肠促胰素及其类似物

关于肠促胰素及其类似物第1页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五胰岛素合成分泌受损2型糖尿病核心缺陷:

胰岛素抵抗及

细胞功能紊乱SaltielAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-HalstedBA,etal.PrimCare.1999;26:771-789.胰岛素抵抗(IR)-高胰岛素血症-正常糖耐量

细胞功能紊乱IR+胰岛素水平下降

+糖尿病异常细胞功能减退不能代偿IR葡萄糖毒性遗传易感性胰岛素反应受损FFA水平↑缺乏运动饮食肥胖2型糖尿病第2页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五32型糖尿病常见问题120600胰岛素‡

(µU/mL)100120140-60060120180240时间(分钟)胰高糖素

(µg/mL)进餐高血糖胰岛素释放缺陷餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖

(mg/%)非糖尿病个体†2型糖尿病*Mean±SEM;*N=24;†N=14;‡meaninsulinvaluesN=5.AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.Copyright©1970,MassachusettsMedicalSociety.第3页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五目前的现状2型糖尿病是一种进展性疾病，诊断初期，患者胰岛β细胞功能即损失50%以上。UKPDS的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。近几年的相关研究显示，2型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。第4页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五目前的降糖药物1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7.······？第5页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较第6页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五肠促胰素的发现和应用使人们看到了新的希望。肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。第7页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。第8页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和

α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽

(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第9页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第10页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)第11页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第12页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五2型糖尿病中GLP-1较GIP

具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.第13页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五多种因素调节GLP-1及GIP水平空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第14页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第15页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五在2型糖尿病的治疗中，

GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第16页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五GLP-1的作用及其机制第17页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五GLP-1在人体中的效用:

肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌第18页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五19正常人中GLP-1对β细胞的作用餐后第19页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第20页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体

仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第21页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第22页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五23如何增强GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1受体激动剂可激活GLP-1受体2GLP-1受体激动剂不会被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.第23页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第24页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五胃转流手术可以治疗糖尿病吗？一般采取订书机式闭合器将胃从贲门下2ｃｍ处横行闭合，残胃的容积约80～100ｍｌ。于十二指肠悬韧带下60ｃｍ处横断空肠，远端空肠与胃底吻合，近端空肠吻合于胃肠吻合口以远60ｃｍ处的空肠肠壁。第25页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五胃旁路手术缓解2型糖尿病的机制：目前认为2型糖尿病的发生于胃肠道激素分泌紊乱密切相关，胃旁路手术改变了食物的流转途径，即营养物质避开了对胃十二指肠的刺激减少了“胰岛素抵抗因子”和“抗-肠促胰岛素”等物质的释放（前肠学说）。营养物质快速接触下段小肠，食物刺激诱导肠促胰岛素如GLP-1的合成和分泌增加，增加胰岛素的合成和释放，改善外周组织对胰岛素的敏感性（后肠学说）。胃旁路减肥术后GLP-1水平增加，ＧＩＰ降低。第26页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五拟肠促胰素（GLP－1）类药物

已经上市内源性GLP-1可以被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）迅速灭活，生理半衰期只有1~2min，因此，开发GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂均能够模拟内源性GLP-1发挥降糖作用。艾塞纳肽和西格列汀就是这两类新作用机制的药物，并已经在国内上市。第27页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五新型降糖药物在中国上市GLP-1受体激动剂——艾塞那肽（注射剂）DPP-VI抑制剂——西格列汀(口服剂)第28页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五艾塞那肽不被DPP-4降解第29页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五

胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂

生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素

基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂

噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗

或第30页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五1.艾塞纳肽注射液---百泌达艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍、磺脲类、胰岛素增敏剂，或以上药物联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。本品仅用于皮下注射,常见的注射部位为大腿、腹部或上臂。艾塞纳肽通过多种机制发挥降糖作用，如：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲中枢、抑制肝糖原输出等。该药物除降糖作用外，尚具有减轻体重的作用。第31页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五百泌达®

：起始方便、治疗简单起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月,第二个月开始10ug每次并一直 保持在这个剂量.每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内*(两餐之间至少间隔6小时)无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖*两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息第32页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五Ⅲ期临床试验显示：患者皮下注射艾塞纳肽5μg，每日2次，共用30周，体重平均下降1.4kg；10μg，每日2次共用30周体重平均下降1.9kg。对于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30~80mL/min）的患者，艾塞纳肽的清除率仅轻度降低，无需调整药物剂量。不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤（肌酐清除率<30mL/min）患者使用该药。在急、慢性肝功能不全的患者中未进行药代动力学研究，但由于本品主要经肾脏排泄，因此推测肝功能异常对艾塞纳肽的血浆浓度可能没有影响。第33页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五该药物最常见的不良反应为胃肠道反应，主要有胃胀、恶心、呕吐、便秘、腹痛等，随着用药时间延长，多数患者的症状可以减轻。由于发生胃肠道不良反应的可能性较大，因此本品推荐起始剂量为5μg，每日2次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60min内给药，不可餐后给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。在治疗过程中，无需调整药物剂量，可根据患者个体血糖情况适当调整联合使用其他药物的剂量。第34页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五艾塞那肽的主要临床试验

2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍

2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲类 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类

2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （开放标签延伸试验）

GWAA：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）[平行试验]GWAO：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍或磺脲类合用）[交叉试验]GWAD：艾塞那肽vs预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）艾塞那vs西他列汀作用机制研究

GWBA：亚洲人艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes第35页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五36大型3期临床试验：合并结果

常见不良事件10µg艾塞那肽

(N=483)5µg艾塞那肽

(N=480)安慰剂

(N=483)30周艾塞那肽3期试验合并结果25%15%8%低血糖48%39%18%恶心7%10%6%头痛10%9%4%抖动感13%13%4%呕吐15%11%6%腹泻Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.第36页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五2西格列汀片西格列汀是第一个被批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者的β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。第37页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五该药为口服片剂，每片100mg，每天1次，无需调整剂量。研究显示，西格列汀单药对糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅可达0.6%~0.9%，在亚洲患者中西格列汀对HbA1c的降幅达1%，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别达1.0~1.9mmol/L和3.0~3.5mmol/L。第38页，共44页，2022年，5月20日，21点31分，星期五西格列汀主要通过配合饮食和运动控制实现对2型糖尿病患者的血糖