GMP验证过程介绍课件

IntroductiontoProcessValidation过程验证简介IntroductiontoProcessValida1CourseContents课程内容Explainwhatvalidationisandwhywedoit验证的定义及进行验证的原因Reviewwhatprocessesneedtobevalidated检查什么样的过程需要验证Describeaneffectiveprocessvalidation描述一个有效的过程验证Describehowtomanageprocessvalidation描述如何管理过程验证SterilizationValidationBriefIntroduction灭菌验证简介CourseContents课程内容2FIRSTSECTION

第一部分DefinitionsofValidation

验证的定义SignificanceofaValidation验证的意义FIRSTSECTION

第一部分3WhatisValidation

FDADefinition

FDA对验证的定义Establisheddocumentedevidencewhichprovideahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspredeterminedspecificationandqualityattributes.建立提供高度保证的书面证据，确保特定过程将持续生产满足既定参数和质量属性的产品。WhatisValidation

FDADefini4WhatisValidationISODefinition

ISO对验证的定义Confirmationbyexaminationandprovisionofobjectiveevidencethattheparticularrequirementsforaspecificintendedusearefulfilled.通过测试和提供客观证据，确认达到特定预期用途的特殊要求是否得到满足。11/16/20225ValidationTrainingWhatisValidation5WhatisValidation

Baxter’sDefinition

百特公司对验证的定义“Confirmationbyexaminationandprovisionofobjectiveevidencethattheparticularrequirementsforaspecificintendeduseareconsistentlyfulfilled.”“通过测试和提供客观证据，确认达到特定预期用途的特殊要求是否得到持续满足。”WhatisValidation6

Whydowevalidate?为什么我们要进行验证？1. Tocontroltheassessmentandimplementationofequipmentandprocesses,whichmightimpactproductsafety,qualityorefficacy 为了控制那些可能影响产品安全性,质量或功效的过程的评估和实施.Fulfillregulatoryrequirement满足法规的要求Whydowevalidate?7ValidationLearningCurve

验证学习曲线Numbersofsystemerrors系统错误数量Beginvalidation开始验证BeginProduction开始生产BeginProduction开始生产Endvalidation结束验证Savings节省$Withoutvalidation没有验证Withvalidation有验证Time时间BeginProcessDevelopment开始过程准备ValidationLearningCurve

验证学习8BenefitsofValidation

验证的好处QualityBenefits 质量方面的好处EndUserBenefits 用户方面的好处BusinessBenefits 商业方面的好处BenefitsofValidation

验证的好处Qu9ImproveCustomerSatisfaction

/ReduceCost

提高客户满意度/降低成本Reducedefects,scrapandrework减少瑕疵品，废品和返工Reducecomplaintsandfieldcorrectiveactions减少投诉和区域纠正措施Reducedevelopmenttime缩短准备周期Fastertimetomarket加快进入市场的步伐ImproveCustomerSatisfaction

10RegulatoryRequirements

法规方面的要求RegulatoryAgenciesrequirevalidation:---USFDAviaDrug/DeviceGMPs---EUCEMarkviatheMDD/ISO---JapanviatheGMPs---AustraliaviatheTGA法规机构要求验证：---美国FDA的药品及医疗器械的GMP认证---欧洲CE标志的MDD及ISO认证---日本的GMP认证---澳大利亚的TGA认证RegulatoryRequirements

法规方面的要111998版中国GMP

第七章的第五十七条至第六十条提出了“验证“的要求：验证包括哪些方面，什么情况下要验证，验证的实施，验证的归档。1998版中国GMP

第七章的第五十七条至第六十条提出了“验12SECONDSECTION

第二部分WhatProcessesneedtobeValidated什么样的过程需要验证？SECONDSECTION

第二部分WhatProces13WhatProcessRequireValidation

什么样的过程需要验证

“Allprocessesthataffectqualitymustbevalidated”“所有影响质量的过程都必须验证。”WhatProcessRequireValidatio14TypesofProcessesthatrequiredvalidation

