流感诊断与治疗(施光峰)20120630-副本幻灯片

流感的诊断与治疗进展施光峰复旦大学附属华山医院流行性感冒及流感病毒流感的临床表现

、诊断和治疗抗病毒药物的应用---神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐内容概述感冒的病原学普通感冒：鼻病毒冠状病毒呼吸道合胞病毒未知病毒腺病毒副流感病毒流感：流感病毒BennettLorber.JGIM.1996,11:229-236是一种属于正粘病毒科的RNA病毒目前已知的3种流感病毒类型分别为：甲型、乙型和丙型流感病毒的结构血凝素

(HA)

和神经氨酸酶(NA)

是两种体积较大的糖蛋白，位于病毒颗粒表面。HA：使病毒得以粘附至细胞表面并启动感染过程NA：使新生成的病毒离开宿主细胞血凝素神经氨酸酶M1蛋白病毒RNA=活性位点流感病毒感冒的病理生理①病毒进入人体②病毒进入呼吸道细胞中，与气道上皮细胞特异性结合③病毒在呼吸道的上皮细胞及局部淋巴组织中复制,引起细胞病变及炎症反应④释放各种炎症物质⑤各种感冒症状(激肽、白三烯、IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子)流感病毒的生命周期病毒通过咳嗽或打喷嚏时产生的液滴和微小飞沫进行传播病毒经由鼻、口、眼部位进入体内病毒复制峰值病毒滴度症状严重程度

时间（天）症状快速出现病毒滴度及症状严重程度流行性感冒及流感病毒流感的临床表现

、诊断和治疗抗病毒药物的应用---神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐内容概述在未受控制的情况下，病毒复制使整个上/下呼吸道上皮细胞受到广泛损害触发感染个体发生应急性全身反应直接导致病情恶化并引起局部及全身症状发生继发性感染的风险增加d传播c细胞凋亡及炎症

e流感症状

b复制a原发感染流感症状及感染的循环过程及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要流感的症状中枢神经系统-头痛胃部-呕吐呼吸系统-咳嗽全身性症状发热（通常为高热）关节-疼痛鼻咽部流涕或鼻塞

咽喉痛

疼痛肌肉-（极度）疲乏流感病毒复制的常见部位及常见的感染并发症病毒复制部位并发症上呼吸道下呼吸道鼻窦炎中耳炎支气管炎肺炎哮喘加剧COPD流感相关并发症及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要流感的诊断流感的诊断：普通感冒与季节性流感的鉴别诊断中国流感指南推荐：高度疑似流感即需抗流感药物治疗季节性流感大流行性流感爆发遵循可预测的季节性模式；每年均有发生通常，既往的病毒暴露已使人们对其具有了一定的免疫力儿童、老年人及存在基础疾病者发生严重并发症的风险增高在前一年流感病毒株基础上进行流感疫苗的研发临床症状：发热、疼痛感、寒战、倦怠、急性起病。死亡经常系由肺炎等并发症所致很少发生（每个世纪发生几次）既往未发生病毒暴露；预先存在的免疫力很少或根本没有健康人发生严重并发症的风险增高在流感大流行爆发的初期，可能没有相应的疫苗可以使用临床症状可能更为严重，并发症发生率也更高流感以季节性爆发的形式在全球范围内扩散，每年因该病死亡的人数为25-50万，在某些大流行性爆发的年份，这一数字可高达数百万。每年的流感爆发对社会和每个成员所造成的累积影响超过任何一次单独的大流行爆发。每年都是一个流感流行年比较季节性流感和大流行性流感的区别FromCDC临床缺乏有效抗流感病毒治疗手段“感冒药”等OTC药物对流感病毒无效部分缓解症状抗生素对流感病毒无效用于治疗和预防并发症不恰当的抗病毒药物利巴韦林(病毒唑)等抗病毒药对流感病毒无效，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高流感疫苗大大减少了流感相关性并发症及死亡的发生，但该方法具有局限性；尽管接种了疫苗，但仍有可能感染流感疫苗所使用的病毒株是“据推测最可能”在第二年流行的流感病毒株抗病毒治疗可供选择的治疗药物及其作用位点病毒上的作用位点神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶M2离子通道抑制剂M2蛋白离子通道OTC类药物无流行性感冒及流感病毒流感的临床表现

