2022年医学专题-第九章-细胞分裂与细胞周期4

第九章细胞(xìbāo)增殖与分化CellproliferationandcelldifferentiationMedicalCellBiology主讲庞实锋博士/讲师(jiǎngshī)电话22896335Email:psf1975@基础(jīchǔ)学院生物学教研室细胞分裂Celldivision第一页，共九十五页。是细胞(xìbāo)生命活动的重要特征之一增殖必须(bìxū)受到调控细胞(xìbāo)增殖

cellproliferation第二页，共九十五页。重点(zhòngdiǎn)内容细胞(xìbāo)增殖

Cellproliferation

细胞分裂Celldivision细胞增殖的概念(gàiniàn)细胞增殖的方式有丝分裂mitosis减数分裂meiosis第三页，共九十五页。细胞(xìbāo)增殖

cellproliferation概念(gàiniàn)

细胞通过生长和分裂，产生与母细胞具有相同遗传特性(tèxìng)的子细胞，使细胞数目增加的过程。要点：实现方式：遗传物质的复制；细胞数目增加细胞分裂第四页，共九十五页。细胞增殖(zēngzhí)的意义第一、生命不断地延续、繁衍的基础；第二、生物机体的生长发育依赖细胞增殖；第三、补充生命活动(huódòng)过程中衰老死亡的细胞；第四、有机体创伤的修复依靠细胞增殖实现。第五页，共九十五页。

细胞(xìbāo)增殖的方式cellproliferation无丝分裂(amitosis)[直接(zhíjiē)分裂(directdivision)]遗传物质无法平均分配有丝分裂(mitosis)[间接(jiànjiē)分裂(indirectdivision)]

减数分裂(meiosis)[成熟分裂(maturationdivision)]

第六页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis又称间接分裂(fēnliè)，特点是细胞通过有丝分裂(fēnliè)装置即纺锤体将遗传物质精确的等分到两个细胞中，以保证细胞的遗传稳定性。核分裂胞质分裂(fēnliè)前期、中期、后期、末期第七页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis前期

prophase染色质凝集成染色体黏合素和凝集素共同作用的结果动粒又称着丝点是动粒微管与染色体相连(xiānɡlián)的部位动粒着丝粒centromere动粒微管(wēiɡuǎn)第八页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis前期

prophase染色质凝集成染色体核膜破裂和核仁消失确定分裂极，形成早期纺锤体第九页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision与有丝分裂直接(zhíjiē)相关的亚细胞器中心(zhōngxīn)体centrosome具有微管组织中心的作用中心体与其周围的微管一起(yīqǐ)统称为星体是动物细胞内与微管组装和细胞分裂直接相关的一种亚细胞器第十页，共九十五页。有丝分裂(yǒusīfēnliè)器(mitoticapparatus)

由两端星体、星体微管、极间微管和动粒微管组合形成(xíngchéng)的临时性纺锤形结构，能确保将已复制好的两套遗传物质平均分配给两个子细胞。动粒星体(xīngtǐ)微管动粒微管极间微管中心体第十一页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis中期(zhōngqī)

metaphase形成(xíngchéng)完整的纺锤体染色体排列在赤道面

第十二页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis中期(zhōngqī)

metaphase第十三页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis后期(hòuqī)

anaphase着丝粒一分为二(yīfēnwéièr)姐妹染色单体分离,并移向两极第十四页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)

mitosis末期(mòqī)

telophase形成(xíngchéng)两个子核胞质分裂形成分裂沟,由收缩环由外而内收缩,缢裂第十五页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision分裂(fēnliè)沟肌动蛋白肌球蛋白收缩(shōusuō)环第十六页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂过程(guòchéng)中染色体的动力机制染色体整列(zhěnɡliè)（排队）指染色体整齐的排列(páiliè)到赤道板上的过程是启动染色体分离并向两个子细胞中平均分配的先决条件第十七页，共九十五页。染色体整列(zhěnɡliè)A.Mad和Bub蛋白(dànbái)聚集在动粒上B.微管与动粒结合,两蛋白消失第十八页，共九十五页。A牵拉假说B外推假说染色体向赤道板方向(fāngxiàng)移动的机理A.动粒微管的牵拉作用(zuòyòng)B.星体的排斥力作用第十九页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision有丝分裂(yǒusīfēnliè)过程中染色体的动力机制染色体分离(fēnlí)后期染色单体分离(fēnlí)和向两极移动的运动机制后期A和后期B两个阶段假说第二十页，共九十五页。细胞分裂后期A和后期B产生染色体向两极(liǎngjí)运动的示意图第二十一页，共九十五页。有丝分裂(yǒusīfēnliè)过程小结(xiǎojié)前期：染色质凝集成染色体；核膜破裂和核仁消失；确定(quèdìng)分裂极，形成早期纺锤体中期：染色体排列在赤道面；形成完整的纺锤体

后期：着丝粒一分为二；姐妹染色单体分离,并移向两极末期：形成两个子核；胞质分裂第二十二页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision双倍体单倍体只有(zhǐyǒu)一套染色体组，一般是生殖细胞。如精子和卵子。细胞(xìbāo)具有两套染色体组减数分裂(jiǎnshùfēnliè)

meiosis减数分裂维持物种的稳定性第二十三页，共九十五页。细胞分裂

Celldivision减数分裂(jiǎnshùfēnliè)

meiosis减数分裂是特殊(tèshū)的有丝分裂仅发生于有性生殖细胞(xìbāo)形成过程中的某个阶段细胞仅进行一次DNA复制，随后进行两次细胞分裂第二十四页，共九十五页。减数分裂(jiǎnshùfēnliè)前间期：前期(qiánqī)Ⅰ减数分裂(jiǎnshùfēnliè)I中期ⅠG1、S、G2末期Ⅰ后期Ⅰ减数分裂间期偶线期细线期双线期粗线期终变期减数分裂II中期