需要验证的过程的类型CriticalSystem,eg.Water,air,steam关键性系统，如水，空气，蒸汽系统等ProductManufacturingProcesses产品制造过程ProductDesignChanges产品设计变更Newormodifiedequipment新的或改良的设备ComputerSoftware计算机软件Sterilization灭菌AnalyticalTestMethods分析测试方法CleaningMethods清洁方法TypesofProcessesthatrequir15THIRDSECTION

第三部分DescribeaneffectiveProcessValidation

描述有效的过程验证THIRDSECTION

第三部分Describean16Whataretheimplicationofnoteffectivelyvalidation无效验证的含义ExtendedDevelopmentTimes准备时间过长ForUnreleasedProduct对于未出售的产品 ---Elevatedscrap废品量增加 ---Productsholds产品滞留 ForReleasedProducts 对于已出售的产品 ---Litigation诉讼 ---Customercomplaints客户投诉---Recalls召回---Patientsafetyconcerns病人安全问题Whataretheimplicationofno17ValidationSystemModel

验证系统模式Validation------>ProcessOperation------>Re-validation验证 &Monitoring 再验证过程操作和监控ValidationManagement 验证管理Validationdoesnotbeginorendwiththeprotocol,itisacontinuousimprovementprocess验证并不会随验证方案的开始或结束而开始或结束,它是持续改进的一个闭合循环活动ValidationSystemModel

验证系统模式18FirstStepinValidation

验证的第一步EstablishaTeam 建立一个团队---Oneofthemostimportantthingsyoucandotoassureasuccessfulvalidationistoformamulti-functionalteamtooverseethevalidationactivities---保证验证成功的最重要事情之一是，组建一个多功能的团队来监督验证活动FirstStepinValidation

验证的第一19FirstStepinValidation

验证的第一步Theteammembers 团队成员---Chemist,Microbiologist,QualityEngineer,ProjectEngineer,SterilityAssuranceEngineer,ProductionSupervisor,Regulationofficer,IT---化学师,微生物师,质量工程师,无菌保证工程师,生产主管,法规专员,信息技术人员FirstStepinValidation

验证的第一20ValidationFollowingSteps

验证后续步骤DefineRequirements说明要求DevelopProtocol准备验证方案RunValidation进行验证PrepareFinalReport准备总结报告Approve&FileFinalReport批准并将总结报告归档FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)/质量风险分析

High/MidRisk高／中风险ValidationWaiver验证豁免LowRisk低风险ValidationFollowingSteps

21DefineRequirements

说明要求Defineproductandprocesscharacteristicsthatcouldbeaffectedbywhat’sbeingvalidated.说明会受验证内容影响的产品和过程的特征

Theserequirementsinclude: 这些要求包括：

---Thosedefinedinspecifications质量标准说明的内容---Appropriatereferencestandards,i.e.GMP,ISO,ANSI,USP,MDD,etc.适当的参考标准，如：GMP,ISO,ANSI,USP,MDD等---Additionalrequirementsnotcoveredinspecificationsand standards质量标准和参考标准里未包括的附加要求DefineRequirements

说明要求Define22DefineRequirements

说明要求Designinputs---Tospecifyeachrequirementsofproduct/process,itisincluding: 设计输入---说明产品或过程的每一项要求，它包括: ---Reliability 可靠性 ---Characteristics 特征 ---PhysicalRequirements 物理要求 ---FunctionalRequirements 功能要求 ---SafetyRequirements

安全要求 ---Packaging

包装要求 ---Regulatory

法规要求DesignInputsDefineRequirements

说明要求Design23DesignInputs 设计输入3.1 PackageProductReliabilityDESIGNINPUT 设计输入3.1.1Alldesigninputsmustbe99.35%reliablewith95%confidencevalueunlessotherwisestated. 所有的设计输入必须在95%的可信度上达到99.35%的可靠性。Ensureallverificationtestingdemonstratesperformancetoahighlevelofreliabilitywithahighdegreeofconfidence保证在高可信度的情况下所有的验证测试证明结果具有高水平的可靠性。RATIONALE

基本原理DefineRequirements

说明要求DesignInputs 设计输入3.1 Packag24DesignInputs 设计输入3.2 PackageProductCharacteristicsDESIGNINPUT 设计输入.2PackagingmaterialsmustnotdegradefromexposuretoPVI.包装材料必须能在聚维酮碘暴露的环境下不会降解。Thepouch

mustprovideasanitaryenvironmentinwhichthecapiscontaineduntilthepatientisreadytouse

thecap.

