妇科肿瘤免疫治疗相关不良反应管理

免疫治疗相关不良反应管理目录免疫治疗相关不良事件（irAE）的疾病特征免疫治疗相关不良事件（irAE）的管理原则妇科肿瘤主要irAE特征与分级管理建议123免疫治疗是肿瘤治疗领域一大技术进步，目前已成功应用于多种实体瘤肺癌霍奇金淋巴瘤头颈部鳞癌肝癌胃癌黑色素瘤肾细胞癌结直肠癌B细胞淋巴瘤尿路上皮癌宫颈癌MSI-H/dMMR实体瘤免疫检查点抑制剂已在多种瘤种获批美国获批默沙东Pembrolizumab（PD-1）百时美施贵宝Nivolumab（PD-1）赛诺菲/再生元Cemiplimab（PD-1）罗氏Atezolizumab（PD-L1）辉瑞/默克Avelumab（PD-L1）阿斯利康Durvalumab（PD-L1）百时美施贵宝Ipilimumab（CTLA-4）中国获批默沙东Pembrolizumab（PD-1）百时美施贵宝Nivolumab（PD-1）君实特瑞普利单抗（PD-1）信达信迪利单抗（PD-1）恒瑞卡瑞利珠单抗（PD-1）罗氏Atezolizumab（PD-L1）多种免疫检查点抑制剂获批上市在正常组织中，免疫检查点通路阻断过度免疫反应免疫检查点抑制剂所致irAE的病理生理学机制

肿瘤细胞表面表达的非正常组织表达的抗原可使机体产生抗肿瘤免疫反应肿瘤细胞通过免疫检查点通路如CTLA-4和PD-1下调免疫反应阻断免疫检查点通路减少对免疫系统抑制作用，激活抗肿瘤的免疫反应这种免疫活化作用会降低自身免疫耐受性，从而导致irAEs的发生这类irAEs通常是低级别的不良反应，但是仍有可能威胁生命1.DayD,HansenAR.BioDrugs.2016;30(6):571–584.2.OttPA.ClinCancerRes.2013;19(19):5300–5309.3.ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1–10.4.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252–264.5.RibasA.NEnglJMed.2012;366(26):2517–2519.6.BoutrosCetal.NatRevClinOncol.2016;13(8):473–486.7.KEYTRUDA[MedicationGuide]WhitehouseStation,NJ:Merck&Co.Inc.;10/2016.8.KEYTRUDA[SSI]WhitehouseStation,NJ:Merck&Co.Inc.;10/2016.免疫检查点抑制剂相关毒性谱系广泛ChampiatS,etal.AnnalsofOncology27:559–574,2016下垂体炎肝炎胰腺炎紫杉免疫性糖尿病口干皮疹和白癜风关节痛葡萄膜炎巩膜炎甲状腺功能减退肺炎肾上腺功能不全结肠炎与传统化疗相比，irAEs延迟出现，毒性谱不同LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46免疫治疗免疫治疗疗效减弱化疗免疫相关不良事件（irAEs）出现时间更晚irAEs与化疗引起的不良事件谱不同大部分irAEs是可逆的050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例(%)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab01424681012ToxicityGradeIpilimumab皮肤毒性

