT>10年男性HRT超过10年的妇女发生阿尔茨海默的风险与男性相似Cach1ShaywitzSE,etal.Menopause2003Sep-Oct;10(5):420-6.2WooJ,etal.Menopause2003Jul-Aug;10(4):352-61.3PhillipsSM,SherwinBB.Psychoneuroendocrinology1992Oct;17(5):485-95.4SherwinBB,TulandiT.JClinEndocrinolMetab1996Jul;81(7):2545-9.5GradyD,etal.AmJMed2002Nov;113(7):543-8.6BinderEF,etal.Maturitas.2001Apr20;38(2):137-46..HRT和认知的关系:早与晚启动治疗的比较早启动雌激素+黄体酮改善50-65岁妇女语言记忆1

和延迟记忆能力2单独雌激素手术绝经3和性腺功能受到抑制4的患者有较好的语言记忆晚启动雌激素+黄体酮对70岁以上患者的语言记忆无益处5,6

1ShaywitzSE,etal.Menopause慎用情况子宫肌瘤；子宫内膜异位症；子宫内膜增生史；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；系统性红斑狼疮乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。慎用情况子宫肌瘤；WHICEE/MPA研究：糖尿病发病率发病率年CEE/MPA（例）安慰剂（例）801476277894761877857403767572717461704954185049284225281252922MargolisKL,etal.Diabetologia.2004;47:1175-87.HR=0.7995%CI=0.67–0.93安慰剂CEE/MPAWHICEE/MPA研究：糖尿病发病率发病率年CEE/M内科疾病高血压、高血脂和糖尿病雌激素对这些疾病有预防作用治疗需在内科进行SLE：稳定期可常规使用内科疾病高血压、高血脂和糖尿病妇科疾病子宫肌瘤3cm以下可常规使用符合手术指征需手术治疗3cm以上但无手术指征需加强监测EM：短期内按照有子宫处理，连续联合妇科疾病子宫肌瘤HOPE研究中体重的变化0.625/2.5(n=241)Placebo(n=218)0.45/1.5(n=228)0.625(n=212)0.45(n=231)0.3(n=235)CEEmg/dCEE/MPAmg/dUtianWHetal.ObstetGynecol.2002;99:57S0.3/1.5(n=213)与基线相比的平均变化研究结果显示：与安慰剂组比较，CEE体重增加较小安慰剂HOPE研究中体重的变化0.625/2.5Placebo0HT子宫内膜的安全性PEPI子宫内膜活检结果A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当JAMA1996;275:370-375.

安慰剂 E EP序贯 EP连续N 119 119 118 120正常 98% 38% 95% 99%单纯增生 1%

28%

3%

1%

复合增生 1% 23% 2% 0% 不典型增生 0% 12% 0% 0% 腺癌 1% 0% 0% 0%HT子宫内膜的安全性PEPI子宫内膜活检结果A级证据：CEEHRT的益处和误区肯定有益更年期症状骨折早期应用有好处，晚期有害－治疗窗口心血管事件（CAD）认知/痴呆体重增加内膜癌危险增加认知误区HRT的益处和误区肯定有益体重增加认知误区HRT的风险和对策乳腺癌血栓形成最低有效剂量选择适宜的给药途径选择适宜的孕激素HRT的风险和对策乳腺癌最低有效剂量Globocan2000:各国乳腺癌的发生率ModifiedfromParkinDM,etal.IntJCancer.2001Oct15;94(2):153-6.Globocan2000:各国乳腺癌的发生率ModifieSperoffL.FourthAnnualOHSUWomen'sHealthConference,Portland,1999纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论SperoffL.FourthAnnualOHSU国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P

<1/10少见1/1000<

P

<1/100罕见1/10000<

P

<1/1000极罕见P

<1/10000国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(200血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松生活质量乳腺心脏事件认知功能体重血脂血糖子宫内膜低剂量HRT的优势在哪里？临床疗效？安全性？血管舒缩症状乳腺低剂量HRT的优势在哪里？临床疗效？安全性？Source:UtianWHetal.FertilSteril.2001;75:1065-1079.CECE/MPA低剂量CEE显著降低潮热发生(n=27)(n=32)(n=30)(n=28)(n=34)(n=28)(n=29)(n=33)(n=28)†在2－12周，与安慰剂比较存在显著性差异(P<.05).‡