包装袋必须给碘伏帽提供卫生的环境，直至病人使用。Mustmaintainaneatappearanceforthecustomer.使客户在使用产品时仍保持整洁的外观。Neededtoprovideeaseofuseforthecustomer.客户用起来放心，安全。

RATIONALE

基本原理DesignInputs 设计输入3.2 Packag25FailureModesandEffectsAnalysis(FMEA):

AnFMEAissystematicanalysisofthepotentialfailuremodes.Itincludestheidentificationofpossiblefailuremodes,determinationofthepotentialcausesandconsequencesandananalysisoftheassociatedrisk.FMEAcanbeperformedonboththeproductandtheprocess.失效模式和影响分析(FMEA)：FMEA是对潜在失败模式的系统分析。它包括可能的失效模式的鉴定，潜在的原因和推理，以及相关风险的判定。FMEA可适用于产品和过程。FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析FailureModesandEffectsAnal26RiskAnalysis:

Preventiontoolusedtoidentifypotentialfailuremodes,itscauses,andtheimpactonthesystemandfinaluser.风险分析:识别潜在的失败模式,以及它们的起因和对系统及使用者的影响的预防工具.RequirementsDefinitionPriortoBuildFixDuringValidationMayBeMuchMoreRecalls,RegulatoryAction,ComplaintsFMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析在之前说明要求在验证中解决也许更多的产品召回,法规措施,和投诉RiskAnalysis:Preventiont27FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析

O---Occurrence,ratingfrom1-5points,rating5standsforhighestprobabilityO---代表发生的可能性,分1-5个等级,等级5代表可能性最高S---Severity,ratingfrom1-5points,rating5standsformostseriousS---代表严重程度,分1-5个等级,等级5代表程度最严重D---Detection,ratingfrom1-5points,rating5standsformostdifficulttodetectD---代表被检测到的可能性,分1-5个等级,等级5代表最难检测到

RPN---RiskPriorityNumber 风险等级 RPN=[O]*[S]*[D] 风险等级等于以上3个得分的成积RiskPriorityNumber(RPN)风险等级FMEA/QualityRiskAnalysis28FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析RiskPriorityNumber(RPN)风险等级O---Occurrence

Rating: 1=1/100K表示发生的可能性约十万分之一

2=1/10K 表示发生的可能性约万分之一

3=1/1K 表示发生的可能性约千分之一

4=1/100 表示发生的可能性约百分之一

5=1/10 表示发生的可能性约十分之一FMEA/QualityRiskAnalysis29S---SeverityRating:1=MinorFailure(Unlikelytobenoticedinthenextprocess)轻微失败（未必在以后能察觉）2=MinorFailure(Downstreamannoyancecomplaints.Causesminorwork-aroundsinthenextprocess,oradditionaltestingbyanotherdepartment轻微失败（下游的投诉。引起下一工序的额外工作或其他部门的额外测试）3=Moderatefailure(Downstreamreductioninperformance&throughput.Causesdelays,rework,orcapacityreductionsinthenextprocessstep) 中等失败 （下游的生产能力和表现下降。引起延迟、返工或下一工序的生产能力的下降）4=MajorFailure(Systeminoperableormajorreductioninperformance.Causeslossofproduct.) 主要失败 （系统不能工作或表现明显下降。导致产品损失）5=Safetyand/orregulatoryissue.(Causesanon-conformanceinproductefficacy,purity,and/orpotencythatmaynotbecaptureddownstream.Causestheprocesstooccuroutsideapprovedparameters.) 安全和／或法规方面的后果 （导致产品的功效，纯度，和／或潜在的影响不能在下游发现。导致过程超出了规定的参数范围）FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析RiskPriorityNumber(RPN)风险等级S---SeverityFMEA/QualityR30FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)