胃肠道(腹泻，肠炎)肝脏内分泌(垂体炎)自首次给药起时间，周尽管irAE的发生时间不同，但是大部分irAE可逆皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现毒性出现时间：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。至发生irAE的时间Villadolid,J,etal.TranslLungCancerRes.2015Oct;4(5):560-75.周12345678910111213141516*该研究中，至肝炎中位发生时间无法获得。Dose1Dose2Dose3Dose4皮疹、瘙痒腹泻、结肠炎内分泌病CTLA-4抑制剂相关的不良事件发生时间（伊匹单抗）周123456789101112131415…Dose1Dose2Dose3Dose4甲状腺功能亢进结肠炎甲状腺功能亢进肝炎Dose5Dose6Dose7Dose8…肺炎肾功能不全PD-1/PD-L1抑制剂相关的不良事件发生时间（纳武利尤单抗）免疫联合较免疫单药治疗提前部分3-4级不良事件的中位发生时间Haanen,JBAGetal.AnnOncol.2017Jul01;28(suppl_4):iv119-iv142.CTLA-4抑制剂irAEs发生率和严重程度较PD-1/PD-L1抑制剂更高CTLA-4抑制剂的≥3级的irAsE高于PD-1抑制剂(31%vs10%;OR4.095%CI3.5-4.6)CTLA-4抑制剂的irAEs呈剂量依赖性ElOstaB,etal.CritRevOncolHematol.2017Nov;119:1-12.1-2级irAEs3-5级irAEs免疫+免疫方案较免疫单药不良事件发生率更高Da,Letal.FrontPharmacol.2019;10:1671.irAE研究数量任意级别3-5级风险比（联合vs单药），（95%CI）P值风险比（联合vs单药），（95%CI）P值结肠炎52.84（1.42-5.65）P=0.0033.71（1.37-10.08）P<0.001肺炎82.24（1.52-3.32）P<0.0011.96（1.00-3.85）P=0.05肝炎42.16（1.50-3.12）P<0.0012.56（1.27-5.16）P=0.009甲状腺功能减退82.00（1.61-2.48）P<0.0012.34（0.57-9.65）P=0.24甲状腺功能亢进52.91（1.98—4.29）P<0.0016.98（0.86-56.55）P=0.07下垂体炎33.60（1.39-9.86）P=0.010.45（0.16-1.25）P=0.13ICI免疫联合对比单药治疗相关不良事件Meta分析不同肿瘤类型的irAEs谱存在差异，不良反应管理难度增大AnnalsofOncology0:1–9,2017

doi:10.1093/annonc/mdx286对比PD-1抑制剂在三大瘤种中的不良反应率：

黑色素瘤(n=2048),非小细胞肺(N=1030)肾癌(n=573)NSCLC发生率更高黑色素瘤发生率更高肾癌发生率更高黑色素瘤发生率更高结肠炎瘙痒症腹泻皮疹肺炎结肠炎，p<0.001；瘙痒症、腹泻、皮疹、肺炎，p<0.0001关节痛甲减皮疹瘙痒症腹泻肺炎呼吸困难关节痛、甲减、肺炎，p<0.0001;皮疹、瘙痒症、腹泻、呼吸困难,p<0.05OR95%CI4.21.3-14.02.41.9-3.11.91.5-2.51.81.4-2.32.31.4-3.814

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14OR95%CI4.12.3-7.33.61.9-7.01.61.1-2.11.51.2-2.01.31.0-1.82.91.7-5.12.11.3-3.49

