李东良-保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用及价值2012-05-05课件

保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用及其价值福州总医院肝胆病中心李东良内容提要病因治疗与保肝治疗保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用多烯磷脂酰胆碱在慢性肝炎治疗作用病因治疗与保肝治疗孰轻孰重Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT一直处于较高水平PatternB:ALT经常波动，从未恢复正常PatternC：ALT经常波动，有时可恢复正常PatternD:ALT一直处于正常水平ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志PatternA：ALT一直处于较高水平PatternB:ALT经常波动，从未恢复正常PatternC：ALT经常波动，有时可恢复正常PatternD：ALT一直处于正常水平ALT反复升高，肝癌发生率陡然增高Ref.KeijiIkeda.DigDisSc2006;51（3）:603-609肝癌发生率和IFN治疗结束后1年内ALT平均水平的关系1249例IFN治疗无效的丙型肝炎患者，平均随访5.7年（0.1~16.1年）HBsAg/HBeAg血清状态和ALT校正HCC的风险比HBsAg/HBeAg/ALT校正相关风险阴性/阴性/正常阳性/阴性/正常阳性/阳性/正常阴性/阴性/升高阳性/阴性/升高阳性/阳性/升高1.010.3**61.3**5.4**29.3**109.0***P<0.001adjustedforage,anti-HCV,cigarettesmokingandalcoholconsumptionChen,etal.NewEnglJMed2002高ALT是肝癌切除术后患者短期复发的重要危险因素高ALT组的肝癌根治术后复发患者，自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者Ref.KazuoTaraoIntervirology2000;43:20–26抗病毒治疗能解决慢性肝炎患者的所有问题吗？AASLDCHBguideline2009现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想，护肝药物治疗依然必要！抗病毒治疗后炎症控制尚不理想

(HBeAg阴性CHB患者）安慰剂（n=215）

拉米夫定（n=436）

诊断HCC的患者（%）诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.核苷类药物治疗不能完全阻断

HCC的发生5%10%抗病毒治疗并不能解决慢性肝炎患者的所有问题抗病毒治疗并不能解决所有问题

20-50%的患者抗病毒治疗应答不佳肝细胞内HBVcccDNA难以清除病毒变异出现耐药引起病情反复

病毒抑制但炎症仍然会持续存在

合并存在其他损肝因素并非所有患者均可接受抗病毒治疗

慢性乙型肝炎患者的肝脂肪变参考文献例数肝脂肪变例数肝脂肪变发生率(%)Altlparmaketal.1646439Sanyaletal.8544.5Thomopoulosetal.2334218Malhotraetal.302066.6Gordonetal.171376Tsochatzisetal.21412860Bondinietal.632031.7Czajaetal.18422.2Czajaetal.11327.3LaiW.etal.1534126.1合计98833934.3慢性乙型肝炎患者肝脂肪变的相关因素病毒因素

HBVDNA的滴度、HBeAg状态以及HBV基因型可能都与肝脂肪变的程度无关JGastroenterolHepatol2008.JHepatol2005.Hepatology2006宿主因素

BMI增高与慢性乙型肝炎肝脂肪变的出现独立相关腰臀比（WHR）、快速血糖浓度、C-肽、HOMA-IR等其他用于评估代谢功能的因素可被用来预测脂肪变的程度Hepatology2006JHepatol2009HCV感染中的肝脂肪变1.YounossiZM,etal.JClinGastroenterol.2004;38:705-709.2.AsselahT,etal.Gut.2006;55:123-130.3.BrowningJD,etal.Hepatology.2004;40:1387-95.