/质量风险分析RiskPriorityNumber(RPN)风险等级D---DetectionRating:1=1/M—Completelymistakeproof.Currentcontrolsensurefailureprevention/detectionpriortopassingontothenextstep) 检测不到的可能性为百万分之一，完全能防止错误。目前的控制手段能保证防止或发现失败进入下一步。2=1/10K—Failureobvious.(Pre-runorinprocessqualitycheckslookforpossibilityofthefailuremode) 检测不到的可能性为万分之一，失败是显而易见的。（试运转或过程检查能发现这一失败）3=1/1K—Failurelikelytobedetected.(Qualitycheckdon’tlookspecificallyforthisfailuremode,butmaylikelycatchthem.) 检测不到的可能性为千分之一，失败有可能被发现。（质量控制的检查并不是特定用来发现这一失败，但有可能发现到它）4=1/100—Failurenotobvious.(Qualitychecksarestaticallybased,ornotperformedforeveryrun.) 检测不到的可能性为百分之一，失败不明显。（质量检查是静态进行的，或并不是每次运作时都有质量检查）5=1/10—Nodetectionplan,chanceofmissingfailure.(NoQualitychecksinplace) 检测不到的可能性为十分之一，没有探测方案，极有可能放过这一失败。FMEA/QualityRiskAnalysis31FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)/质量风险分析

Risklevel: 风险水平:

---LowRisk—RPN<15,Validationcanbewaived 低风险---RPN小于15,验证豁免---MediumRisk—RPN:15-27,RequirestestandnominalleveloperationperformedbycorrespondingSOP.Worse-casechallengenotrequired 中风险---RPN介于15和27之间,只要根据已定义步骤的程序和顺序进行运作,不需要在最坏情况下进行挑战性试验.---HighRisk–Testshouldincludeachallengeoftheitem’soperation/performanceunderworse-casescenarios 高风险---RPN大于27,应在最坏情况下进行该条款的运行或性能确认的挑战性试验FMEAFMEA/QualityRiskAnalysis32FMEA例子Item(Process,Function,Attribute)考虑因素(过程，功能，属性)Item’sFunction考虑因素的功能PotentialFailureMode潜在的失败模式PotentialEffectsNextLevel潜在的下一层影响PotentialCausesofFailure失败的潜在原因ExistingConditionandRatings目前状况和风险等级ValidationRiskLevel验证风险水平Action措施Resp./TargetDate负责人／预计完成日期CurrentControls目前控制PriorityRating评定的风险等级DOSRPNFMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)/质量风险分析新安装的灌装机

定量分装

装量差异大

影响灭菌的效果及剂量的准确性。

灌装机工作不稳定

每15分钟检查一次

4

4

5

2

3

2

2

5

5

34560〉27高风险

进行验证，找出最优化的操作参数，并确保过程的CPK值大于1.33

FMEA例子Item(Process,Functio33ValidationWaiver

验证豁免Avalidationwaiverisperformedtojustifyimplementingaprocessorchangewithoutadditionaltesting 验证豁免是用于证明执行一个过程或改变不需要额外的测试Awaiverwillhavefourmainsections: 验证豁免包含4个主要部分:Background 背景RiskRationale 风险的基本原理JustificationforNotTesting 豁免的原因FullManagementApproval 管理层的一致批准ValidationWaiverValidationWaiver

验证豁免Avalida34ValidationFollowingSteps

验证后续步骤DefineRequirements说明要求DevelopProtocol准备验证方案RunValidation进行验证PrepareFinalReport准备总结报告Approve&FileFinalReport批准并将总结报告归档FMEA/QualityRiskAnalysis失效模式和影响分析(FMEA)/质量风险分析