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8黑色素瘤vs肺癌：消化道、皮肤毒性发生率高肺炎发生率低黑色素瘤vs肾癌：关节炎和肌痛发生率高肺炎和呼吸困难发生率较低随着ICI应用逐渐广泛，国内外相继出台多部免疫治疗相关毒性管理指南/共识2017年2020年2020年2018年2019年ESMOASCOSEOMNCCNCSCO▲▲▲▲▲妇科肿瘤免疫治疗仍处于起步阶段，可借鉴现有指南指导妇瘤irAE规范化管理国内外irAE管理重磅指南现有指南中缺少妇科肿瘤领域证据，临床管理中应根据妇瘤疾病特征防治免疫相关不良反应目录免疫治疗相关不良事件（irAE）的疾病特征免疫治疗相关不良事件（irAE）的管理原则妇科肿瘤主要irAE特征与分级管理建议123irAE的早期诊断与适当管理是免疫治疗安全的保障0204010305了解免疫不良反应谱能够识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生预防基线检查治疗中随访治疗后随访评估对症处理考虑：是否停止免疫治疗？是否仅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？治疗基线值=参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应检查不良反应缓解曲线复发免疫抑制并发症监测S.Champiat,etal.AnnalsofOncology.2016;27(4):559-574加强患者教育患者自我管理陪护：首次用药需有家属/照顾者陪护；定期监测：遵照医嘱进行相关不良反应项目定期监测；及时报告：用药期间或用药后出现不良事件时，患者/家属/照顾者应及时急诊或/并告知主管医生免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引（2019年版）医护管理信息披露：告知患者目前使用PD-1抑制剂的名称、使用剂量、治疗周期；提前告知潜在不良事件：接受ICIs治疗开始前告知患者或/和家属/照顾者免疫治疗潜在的不良事件种类与临床表现；安慰/心理辅导：相比传统化疗，irAE的发生率以轻中度为主，大多可逆，但少数严重AE可能导致致命后果。落实特殊人群筛查特殊人群I级推荐II级推荐III级推荐自身免疫性疾病患者某些情况下可考虑使用免疫检查点抑制剂（ICIs）乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝病毒（HCV）携带者使用ICIs接受造血干细胞或器官移植的患者某些情况下可考虑使用ICIs妊娠期患者不推荐使用ICIs更换ICIs治疗的患者某些情况下可考虑使用ICIs驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者某些情况下可考虑使用ICIs一般状况较差的患者谨慎使用使用ICIs老年患者可使用ICIs艾滋病病毒（HIV）携带者某些情况下可考虑使用ICIs免疫接种的患者使用程序性死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019年版）注：上述证据级别全部为2A类证据免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择ICIs治疗。落实基线检查，评估患者发生免疫毒性的风险检查项目I级推荐II级推荐III级推荐一般情况体格检查（包括神经系统检查）；全面询问患者的自身免疫性疾病、内分泌疾病及感染性疾病（HBV、HCV或HIV等）病史吸烟史、家族史、妊娠状况、既往接受抗肿瘤治疗的情况和基线用药情况排便习惯（频率、形状）特定肿瘤类型的基因突变状态（如NSCLC）影像学检查胸、腹和盆腔电子计算机断层扫描（CT）检查特定部位的CT检查脑磁共振（MRI）、全身骨扫描一般血液学检查血常规；生化（包括血糖、血脂等）；感染性疾病筛查：HBsAg、HBsAb、HBcAb，HCVAb，HIV抗体和HIV抗原（p24）等巨细胞病毒（CMV）抗体，T细胞斑点（T-Spot）检测如果血糖升高，行糖化血红蛋白（HbA1c）检测HBV-DNA、HCV-RNA检测皮肤、粘膜皮肤、黏膜检查，尤其针对有自身免疫性皮肤病史的患者胰腺不需要行基线检查若有症状，监测血、尿淀粉酶，并行胰腺影像学检查甲状腺甲状腺功能检测（TFTs），包括促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（T3和T4）等如果TSH高，查抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）如果TSH低，查促甲状腺激素受体抗体（TRAb）肾上腺、垂体肾上腺：早晨8点血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）等垂体：TFTs其他：黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮等肺静息或活动时血氧饱和度常规胸部影像学检查既往有肺部疾病【如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病、结节病或肺纤维化等】的患者，行肺功能检查和六分钟步行试验（6MWT）心血管心肌酶谱心电图（ECG）心脏彩超（射血分数）心梗标志物（如肌钙蛋白I或T等）、脑钠肽（BNP）或氨基末端B型脑钠肽前体（pro-BNP）24小时动态ECG检查类风湿性/骨骼肌对既往有相关疾病的患者，酌情行关节检查/功能评估对怀疑有自身免疫性疾病患者，行自身抗体、红细胞沉降率（ESR）等检查中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019年版）注：上述证据级别全部为2A类证据加强治疗中监测和治疗后随访，全程管理免疫相关毒性监测项目I级推荐II级推荐III级推荐一般情况在每次随访时均应进行临床症状及不良事件症状的评估，包括体格检查（含神经系统检查）、排便习惯等，根据异常结果，给予相应处理影像学检查在ICIs治疗期间，每4~6周复查胸、腹、盆腔CT等，根据异常结果，给予相应处理根部症状及体征，不定期行特定部位的CT检查每半年至1年，复查脑MRI、全身骨扫描一般血液学检查在ICIs治疗期间，每2~3周复查1次，然后每6~12周复查1次或根据指征复查血常规、生化全套等，根据异常结果，给予相应处理如有指征，不定期对HbA1c，HBsAg，HBsAb，HBcAb，HCVAb，CMV抗体，T-spot检测，HIV抗体，HIV抗原（p24）等进行监测如有指征，不定期行HBV-DNA，HCV-RNA检查中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019年版）注：上述证据级别全部为2A类证据加强不良反应监测，全方位管理免疫相关毒性监测项目I级推荐II级推荐III级推荐皮肤、黏膜每次查房均行皮肤、黏膜检查，尤其针对具有自身免疫性皮肤病史的患者；及时记录病变的类型和程度，根据异常结果，给予相应处理监测受累的BSA和病变类型，摄影记录如有指征，行皮肤活检甲状腺在ICIs治疗期间，每4~6周复查一次TFTs，然后根据症状，每12周复查一次，根据异常结果，给予相应处理如果TSH高，不定期查TPOAb如果TSH低，不定期查TRAb肾上腺、垂体在ICIs治疗期间，每2~3周复查早晨8点的血浆皮质醇、ACTH以及TFTs，然后每6~12周随访，根据异常结果，给予相应处理必要时，不定期复查LH、FSH、睾酮等肺在ICIs治疗期间，每4~6周复查静息或活动时血氧饱和度，以及常规肺部影像学检查，根据异常结果，给予相应处理既往有肺部疾病（如COPD、NSIP、结节病或肺纤维化等）的患者，不定期行肺功能和6MWT必要时可以考虑肺部活检心血管在ICIs治疗期间，每2~4周复查ECG、心肌酶谱等根据异常结果，给予相应处理不定期复查心梗标志物（如肌钙蛋白I或T等）、BNP或pro-BNP必要时复查24小时动态ECG中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019年版）注：上述证据级别全部为2A类证据免疫相关不良事件（irAE）的一般处理原则免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019继续使用暂停使用局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙停用基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗

