第7章-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药新乡医学院药理学教研室目标要求：1.掌握：新斯的明的特点、应用、不良反应及禁忌症。2.熟悉：毒扁豆碱的主要用途。3.了解：去神经眼分别滴ACh、pilo、physos，瞳孔有何变化；有机磷类中毒可选用哪些解毒药？解毒原理是什么？阿托品与碘解磷定配合治疗有机磷酸中毒有何优点？

第一节胆碱酯酶（AChE)

胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶。前者主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，主要水解ACh。后者存在于神经胶质细胞、血浆及肝脏等组织，水解琥珀胆碱、普鲁卡因等一些酯类物质。

AChE水解ACh的过程可分三步骤：1.结合：形成复合物；2.裂解：成胆碱和乙酰化AChE；3.水解、复活：恢复AChE活性。第二节抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine，Neos)

其化构中具有季铵基团，脂溶性低，故口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏障，不易透过角膜，也无明显的中枢作用。

药理作用：能可逆性抑制AChE，使ACh蓄积而呈现M、N样作用。其与AChE结合步骤见教材68页图7-2。

特点：

1.对骨骼肌兴奋作用最强：①抑制AChE；②直接激动N2受体；③促进ACh释放。

2.对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强。

3.对腺体、眼、心血管和支气管平滑肌作用弱。

临床应用：

1.重症肌无力：首选药。

2.腹气胀和尿潴留；

3.阵发性室上性心动过速；

4.非除极化型（竞争性）肌松药中毒的解救。

不良反应：可出现胃肠道、骨骼肌和心脏方面的症状。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻及支气管哮喘等。二、难逆性抗AChE药－－－有机磷酸酯类分类：分三类:

1.剧毒类对硫磷(1605),内吸磷(1059)

2.强毒类敌敌畏

3.低毒类敌百虫,乐果,马拉硫磷中毒途径：可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒.中毒机制

有机磷酸酯类为持久性(难逆性)AChE抑制剂，与AChE形成稳定的、难水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh能力，ACh大量堆积而引起一系列症状。有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用有机磷酸酯类AChE磷酰化AChEACh堆积（急性）中毒表现1.M样症状

（1）眼：流泪，缩瞳,视力模糊，眼痛。（2）消化及泌尿系统：恶心,呕吐,腹痛，腹泻，大、小便失禁。（3）呼吸系统：呼吸困难,紫绀，肺水肿等。（4）其他：大汗淋漓,流涎,口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物，心率及血压↓。2.N样症状

激动N2受体,表现为手指抖动,全身肌肉颤动，张力增加甚至麻痹；

激动N1受体，交感兴奋。

3.CNS症状

先兴奋后抑制，呼吸抑制危及生命。

临床分型

血浆AChE活性

1.轻度

M样症状50%～70%

2.中度

M＋N样症状30%～50%

3.重度

M＋N样＋CNS症状30%以下

治疗原则

１.脱离现场

２.清除毒物：按一般急性中毒急救原则处理。洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液

导泻：MgSO4

注意：

敌百虫中毒不能用碱性液洗胃（生成敌敌畏）；

对硫磷(1605)中毒忌用高锰酸钾洗胃（稳定）。

3.对症治疗：吸氧，人工呼吸，补液等。4.使用特殊解毒药

常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶复活药(轻度中毒可单用抗胆碱药)。

(1)抗胆碱药：阿托品

a.阻断M受体,迅速消除M样症状。

b.大剂量还可阻断神经节的N1受体。

用药原则：早期、足量、持续用药，直至“阿托品化”后逐渐减量并延长给药的间隔时间，直至症状、体征消失24h以上才能停药。(2)胆碱酯酶复活药：

碘解磷定,氯解磷定等能复活AChE。

解毒机制:

a.与磷酰化胆碱酯酶形成磷酰化解磷定,使AChE复活；

b.直接与游离毒物结合,阻止其继续抑制AChE。磷酰化胆碱酯酶解磷定复活胆碱酯酶过程解磷定磷酰化解磷定AChE

特点：

（1）对N样症状效果显著,对M样症状和中枢症状效果较差；

（2）不同有机磷酸酯疗效有差异:

（3）早期疗效好；

（4）与阿托品有协同。碘解磷定（派姆PAM）一、疗效：

1.对内吸磷(1059)

、马拉硫磷、对硫磷(1605)疗效好。

2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。

3.对乐果无效。〔性质〕水溶性小，且不稳定〔应用〕中、重度有机磷酸酯类中毒二、解毒作用：

1.迅速控制肌颤。

2.对植物神经、中枢系统症状有一定改善。

3.不能对抗大量堆积的ACh所致的M样作用。三、不良反应静脉滴注过量（2g）过快（500mg/min），可有乏力，视力模糊，恶心，呕吐，心率快。氯解磷定（PAM-Cl）特点：1.水溶性好，可im。2.副作用小，临床常用。其他同PAM。思考题：1