High/MidRisk高／中风险ValidationWaiver验证豁免LowRisk低风险ValidationFollowingSteps

35ProtocolDefinition验证方案的定义DevelopProtocol准备验证方案Protocolisavalidationdocumentationwhichspecifiestheprocedures(andtests)tobeconductedandthedatatobecollected.Thepurposeforwhichdataarecollectedmustbeclear,thedatamustreflectfactsandbecollectedcarefullyandaccurately.验证方案是说明将要进行的程序(和测试)以及将要收集的数据.对于收集数据的目的一定要清楚,所收集的数据必须反映事实,而且数据的收集必须是仔细和准确.Theprotocolshouldspecifyasufficientnumberofreplicaterunstodemonstratereproducibilityandprovideanaccuratemeasureofvariabilityamongsuccessiveruns.Thetestconditionsfortheserunsshouldencompassactuallimits,whichposethegreatestchanceofprocessorproductfailurecomparedtoidealconditions;suchconditionshavebecomewidelyknownas"worstcase"conditions.验证方案应说明能证明重现性的反复运作的足够次数,而且要提供在成功的运作中的差异的准确的量度标准.这些运作的实验条件应包括实际的相对于理想条件的可以造成过程或产品最大程度失效的限度,这些条件成为公认的“最坏情况”的条件.ProtocolDefinition验证方案的定义D36Protocolmustbeeasilyretrievable建立可检索性ProtocolTrackingNo.isGP-XX-YY-XXXaccordingtoSOP根据SOP定义验证方案的检索号为GP-XX-YY-XXX(Numberingaccordingtoitem11.0inSOP-QM-55)DevelopProtocol准备验证方案Protocolmustbeeasilyretrie37Protocolmustbeeasilyretrievable建立可检索性DevelopProtocol准备验证方案Numbering:GP(GuangzhouPlant)+XX(classifiedcode)+YY(YearNo.lasttwodigitaloftheyear)+XXX(SerialNo.,threedigital).编码原则：GP(广州工厂)+XX(分类号)+YY(年号，年号的后两位数)+XXX(系列号，三位数)。 XX(ClassifiedCode)include: XX(分类号)包括：

MT------Material MT------物料

MA------ManufacturingProcess MA------生产工艺

NP------NewProduct NP------新产品

TM------TestMethod TM------测试方法

SY------System SY------系统

OT------Other OT------其他Protocolmustbeeasilyretrie38DevelopProtocol

准备验证方案BackgroundandScope背景和范围Background 背景

* Brieflyintroducepurpose简要地介绍验证的目的 * Whatistobeaccomplished

需要完成的内容 * Descriptionofcurrentsituation描述目前状况 * Summaryofstudiesandvalidationrelatingtochange 相关的研究和验证的概述 * Proposedchange 提出的变更DevelopProtocol

准备验证方案Backgro39DevelopProtocol

准备验证方案BackgroundandScope背景和范围Scope 范围

* Clearlydefineequipmentorprocesstobevalidated,i.e.Description,assettag,orotheruniqueidentification. 明确说明需要验证的设备或过程，如描述，资产标识，或其他独特的分辨特征。 * Whatwillitaffect 该验证将影响范围 Aplant 一个工厂Anarea 一个区域Aparticularproduct 一种特定的产品DevelopProtocol

准备验证方案Backgro40DevelopProtocol准备验证方案IQ,OQandPQPhasesIQ,OQ和PQ阶段

InstallationQualificationOperationalQualificationPerformanceQualification安装确认运行确认性能确认ProtocolPhases方案的各个阶段DevelopProtocol准备验证方案IQ,O41WhatisaValidation,aProtocolandaQualification?验证,验证方案和确认三者的关系Aprotocolisadocument,qualificationisanactivityandvalidationisthecompletepackage.验证方案是文件,确认是活动,而验证是它们的完整的结合.VALIDATION验证PROTOCOL验证方案QUALIFICATION确认WhatisaValidation,aProtoc42InstallationQualification---IQ

安装确认

“Documentedevidencethatallkeyaspectsoftheprocess,processequipmentandancillarysystemsinstallationadheretotheapproveddesigncriteria,andthattherecommendationsofthemanufactureraresuitablyconsidered.”“证明过程,过程设备和辅助系统安装的所有重要因素遵循经批准的设计标准,及制造商的建议得到适当考虑的书面证据。”InstallationQualification---I43InstallationQualification安装确认