全身使用糖皮质激素治疗口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙永久停用全身糖皮质激素治疗静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/（kg.d）维持，后逐步减量，6周左右减至停药出现轻度毒性（G1无需住院）出现中度毒性（G2无需住院）出现重度毒性（G3需住院治疗）出现危及生命的毒性（G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）目录免疫治疗相关不良事件（irAE）的疾病特征免疫治疗相关不良事件（irAE）的管理原则妇科肿瘤主要irAE特征与分级管理建议123妇科肿瘤单药免疫治疗相关不良事件任意级别irAEs≥3级irAEs伊匹单抗（CC）帕博利珠单抗（CC）纳武利尤单抗（CC）Avelumab（EC）伊匹单抗（CC）帕博利珠单抗（CC）纳武利尤单抗（CC）Avelumab（EC）腹泻28.6%8.2%21.1%9.7%9.5%1.0%5.3%6.5%恶心6.1%16.1%呕吐6.1%腹痛5.1%10.5%关节痛7.1%10.5%2.4%结肠炎9.5%7.1%结肠穿孔2.4%2.4%口腔炎10.5%干眼症10.5%瘙痒21.4%6.1%2.4%皮疹/斑状丘疹28.6%6.1%6.5%2.4%3.2%肌炎3.2%3.2%甲减4.8%10.2%12.9%3.2%甲亢7.1%肺炎5.3%5.3%食欲下降9.2%5.3%疲劳9.2%15.8%35.5%虚弱7.1%1.0%发热7.1%1.0%ALT升高21.4%3.1%3.1%AST升高21.4%7.1%2.4%2.0%中性粒细胞减少12.9%贫血9.7%6.5%窦性心动过缓3.2%3.2%周围神经病变4.8%妇科肿瘤常见任意级别irAE以胃肠道、皮肤、肝功能相关不良事件为主，≥3级irAE以胃肠道、皮肤相关不良事件为主晚期宫颈癌免疫+免疫治疗irAE以胃肠道、皮肤相关不良事件为主R.WendelNaumann,etal.2019ESMO.LBA62CheckMate358.TRAEs，n（%）NIVO3+IPI1NIVO1+IPI3任意级别3-4级任意级别3-4级一般/给药途径17（37.8）020（43.5）0胃肠道16（35.6）4（8.9）26（56.5）6（13.0）皮肤16（35.6）016（34.8）2（4.3）内分泌系统13（28.9）2（4.4）20（43.5）0肺6（13.3）1（2.2）6（13.0）1（2.2）代谢系统5（11.1）1（2.2）5（10.9）0神经系统4（8.9）06（13.0）0肌肉骨骼2（4.4）1（2.2）9（19.6）0肝胆系统2（4.4）2（4.4）3（6.5）2（4.3）相比NIVO3+IPI1方案，NIVO1+IPI3组治疗相关的胃肠道事件的发生率更高，这可能是由高剂量的伊匹单抗引起的；6例患者发生3-4级治疗相关的胃肠道事件，4例患者报告有结肠炎，发生腹泻、恶心、呕吐及胃炎的患者各1例。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌最常见的irAE在45例患者中，43(95.6%)例患者至少经历过一次治疗相关不良事件。治疗相关不良事件1-2级

3级4级高血压27(60.0%)11(24.4%)0蛋白尿25(55.6%)00AST升高20(44.4%)1(2.2%)1(2.2%)贫血18(40.0%)9(20.0%)0疲劳16(35.6%)7(15.6%)0ALT升高15(33.3%)2(4.4%)0皮疹12(26.7%)1(2.2%)0中性粒细胞减少9(20.0%)3(6.7%)0血小板减少症5(11.1%)2(4.4%)1(2.2%)免疫相关不良事件1-2级