4.NomuraH,etal.JpnJMed.1988;27:142-149.Nosteatosis(41%)Steatosis(41%)NASH(18%)HCV感染和肝脂肪变常同时存在50%-60%的丙型肝炎患者具有肝脂肪变一般人群仅14%-30%具有脂肪变参考文献例数肝脂肪变例数肝脂肪变发生率(%)Czajaetal.603151.7Adinolfietal.1586541.1R.-Brandtetal.1014140.6Adinolfietal.1808647.7Montoetal.29717157.6Huietal.1229073.7Asselahetal.29013546.5Poynardetal.142893565.5R.-Brandtetal.75531541.7Pattonetal.57427748.3Scheureetal.542953.7Fioreetal.1217360.3Houriganetal.1489161.5Fujieetal.432148.8Cloustonetal.805670.0Hwangetal.1065551.9Petitetal.1236653.6Latorreetal.693347.8Akutaetal.39432081.2Serfatyetal.1426042.3Romero-Gomezetal.1316348.1Ohataetal.1615634.8Huetal.32421466.0Sharmaetal.2259040.0Choletetal.31418258.0Mihmetal.857385.9Westinetal.984141.8Castéraetal.965153.1A.GRASSIetal.1248266.1HUKQetal.35718451.5合计7160398655.7慢性丙型肝炎患者中肝脂肪变的发生率HCV引起肝脂肪变的具体机制HCV通过影响肝脏脂质代谢进而引起肝细胞内脂质聚积HCV核心蛋白可以抑制MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）的活性HCV核心抗原通过干扰微粒体转运蛋白的作用，阻碍三酰甘油与VLDL结合核心蛋白和NS5A与载脂蛋白A1和A2互相作用HCV病毒导致氧化应激从而引起脂代谢紊乱HCV通过引起胰岛素抵抗(IR)，进而与其他因素一起引起肝脂肪变HCV核心蛋白被证实可以抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）p85亚基以及Akt的磷酸化，从而对IR的发生起作用转录调节因子视黄醇类X受体α(RxRα)被激活，导致脂肪肝AlimentPharmacolTher2006JClinEndocrinolMetab2005Hepatology2002慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的宿主因素慢性丙型肝炎（尤其是基因1型患者）肝脂肪变的发生与肥胖、糖尿病等宿主因素相关。体重指数（BMI）增高与肝脂肪变的关系密切HOMA-IR是基因1型慢性丙型肝炎患者发生肝脂肪变的危险因素由巨噬细胞及其他免疫细胞介导的慢性肝脏炎症，同时过度分泌炎性因子（例如：TNF-α），从而激活炎性通路→抑制胰岛素信号系统→导致IR脂联素水平的降低也与慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的发病机制密切相关HOMA：稳态模型

保肝治疗也是病毒性肝炎综合治疗的重要手段病毒性肝炎的基本病变肝细胞损伤膜的损伤转氨酶升高胆红素升高肝纤维化肝脏炎症是各型肝炎的共同病理基础，治疗与控制炎症，是病毒性肝炎治疗的主要措施之一肝脏炎症肝硬化肝癌，等保肝治疗也是病毒性肝炎综合治疗的重要手段慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）28Carbon碳Linoleicacid亚油酸Hydrogen氢Phosphorus磷Polar

group=choline

极性基团=胆碱Oxygen氧Linoleicacid亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸。多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱(DLPC)多烯磷脂酰胆碱的分子结构PPC中的不饱和脂肪酸有双键，使生物膜具有良好的流动性易善复—胆碱和甲基的供体多烯磷脂酰胆碱3个CH3改善细胞膜的流动性促进脂肪、胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢胆碱膜磷脂的甲基化维持Na+－K+－ATP酶活性易善复对急性病毒性肝炎的治疗作用张红旭等.多烯磷脂酰胆碱治疗急性黄疸型病毒性肝炎的临床观察.中国医药导报,2010,7(23):52-5332易善复®对丙型肝炎肝功能恢复的影响C.Niederauetal.EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC.Hepato-gastroenterology45(1998)797-804.易善复组（n=70）对照组（n=59）48周后ALT恢复正常值，41%vs15%P=0.06433易善复®辅助干扰素治疗病毒性肝炎

C.Niederauetal.EPLandinterferonalphainchronichepatitisBandC.Hepato-gastroenterology45(1998)797-804.有效率34抗炎保肝治疗是否

会影响抗病毒的疗效？抗炎治疗是否会影响抗病毒的疗效？抗炎保肝药不会影响核苷（酸）类似物药物代谢没有免