IQItems安装确认考虑因素Verifyequipmentdesignfeatures(i.e..materialsofconstruction,cleanablityetc.)检查设备设计特征（如建筑材料，可清洁性等。）Verifyinstallationcorrectness(wiring,utilities,functionality,etc.)检查安装的正确性（书写，有效性，功能等）Identifycalibration,preventativemaintenanceandadjustments确定校正，预防性维护和调整Verifyallsafetyfeatures检查所有安全功能ReviewSupplierdocumentation,printsetc.检查供应商文件，印刷件等。Reviewsoftwaredocumentation检查软件文件Establishsparepartslist建立备件清单Verifyenvironmentalconditions.核实环境条件InstallationQualification安装确44OperationalQualification--OQ

运行确认

“Establishmentofprocessparameterswhichwillproduceproductthatmeetsallpredeterminedrequirements.”“制定生产满足所有既定要求的产品的过程参数。”OperationalQualification--OQ45OperatingParameters操作参数

General/PreventativeMaintenanceProcedures 常规/预防维护的建议CalibrationsRequirements校正要求ConformancetoGMP/RegulatoryGMP/法规的符合性TrainingRequirements/Documentation培训要求/文件ProgrammableController/MicrocomputerValidation 可编程控制器/微型计算机的验证OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素OperatingParameters操作参数

Oper46OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素Prototype/PilotProduction小批量/试运行生产FunctionalTestingofProduct 产品功能测试ChemicalEvaluation 化学评估MicrobiologicalEvaluation 微生物评估Storage/Distribution 贮存/运输SOP/SpecificationRevisionandUpdate 标准操作规程/标准的修改和更新OperationalQualification运行确47OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素OperatingParameters操作参数

A.Establishkeyprocessparameters(ScreeningExperiment)建立关键过程参数（筛选实验） B.Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)优化过程参数（统计上的设计实验）C.Evaluateprocessstability(average&standarddeviation)&capability(Cpk) 评估过程的稳定性(标准偏差和平均值)和能力(Cpk)OperationalQualification运行确48OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素HeatSealing热封OUTPUTSINPUTSMan:Operator人员Machine:Sealer机器Materials:物料(Film膜SealPaper热封带)Parameter:参数(Temp.,Time,Pressure)Environment:环境(RoomTemp.,Humidity)SealStrength热封强度SealIntegrity热封完整性Theestablishmentofkeyoperatingparameters建立关键操作参数OperationalQualification运行确49Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)优化过程参数（统计上的设计实验，如正交试验） ConsiderWorstcaseconditionsduringconfirmationofoperatingparameters 在确认操作参数时考虑最坏情况的条件 Forheatsealing,usehighest(highesttemp.+highestpressure+lowestspeed)andlowest(lowesttemp.+lowestpressure+highestspeed)settingchallengethesealingresult(Oversealandnoseal) 对于热封,用最高(最高的温度+最大的压力+最低的速度)和最低(最低的温度+最小的压力+最高的速度).参数来挑战封口的效果(过度热封和假封)OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素Optimizeprocessparameters(50OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素Optimizeprocessparameters(StatisticallyDesignExperiment)优化过程参数（统计上的设计实验，如正交试验）

Finalparametersmustbeequaltoorlesserthantheworstcaselimits. 最终确定的参数必须等于或小于最坏情况的限度.OperationalQualification运行确51Evaluateprocessstability(standarddeviation---sigma&average)&capability(Cpk)

评估过程的稳定性(标准偏差和平均值)和能力(Cpk)