3级4级甲状腺功能减退10(22.2%)00RCCEP4(8.9%)00皮疹2(4.4%)1(2.2%)0中性粒细胞减少01(2.2%)0贫血01(2.2%)0血小板减少症001(2.2%)未观察到治疗相关的死亡事件。1.X,Hetal.2020SGO妇科肿瘤主要irAE免疫相关胃肠毒性免疫相关皮肤毒性免疫相关内分泌毒性免疫治疗肝脏相关不良反应免疫相关肺毒性(肺炎)免疫相关心脏毒性（心肌炎）免疫相关胃肠毒性胃肠毒性是妇科肿瘤最常见的不良事件之一腹泻发生率：

PD-1/PD-L1抑制剂单药：8.2~21.1%1-2；CTLA-4抑制剂单药：28.6%3。

卡瑞利珠单抗：0.9%*4。临床表现：

出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性。消化系统恶性肿瘤患者应考虑原发病引起的消化道症状5。发生时间：PD-(L)1抑制剂的中位发生时间为用药后3个月。*：卡瑞利珠单抗单药在妇科肿瘤中引起的irAE无法获取，此处0.9%数据来自其说明书。KEYNOTE-158CheckMate358LheureuxS,etal.JAMAOncol2018注射用卡瑞利珠单抗说明书.LarkinJ,etal.NEnglJMed.2015;373(13):1270-1.免疫相关腹泻/结肠炎的临床表现一些免疫介导性腹泻或结肠炎的患者可能表现为溃疡，但其他患者可能表现为糜烂、红斑、血管模式丧失（如图：结肠镜检查示乙状结肠伴溃疡、弥漫性红斑和血管减少），甚至表现为非常正常的粘膜1Som,A,etal.WorldJClinCases.2019Feb26;7(4):405-418.Grover,S,etal.Cancer.20190601;125(11):1768-1770.免疫检查点受体相关性结肠炎的典型表现为固有层淋巴浆细胞性炎症增加，表面上皮内可见上皮内淋巴细胞增多，隐窝上皮细胞凋亡散在(箭头)。(右图)某些病例也可能出现表面或隐窝上皮中活跃的中性粒细胞浸润(箭头)，提高了感染性结肠炎和炎症性肠病的鉴别诊断。2结肠炎病理切片图示结肠镜检查图示结肠炎与腹泻的分级Som,A,etal.WorldJClinCases.2019Feb26;7(4):405-418./protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf结肠炎腹泻1级AE无症状的相比基线，大便增加次数<4/天2级AE腹痛，粘液，便血相比基线，每日大便增加4-6次3级AE严重的疼痛，发烧，腹膜症状相比基线，大便增加次数≥7次/天4级AE危及生命的后果，如穿孔、缺血、坏死、出血、毒性巨结肠危及生命的后果，如血崩5级AE死亡死亡结肠炎与腹泻的分级参考自不良事件通用术语标准v5.0小肠结肠炎定义为腹痛、直肠出血或粪便中存在粘液，腹泻定义为大便频率增加。结肠炎增加了其他并发症的风险，包括肠梗阻、结肠扩张、中毒性巨结肠、肠穿孔，甚至死亡。胃肠道相关不良反应的管理建议-腹泻/结肠炎级别症状/体征治疗建议管理1肠炎：无症状或轻度症状腹泻：基线时比较排便次数增加＜4次/日继续用药口服补液，使用止泻药物对症处理避免高纤维/乳糖饮食化验检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能粪便检查：镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体2肠炎：腹痛，黏液便或便中带血腹泻：基线时比较排便次数增加＜4-6次/日暂停使用0.5~1mg/kg/day泼尼松龙口服预约结肠镜检查和活检如72小时激素治疗无改善或加重，静脉使用甲基甲基泼尼松龙1-2mg/kg考虑针对机会性感染的抗生素的预防性使用无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗化验检查和粪便检查同上，有结肠炎体征行腹部X线检查3肠炎：重度腹痛；可出现肠鸣音亢进或腹膜刺激症状；需内科治疗腹泻：基线时比较排便次数增加＜7次/日；自理性日常生活活动受限暂停使用0.5~1mg/kg/day泼尼松龙口服无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如72小时激素治疗无改善或加重，静脉使用甲基甲基泼尼松龙1-2mg/kg如72小时激素治疗无改善或加重，使用英夫利昔单抗5mg/kg症状改善的情况下，逐步减少皮质类固醇用量。激素治疗12周以内，恢复至最佳状态或恢复1级，且皮质类固醇用量减少为10mg/day的情况下，考虑恢复卡瑞利珠单抗的使用。考虑针对机会性感染的抗生素的预防性使用每天复查血常规、肝肾功能和电解质、C反应蛋白饮食指导（禁食、流食、全肠外营养）4肠炎/腹泻：危及生命，需紧急治疗停用与消化科医生会诊建议X线或CT等影像学检查确诊是否有肠穿孔症状改善的情况下，逐步减少皮质类固醇用量。考虑针对机会性感染的抗生素的预防性使用免疫相关皮肤毒性皮肤损害面积估计图HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2017;28(suppl_4):iv119-iv142.HodiFS,etal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.RobertC,etal.NEnglJMed.2015;372(26):2521-32.注射用卡瑞利珠单抗说明书.皮肤毒性是最常见的不良事件之一，发生率 PD-1抑制剂：34%~40% CTLA-4抑制剂：43%~45%