、诊断和治疗抗病毒药物的应用---神经氨酸酶抑制剂

作用原理

药代动力学特点

临床应用

耐药性流感指南的推荐内容概述作用原理：感染循环过程的阻断神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶是病毒表面结构的一个组成部分，对于流感病毒的复制极为重要。在所有与临床相关的流感病毒株中，该酶的作用位点均具有相似的结构。当这个作用位点被阻断时，新合成的病毒颗粒从宿主细胞中释放的过程即受到抑制，神经氨酸酶即无法促使病毒在整个呼吸道内进行传播了。AdaptedfromHaydenFG,etal.JAMA.1999;282:1243,withpermission.Lg组织培养-感染剂量中值（/mL）时间（h）接种给药安慰剂（n=13）奥司他韦

（n=56）P=0.02.病毒滴度显著下降奥司他韦的药代动力学Heetal.ClinPharmacokinet1999;37:471–84.奥司他韦的药代动力学—吸收活性代谢产物（羧酸奥司他韦）：绝对生物利用度80%，Tmax2-3h4035302520151050时间(小时)100001000100101平均血浆浓度(ng/mL)奥司他韦(口服)羧酸奥司他韦(口服)羧酸奥司他韦(静注羧酸奥司他韦)奥司他韦的药代动力学—分布ClinPharmacokinet1999，37：471-84对雪貂口服给药14C-标记奥司他韦后，全身放射自显影显示奥司他韦可分布到全身所有组织，以中耳和鼻黏膜部位的药物渗入情况较好（黑色区域放射标记物浓度最高）给药总体症状评分均值接种P=0.05-36-24-12临床使用：对流感症状的作用奥司他韦显著减少了发热及其他流感症状的持续时间。与未接受治疗的患者相比，接受奥司他韦治疗的患者恢复正常活力的时间提前了3天。FrederickG.Hayden,etal.JAMA.1999;282(13):1240-1246(doi:10.1001/jama,282.13.1240)

临床使用：缩短流感病程，减轻病情严重程度p＜0.001缩短30%p＜0.001减轻38%奥司他韦75mg×5天对下列指标的疗效：

a)病程

b)流感患者的病情严重程度JJTreanoretal.,JAMA2000;283(8):1016-1024.KaiserL,etal.Impactofoseltamivirtreatmentoninfluenza-relatedlowerrespiratorytractcomplicationsandhospitalizations.ArchInternMed.2003;163:1667-1672.临床使用：显著减少流感并发症及住院率需抗生素治疗的下呼吸道感染减少发生继发性并发症的患者百分比（%）*p＜0.0001▲55%*n=1063n=1350住院率下降住院受试者例数（例）所有人群健康人群高危人群n=1063n=1350n=662n=982n=401n=368▲61%*▲50%†*p=0.0019†P=0.169

奥司他韦显著降低了重症季节性流感住院患者的死亡风险与未进行抗病毒治疗相比，奥司他韦治疗与院内死亡率的显著减少有关（6.0%vs3.8%）Leeetal.ICAAC2009(AbstractV-1074k)在香港两家医院对（2007-2008年）因流感住院的成人患者的存活率进行了一项前瞻性、观察性研究临床使用：显著降低重症季节性流感住院患者的死亡风险住院天数（天）存活可能性100%98%96%94%05101520临床使用：使高危人群获益高危人群的流感治疗奥司他韦是唯一适用于成人及1岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大病程平均缩短时间（天）尽早治疗=更佳的临床获益治疗开始时的时间（小时）(n=140)(n=100)(n=332)(n=258)Aokietal.JAntimicrobChemother2003;51:123–9.临床使用：尽早开始奥司他韦治疗的获益在与流感患者密切接触之后，推荐的奥司他韦口服预防剂量为75mgqd，持续至少7天。同样，应于密切接触后的2天内开始给药。数据资料显示：奥司他韦连续6周给药安全有效。在整个给药期间，预防作用持续存在。使用奥司他韦进行暴露后预防减少了流感确诊患者的比例患者比例（%）p<0.00189%p<0.00184%1.Welliveretal.JAMA2001;285:748–54.安慰剂个体接触传播家庭内传播n=206n=209n=79n=84在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%（p<0.001）¹。临床使用：流感的预防奥司他韦临床使用：安全性及耐受性