---Datatoprovidestabilityandcapability(Cpk)oftheprocess 用数据提供过程稳定性和能力(Cpk)的资料

---BaxterrequiresaCpk>1.33forkeyprocess. 百特公司要求关键过程的Cpk要大于1.33OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素Evaluateprocessstability(st52OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素LSLUSLAnUnstableProcess不稳定的过程Grandstandarddeviationandaveragearebothquitedifferentfromthatofsub-group.总体的标准偏差及平均值与小组的标准偏差及平均值有较大差异.OperationalQualification运行确53OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素AStablebutnotCapableProcess稳定但没有能力的过程USLLSLGrandstandarddeviationandaveragearebothalmostthesameasthatofsub-group.OOLsometimes.总体的标准偏差及平均值与小组的标准偏差及平均值几乎一致.有时会超标.OperationalQualification运行确54OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素LSLUSLAStable&CapableProcess稳定的和有能力的过程Grandstandarddeviationandaveragearebothalmostthesameasthatofsub-group.Farawayfromthelimitallthetime.总体的标准偏差及平均值与小组的标准偏差及平均值几乎一致.而且总是离限度很远.OperationalQualification运行确55ThecalculationofCpk: Cpk的计算：Determinespecificationlimit---USL&LSL确定规范限度Calculateaverage(X)andstandarddeviation(ơ)计算平均值和标准偏差CalculateCpk 计算Cpk Formulais:计算公式： Cpk=(USL–X)/3ơor(X-LSL)/3ơ(themin.resultisCpk) Cpk=（上限－平均值）／３个标准偏差 或（平均值－下限）／３个标准偏差 取最小的结果作为Cpk。OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素ThecalculationofCpk: Cpk的计56

Therearemanytoolsforhelpingtoachievestableandcapableprocesses:

有许多工具用于优化参数达到稳定和有能力的过程

ControlCharts 控制图Multi-variantCharts 多变量图AnalysisofMean 均值分析ComponentSwappingStudies 成分交换研究ScatterDiagrams 离散图ResponseSurfaceStudies 表面响应研究 TaguchiMethods 田口方法VariationTransmissionAnalysis 变异转移分析OperationalQualification运行确认

OQItems运行确认考虑因素 Therearemanytoolsforhelp57PerformanceQualification---PQ

性能确认

“Documentedevidencethattheprocess,underallanticipatedconditions,consistentlyproducesaproductwhichmeetsallpredeterminedrequirements.”“过程在所有预期条件下，持续生产符合所有既定要求的产品的书面证据。”Inthisphase,thekeyobjectiveistodemonstratetheprocesswillconsistentlyproduceacceptableproductundernormaloperatingconditions.在本阶段，关键目标是演示将在正常操作条件下持续生产合格产品的过程。PerformanceQualification---PQ58PerformanceQualification性能确认

PQItems性能确认考虑因素ProduceproductusingprocessparametersandproceduresestablishedinOQ.使用在运行确认里建立的过程参数和程序来生产产品Reconfirmacceptabilityoftheproducts,(assureprocesscapability)重新确认产品的可接受性（保证过程能力）DemonstrateProcessRepeatability(assureprocessstability,suchas3trials)演示过程的重复性（保证过程的稳定性，如三次试验）Productreleaserequirements(generallytobereleasedonlyafterfinalreportapproval,unlesstheproductqualitycanbequalifiedundercertainspecificprocedure,e.g.100%inspection) 产品放行的要求(通常只有在总结报告批准后才放行,除非产品的质量在某些特定的程序下得到保证,如有效的100%检查)PerformanceQualification性能确59ProtocolPhases方案的各个阶段ForallthreephasesIQ,OQandPQbasedontheproduct/processrequirements:对于基于产品/过程要求的安装确认，运行确认和性能确认：

---Determinewhattoverify/measure确定检验/测量内容 ---Determinehowtoverify/measure确定检验/测量方式 ---Determinehowmanytoverify/measure,i.e.Statisticalsignificance确定检验/测量数量，如统计显著性 ---DetermineAcceptance/RejectionCriteria 确定接受/拒绝标准---Determinerequireddocumentation确定要求的文件ProtocolPhases方案的各个阶段For60DetermineWhattoverify/measure

确定检验/测量内容Foracartonusingalternativetexture,strengthmustbemeasured.对于选用替代纸质的纸箱，必须测量其抗压强度．Formodifiedsolutionbag,leaktestmustbeconducted. 对于改良的溶液袋，必须进行泄漏测试．ForSub-Assydesignchange,draintimemustbeevaluatedtobemeetrequirementornot. 对于附件设计的变更，必须评估排液时间是否还是符合要求．DetermineWhattoverify/mea61DetermineHowtoVerify/Measure