艾瑞卡®：4.9%通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用常见的免疫相关皮肤毒性皮肤不良反应是与PD-1抑制剂有关的最常见的irAE，其中大多数为轻度反应。最常见的皮肤不良事件是红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症（RCCEP，卡瑞利珠单抗较常见）和白癜风（最常见于黑色素瘤患者）。皮疹红斑瘙痒反应性毛细血管增生症白癜风免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引（2019年版）皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1斑疹/丘疹区域<10%全身体表面积(BSA)，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷)继续ICIs治疗；局部使用润肤剂；口服抗组胺药物；使用中等强度的糖皮质激素(局部外用)必要时进行血常规、肝肾功能检查G2斑疹/丘疹区域占10%~30%全身BSA，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷);日常使用工具受限局部使用润肤剂；口服抗组胺药；使用强效的糖皮质激素外用和/或泼尼松，0.5~1mg/(kg·d)考虑暂停ICIs治疗必要时进行血常规、肝肾功能检查；考虑转诊至皮肤科并行皮肤活组织检查G3斑疹/丘疹区域>30%全身BSA，伴或不伴症状(例:红斑、紫癜或表皮脱落)，日常生活自理受限暂停ICIs治疗；使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，0.5~1mg(/kg·d)(如无改善，剂量可增加至2mg/(kg·d)考虑住院治疗；请皮肤科急会诊；皮肤组织活检必要时进行血常规、肝肾功能检查中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019免疫相关内分泌毒性垂体前叶的萎缩垂体炎Pickwell-SmithBA,etal.BrJHospMed(Lond).2018Jul2;79(7):372-377常见肿瘤免疫相关内分泌疾病为急性垂体炎和甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退和甲状腺炎）；垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍；甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状；甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少；妇科肿瘤中免疫治疗相关的甲减（10.2%~12.9%）发生率高于甲亢（7.1%），且PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者风险较CTLA-4抑制剂大；免疫相关垂体炎较少见。内分泌系统相关不良反应的管理建议-甲状腺不良反应irAEs≥3级时暂停ICIs症状缓解至2级或更好时，继续使用ICIs使用标准甲状腺激素替代治疗：年轻，平素体健的患者起始剂量可达到足量甲状腺激素（1.6mg/kg），但对老年或有心血管疾病史的患者，剂量减量至25-50mg甲状腺激素每6-8周检测血TSH和游离T4，根据结果调整用药；如果TSH高于参考值范围，增加12.5-25mg甲状腺激素使用维持剂量治疗时，应每年或患者不适时进行一次评估irAEs≥3级时推迟ICIs行甲状腺机能亢进的标准治疗方案甲状腺炎为自限性疾病，包括2个阶段在甲状腺功能亢进阶段：如果有症状，可使用β受体阻滞剂（如阿替洛尔25-50mg每天，血压可，心率＜90可滴定调整用量）；每2周密切评估症状和检测血T4情况如果患者出现甲状腺功能减退（游离T4/T3下降，即使TSH没有升高），使用甲状腺激素治疗Graves’病要根据指南来进行治疗1234无症状只需临床诊断性观察暂无需治疗有症状影响使用工具性日常生活活动需要行甲状腺激素抑制治疗严重症状个人自理能力受限需要住院治疗危及生命需要紧急干预处理无症状只需临床诊断性观察暂无需治疗有症状影响使用工具性日常生活活动需要行甲状腺激素替代疗法严重症状个人自理能力受限需要住院治疗危及生命需要紧急干预处理CTCAE分级甲状腺功能亢进甲状腺功能减退内分泌系统相关不良反应的管理建议-垂体炎临床表现：头痛、视觉障碍疲劳感尿频多饮闭经泌乳等；临床检查：促肾上腺皮质激素（ACTH）及促甲状腺激素（TSH）减少较先出现；影像学检查示病变沿下丘脑基底部乡扩展成“舌状”改变等。级别症状/体征治疗建议管理1轻度乏力、厌食、不伴有头痛或无症状继续免疫治疗，并予以适当的激素替代治疗等待垂体轴功能血液学诊断，但需警告患者如有不适，及时就诊垂体MRI检查咨询内分泌科医生2头痛但无视觉障碍或乏力情绪改变，但血液流动力学稳定，无电解质紊乱暂停免疫治疗垂体功能血液学检查，随后使用泼尼松0.5-1mg/kg口服治疗如果48小时内没有改善，采用上述药物继续治疗，如改善，2-4周内逐渐减量激素至5mg，但不要停止激素治疗垂体MR检查，检查视野，咨询内分泌科医师检测TFTs3/4有肿块压迫症状，如严重的头痛，任何视觉障碍或严重肾上腺功能减退，如低血压、严重的电解质紊乱暂停免疫治疗垂体功能血液学检查，随后使用泼尼松1mg/kg口服治疗必要时使用非甾体类药物治疗头痛垂体MRI检查，排除脑转移检查视野4周内逐渐减量激素至5mg，但不要停止激素如果48小时内没有改善，采用上述药物继续治疗，如改善，2-4周内逐渐减量激素至5mg，但不要停止激素治疗咨询内分泌科医师检测TFTs免疫治疗肝脏相关不良反应向阳,宗丽菊.免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用现状及展望[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(01):21-26.注射用卡瑞利珠单抗说明书.主要表现：免疫相关性肝炎通常无临床症状，仅表现为肝功能的异常，可在治疗后1～3个月出现谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高；发生率：妇科肿瘤中任意级别的ALT升高/AST升高在CTLA-4抑制剂中较为常见（21.4%），PD-1/PD-L1抑制剂中发生率仅3.1%~7.1%；