在第3－12周，与安慰剂比较存在显著性差异(P<.05)每天潮热发生的平均次数Source:UtianWHetal.Fertil低剂量CEE显著提高髋骨BMD

CECE/MPAMeanChangeFromBaseline,%所有活性药物组与基线比P<o.oo1；所有活性药物组与安慰剂比P<o.oo1;与基线比较的平均改变（％）Source:LindsayRetal.JAMA.2002;287:2668-2676.低剂量CEE显著提高髋骨BMDCECE/MPAMeanC低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C20-*†0.6250.4502-4-6-8-10-12-14-16-18-Cycle6Cycle13*†‡*‡*†*†*†*†*†‡*†*†‡*†*†*‡*‡0.625/

2.5mg0.45/

2.5mg0.45/

1.5mg0.30.3/

1.5mgPlaceboCEE（mg

）CEE/MPA与基线期比较的平均改变百分比％*与基线期比较，p<0.05†与安慰剂组比较,p<0.05‡与单用CEE比较，p<0.05FertilSteril.2001Jul;76(1):13-24.

5-0.6250.625/

2.5mg0.45

0.45/

2.5mg0.45/

1.5mg0.3/

1.5mg-15--10--5-0-*†*†*†*†*†*†*†*††*†*†*†*†*†Cycle130.3PlaceboCEE（

mg）CEE/MPACycle6*低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C20-*†0CEE0.3mg0.45mgCEE/MPA0.625/2.50.45/2.50.45/1.50.3/1.5治疗组治疗13周后乳房疼痛的发生率％FertilityandSterility.2001;75(6):1065-1079.7%12%26%19%21%13%低剂量CEE对乳腺影响更小CEE0.3mg0.4不同给药途径的雌激素口服戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）17雌二醇（芬吗通）经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜不同给药途径的雌激素口服肝脏首过效应口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏在肝脏中可被大量灭活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用药剂量在肝脏代谢：增加肝脏的负担雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白C的抵抗肝脏首过效应口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝Systèmesd'administrationd'oestrogènesper-ettranscutanésMauvais-JarvisE.,Mauvais-JarvisP.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No20,pp2651-2655时间第1贴第2贴第1贴第2贴角质层表皮在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。延迟时间Systèmesd'administrationd'oe接受0.05mg经皮给药系统、1.5mg和3.0mg经皮凝胶以及口服2.0mg雌二醇治疗的绝经后女性的血清E1水平Pharmacokineticsofpercutaneousestradiol:acrossoverstudyusingagelandatransdermalsystemomparisonwithoralmicronisedestradiolScottR.T.Jr,RossB.,AndersonC.,ArcherD.F.Obstetrics&Gynecology,1991,Vol.77,No5,pp758-764接受0.05mg经皮给药系统、1.5mg和3.0mgP血栓形成的风险E(口服) 4.2E(经皮) 0.9给药途径 RRValleeJP,THMetrisquethromboembolique:avantageàlavoietransdermiqueatàlaprogestéronenaturelle?Medecine,Mai2007,Vol3,N°5

血栓形成的风险E(口服) 4.2给药途径 RRVa乳腺癌风险Mission研究暴露组：2935非暴露组：2321用药特点：孕激素：排除MPA和炔诺酮雌激素：80%为经皮吸收雌激素暴露组%(n/N)非暴露组%(n/N)RR[IC95%]乳腺癌1.25(35/2796)1.16(26/2238)1,07[0,64

;

1,79]

乳腺癌风险Mission研究用药特点：暴露组非暴露组RR[局部雌激素应用全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状在仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药症状性阴道萎缩和阴道狭窄癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症者对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择

局部雌激素应用全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道天然孕激素结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素17-羟孕酮19-去甲基睾酮

醋酸甲羟孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮

醋酸环丙孕酮

甾烷

炔诺孕酮

地索高诺酮

诺孕酯

孕二烯酮19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

雌烷

炔诺酮(NETA)

烯丙雌醇Ethinodioldiacetate

利奈孕酮Norethinodrel

黄体酮直接来源于孕酮孕激素17螺甾内酯地屈孕酮屈螺酮天然孕激素结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素17-羟孕酮100,511,522,53RRE+孕酮E+地屈孕酮E+美屈孕酮E+氯地孕酮E+环丙孕酮E+普美孕酮E+诺美孕酮E+炔诺酮E+MPA.*******

FournierA.etal.BreastCancerResearch2008;107:103-111E3N-研究:天然孕激素不增加乳腺癌的风险00,511,522,53RRE+孕酮E+地屈孕酮E+美屈E单独E+孕酮E+地屈孕酮E+其他1.01.52.00.5差于单用雌激素优于单用雌激素

RR(95%CI)1.29(1.02-1.65)

1.00(0.83-1