确定检验/测量方式UtilizestandardtestmethodssuchasASTM,ANSI,ISO,USP,etc.Wheneverpossible尽可能利用标准测试法，如ASTM，ANSI，ISO，USP等Testmethodsshouldreplicateactualuseconditions测试方法必须再现实际使用条件Assuretestequipmentiscalibrated保证测试设备经校正Assuretestmethodisvalidated保证测试方法经验证DetermineHowtoVerify/Meas62UtilizeStatisticallyValidTechniques利用有效的统计技术

---SamplingPlanforvalidation 验证取样计划 UtilizeWinSSDsoftware1.5versiontodeterminethesamplesizeduringOQ/PQbasedontheclassificationofdefectandconfidence(95%forOQand90%forPQ).在运行和性能确认阶段基于缺陷的分类和所要求的可信度(对于OQ选用95%,对于PQ选用90%),应用WinSSD软件来确定样品量.DetermineHowManytoVerify/Measure

确定检验/测量数量UtilizeStatisticallyValidTe63DetermineConfidence确定可信度输入缺陷百分率(假设等于0.65%)(它必须小于缺陷分类所述的AQL值)DetermineConfidence64Samplesize样品量可接受缺陷数Samplesize样品量可接受缺陷数65Asamplesizeof459with0observeddefectivesallowsonetostatewith95%confidencethatthepercentdefectiveisnomorethan0.65%.在459个样品中没有缺陷被发现表明该验证确认的过程所产生的缺陷率低于0.65%的可信度为95%.Asamplesizeof459with0ob66DefineAcceptance/RejectionCriteria

说明接受/拒绝标准Addressallproductandprocessrequirements陈述所有产品和过程要求Establishspecificcriteriaforeachrequirement,upperandlowerlimits为每个要求建立特别标准，高限度和低限度---Basedonproductspecifications以产品质量标准为基础---Basedonestablishedstandards以已建立标准为基础 ---Assurelimitswillresultinarobustprocess.i.e.Cpk确保限度在满足要求的前提下能使过程顺利进行，如CpkDefineAcceptance/RejectionCr67DefineAcceptance/RejectionCriteria

说明接受/拒绝标准AcceptanceCriteria接受标准WhattoMeasure测量内容HowtoMeasure测量方法HowMany数量AcceptanceCriteria接受标准DrainTime Timern=50X+3SDwithin10mins排液时间计时器 平均值加3个标准偏差在 10分钟内(Variable)VisualDefectsVisualn=298Noneallowed(AQL=1.0%)可见缺陷目测不允许有LeakTest SqueezeTestern=4607Noleakallowed(AQL=0.065%)泄漏测试挤压机 不允许有泄漏(Attribute)DefineAcceptance/Rejection68SummarizeoftheValidationProcess

验证过程小结Steps(beforerunning)步骤（运行前）1.FormaMultifunctionalTeam组织一个多功能团队2.DefineRequirements,forProductandProcess说明产品和过程的要求3. RiskAssessment风险分析4.PrepareValidationProcess准备验证过程 ------IQ,OQandPQ安装、操作和性能确认5.DefineWhat,How,HowManytodo,AcceptanceCriteriaandrequireddocumentationforeachPhase说明每个阶段应有的检测内容、方式和数量，接受标准及要求的文件SummarizeoftheValidationPr69RunValidation进行验证Thepeopleexecutingthevalidationshouldbetrainedon:执行验证的人员应接受以下的培训:GMP GMPGDP(GoodDocumentationPractices) 良好的文件规范Protocol 验证方案EquipmentSafety 设备安全Operation 操作Measurement 测量RunValidation进行验证Thepeople70RunValidation进行验证Besureto确保以下内容Reviewthevalidationwiththosewhowillperformthetesting 与进行测试的人员审阅验证2 Retainalldefectsforrootcauseanalysis 保留所有缺陷样本以便作根本原因分析3. D