发生时间：ICIs首次用药后8~12周；鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒精肝等)、其他药物导致的肝损伤等；肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体。肝脏相关不良反应的管理建议分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1AST或ALT<3倍ULN总胆红素<1.5倍ULN继续ICIs治疗每周监测1次肝功能如肝功能稳定，适当减少监测频率G2AST或ALT3~5倍UL总胆红素1.5~3倍ULN暂停ICIs治疗；0.5~1mg/kg泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周；泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗每3天检测1次肝功能可选择肝脏活检G3AST或ALT5~20倍ULN总胆红素3~10倍ULNG4：建议永久停用ICIs治疗；静脉使用甲基泼尼松龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周；3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(500~1000mg，2次/日)不推荐使用英夫利西单抗G3：建议停用ICIs；泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗；每1~2天检测1次肝功能；如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司；请肝病专家会诊；进行肝脏CT或超声检查；考虑肝脏活检；G4AST或ALT>20倍ULN总胆红素>10倍ULN中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019ULN：正常值上限免疫相关肺毒性(肺炎)PanagiotisA,etal.2019.JCOShaverdianN,etal.LancetOncol,2017,18(7):895-903.NishinoM,etal.JAMAOncol.2016;2(12):1607-1616.OshimaY,etal.JAMAOncol.2018;4(8):1112-1115.发生率：妇科肿瘤中免疫相关肺炎发生率较低

(0~5.3%)；发生时间：相对较晚，NSCLC：中位2.1个月，恶性黑色素瘤：中位5.2个；主要症状：呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%)，超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈；高危人群：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者。治疗成功治疗失败肺毒性(肺炎)的管理建议分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1无症状;局限于单个肺叶或<25%的肺实质基线检查:胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能