AEsinTreatmentofNaturallyAcquiredInfluenza(Adults)Tamifluprescribinginformation.

F.Hoffmann-LaRocheLtd,2006.大规模数据显示：奥司他韦的耐受性良好恶心呕吐是最常见的不良反应，通常轻微，在1-2天内缓解，可通过进食改善业已证实，奥司他韦的耐受性良好。在迄今为止的所有临床试验（n>7000项）中，均无严重药物相关性不良事件的报道。治疗中断的发生率较低，且该现象在奥司他韦组与在安慰剂组的发生频率相似。毒性研究显示：奥司他韦的治疗安全范围较大。重要的是，奥司他韦在包括老年患者、有潜在慢性疾病的患者在内的高危人群中的耐受性极佳。在流感大流行期间，研究者开展了对妊娠期患者的登记以收集药物的安全性数据。然而观察性监测数据结合动物研究结果显示：奥司他韦对妊娠无不利影响。临床试验报道显示：奥司他韦可引起轻度的一过性胃肠道反应（恶心、呕吐），但这些影响主要在治疗开始时出现并迅速缓解，在奥司他韦与食物同服时可避免发生此类事件。罗氏公司对药物不良反应进行着持续、密切的监测。临床使用：安全性资料奥司他韦的耐药性奥司他韦？ArchInternMed1992，152：390-2金刚烷胺在流感中的应用已经被耐药病毒的快速出现所局限，这些耐药菌株是有毒力的和致病性的奥司他韦的耐药性AntiviralRes，1998，37：A71Virology1997,236:66-75体外研究：

回收了对羧酸奥司他韦敏感性下降的流感病毒变异体，遗传分析鉴定出病毒神经氨酸酶活性部位的突变，但这个突变使变异病毒的传染性比野生型降低高达10000倍，不可能在临床上有活力。≥1%成人及4%经治疗儿童隐匿存在病毒变异体，但这些患者均恢复健康，病情无恶化。耐药病毒在治疗晚期出现，且暂时性。在临床试验中，几乎没有任何对奥司他韦敏感性下降的临床相关证据。临床研究：

流行性感冒及流感病毒流感的临床表现

、诊断和治疗抗病毒药物的应用---神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐内容概述美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）推荐药物治疗推荐药物预防①确认和高度疑似病例，尽可能在发病48h内用药高危人群(未接种疫苗承认、与确诊流感患者密切接触的〉1岁儿童）②自觉症状重，要求减轻症状或缩短病程时。已接种疫苗，但在保护性免疫形成前的窗口期（成人2周、儿童6周）③有并发症高危风险的门诊患者，症状持续无改善在感染流感病毒后，可能出现严重并发症，但又有疫苗接种禁忌证、未接种疫苗或估计接种疫苗效率低的成人或〉1岁儿童保健单位或老人院等机构如爆发流感，所有机构内人群治疗药物预防药物①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，治疗乙型流感应使用奥司他韦或扎那米韦①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺专家建议这些人群应：减少或避免到拥挤的场所。避免与具有流感样症状者接触。出行时佩戴口罩、勤洗手并注意个人清洁。一旦出现流感样症状，不必等待病毒核酸检测结果，即可尽早开始达菲®等抗病毒治疗。中国流感防治指南中国卫生部文件推荐使用考虑使用①凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危凶素的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗。①临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病〉48h病情没有改善和48h后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者②实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