考虑在3~4周后复查胸部CT及肺功能，如影像学好转，密切随访并恢复治疗；影像学进展，升级治疗方案；暂停ICIs治疗，如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状酌情痰检排除病原体感染；每2~3天进行自我症状监测，复查血氧饱和度；每周复诊，跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度及胸部CTG2出现新的症状/或症状恶化，包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧;涉及多个肺叶且达到25%~50%的肺实质，影响日常生活，需要使用药物干预治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析；暂停ICIs治疗，直至降至≤G1静滴甲基泼尼松龙，1~2mg(/kg·d)，治疗48~72小时后，若症状改善，激素在4~6周内按照每周5~10mg逐步减量；若症状无改善，按G3~G4反应治疗；如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗

3~4周后复查胸部CT临床症状和影像学缓解至≤G1，免疫药物可在评估后使用行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染每3天监测一次:病史和体格检查、血氧饱和度(静止和活动状态下)；

每周复查胸部CT、血液检查、肺功能酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检G3严重的新发症状，累及所有肺叶或>50%肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析；永久停用ICIs治疗；住院治疗，如果尚未完全排除感染，需经验性抗感染治疗；必要时请呼吸科或感染科会诊；静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/(kg·d)，酌情行肺通气治疗;激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4~6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗(5mg/kg)静脉滴注，或吗啡麦考酚，1g/次，2次/日，或静脉注射免疫球蛋白行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检G4危及生命的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，需要插管等紧急干预措施中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019免疫相关心脏毒性（心肌炎）免疫相关性心肌炎发生率：妇科肿瘤中PD-L1抑制剂相关≥3级心肌炎的发生率3.2%。卡瑞利珠单抗的免疫相关性心肌炎的发生率仅为0.2%*。心肌炎临床表现：少数可完全无症状，轻者可表现为咳嗽、发热等非特异性症状，重者可表现为奔马律、严重心律失常、心力衰竭、心源性休克等。高风险人群：心血管病史、呼吸困难症状、基线心脏彩超检查发现异常。心肌炎临床检查：肌钙蛋白I或T升高；ST-T改变、房室传导阻滞、异常Q波、室上性心动过速等；影像学检查可有心脏扩大。对基线检查结果异常或疑似患者：推荐行ECG和心梗标志物检测。JohnsonDB,etal.NEnglJMed.2016;375(18):1749-1755.LurzP,etal.JACCCardiovascImaging.2012;5(5):513-24.HeinzerlingL,etal.JImmunotherCancer.2016;4:50.ChampionSN&StoneJR.ModPathol.2020;33(1):99-108.*：卡瑞利珠单抗单药在妇科肿瘤中引起的irAE未知，此处0.2%数据来自其说明书。心脏毒性的管理建议分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1轻度一过性反应，不必中断输液，不必干预治疗前推荐检查ECG和检测BNP、心梗标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)轻度异常者治疗期间密切随访G2治疗或者中断输液，对症处置(如抗组胺药、NSAIDs、麻醉药或静脉输液等);24小时内预防性用药请心内科积极处置基础疾病(心衰、房颤等)主动控制心脏疾病分析按因素(包括高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等)G3延迟性(如不必快速对症进行处置，或暂时停止输液);初始处理后症状再发;住院治疗处理后症状未能完全缓解立即请心内科会诊，完善ECG检查、心肌损伤标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物(ESR、CRP、WBC)；心脏彩超或MRI检查心电监护；永久停用ICIs；给予甲基泼尼松龙冲击，1g/日，持续3~5天，治疗至心功能恢复基线后，在4~6周内逐渐减量；评估其他原因:病毒滴度、超声心动图、症状严重时行活检G4威胁生命的后果;需要紧急处理永久停用ICIs；立即请心内科会诊，完善ECG检查、心肌损伤标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物(ESR、CRP、WBC)，心脏彩超或MRI检查,心电监护；给予甲基泼尼松龙冲击，1g/日，持续3~5天，治疗至心功能恢复基线后，在4~6周内逐渐减量；针对心衰等，给予对症支持治疗激素治疗24小时无改善，考虑加用ATG/英夫利西单抗中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019一旦确诊为心肌炎，应立即大剂量糖皮质激素治疗PD-1抑制剂相关不良反应处理过程中应关注的其他药学监护长期使用糖皮质激素增加机会性感染风险：建议长期使用糖皮质激素（泼尼松＞20mg/日，持续4周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎。使用糖皮质激素持续6周以上的患者，还要考虑使用抗真菌药物（如：氟康唑），以预防真菌性肺炎。长期使用