Ⅱ前期Ⅱ后期Ⅱ末期Ⅱ

细胞分裂

Celldivision减数分裂meiosis第二十五页，共九十五页。绝大部分染色质进行(jìnxíng)复制G1期G2期S期：特别长完成(wánchéng)中心粒的复制细胞核在形态(xíngtài)上约增大一倍细胞分裂

Celldivision减数分裂前间期第二十六页，共九十五页。细线期染色质凝集和同源染色体开始(kāishǐ)配对前期(qiánqī)I

prophaseI第二十七页，共九十五页。偶线期同源染色体DNA序列(xùliè)不同、无着丝粒连接父方和母方的染色体之间姐妹染色体DNA序列一致、由着丝粒连接(liánjiē)父方或母方的染色体，复制产生前期(qiánqī)I

prophaseI第二十八页，共九十五页。偶线期同源染色体配对和联会，形成(xíngchéng)二价体和联会复合体（SynaptonemalComplex）。合成(héchéng)剩余的0.3%染色体DNA。联会：同源(tónɡyuán)染色体配对的过程。二价体：

配对后，两条同源染色体紧密结合在一起形成的复合结构。前期I

prophaseI联会复合体第二十九页，共九十五页。联会复合体SynaptonemalComplex同源染色体在联会的部位形成的特殊复合(fùhé)结构与同源(tónɡyuán)染色体联会和同源重组有关第三十页，共九十五页。染色体缩短变粗,出现(chūxiàn)四分体。粗线期前期(qiánqī)IprophaseI第三十一页，共九十五页。染色体缩短变粗,出现(chūxiàn)四分体。粗线期前期(qiánqī)IprophaseI在联会复合体（SC）中部出现球状椭圆(tuǒyuán)形重组结。第三十二页，共九十五页。染色体缩短变粗,出现(chūxiàn)四分体。粗线期前期(qiánqī)IprophaseI非姐妹染色单体(dāntǐ)发生重组和交换。合成一小部分P-DNA，编码一些与DNA切口(nicking)和修复有关的酶。在联会复合体（SC）中部出现球状椭圆形重组结。合成减数分裂期专有的组蛋白。第三十三页，共九十五页。同源染色体间的联会复合体消失，大部分片断分开，仅留一些(yīxiē)连接点，称交叉.双线期前期(qiánqī)I

prophaseIRNA合成(héchéng)活跃。第三十四页，共九十五页。核仁、核膜(hémó)消失，纺锤体形成染色体继续缩短(suōduǎn)变粗,同源染色体重组完成终变期前期(qiánqī)I

prophaseI四分体较均匀的分布在细胞核中四分体第三十五页，共九十五页。同源染色体没有(méiyǒu)完全分开，端部仍有交叉成对的同源(tónɡyuán)染色体排列于赤道面上中期(zhōngqī)I

metaphaseI第三十六页，共九十五页。同源(tónɡyuán)染色体分开并向两极移动后期(hòuqī)I

anaphaseI染色体数目(shùmù)减半223；1/8400000第三十七页，共九十五页。子细胞核重建，胞质分裂，形成两个(liǎnɡɡè)间期子细胞；立即准备(zhǔnbèi)减数第二次分裂末期(mòqī)I

telophaseI第三十八页，共九十五页。减数分裂(jiǎnshùfēnliè)间期：前期(qiánqī)II：短暂，没有(méiyǒu)DNA复制只有中心体的复制形成染色体和纺锤体，核膜核仁消失第三十九页，共九十五页。中期(zhōngqī)II染色体凝集(níngjí)，集中在赤道板上第四十页，共九十五页。后期(hòuqī)II姐妹染色单体分离(fēnlí)，移向两极第四十一页，共九十五页。末期(mòqī)II核膜、核仁(hérén)重建细胞质分裂，最后形成四个子细胞第四十二页，共九十五页。染色体数目与纺锤体的连接方式(fāngshì)染色体的分离方式第四十三页，共九十五页。减数分裂(jiǎnshùfēnliè)的意义确保世代(shìdài)间遗传的稳定性.增加变异机会(jīhuì),确保生物的多样性并增强生物适应环境变化的能力.是生物有性生殖的基础.是生物遗传、进化和多样性的重要基础保证.第四十四页，共九十五页。前期I:细线期:染色质凝集，同源染色体开始配对偶线期:同源染色体配对，形成二价体和联会复合体。粗线期:出现四分(sìfēn)体和重组结,发生重组和交换。双线期:联会复合体消失，仅留一些连接点，称交叉。终变期:重组完成;核仁、核膜消失，纺锤体形成;四分体较均匀的分布在细胞核中。中期I：同源染色体排列于赤道面。后期I：同源染色体分开向两极移动，染色体数目减半。末期I：子细胞核重建，胞质分裂，形成两个子细胞。小结(xiǎojié)第四十五页，共九十五页。减数分裂(jiǎnshùfēnliè)间期：前期(qiánqī)II：短暂(duǎnzàn)，没有DNA复制，只有中心体的复制形成染色体和纺锤体，核膜核仁消失中期II：各染色体排列在赤道面上姐妹染色单体分开，并向两极移动后期II：形成四个子细胞（遗传物质减半）末期II：第四十六页，共九十五页。有丝分裂(yǒusīfēnliè)与减数分裂的区别所发生的细胞DNA复制次数分裂(fēnliè)次数同源染色体的行为变化子细胞中染色体数目子细胞中DNA含量子细胞的数量第四十七页，共九十五页。复习(fùxí)思考题1.细胞增殖(zēngzhí)的概念和方式2.如何(rúhé)保证遗传物质的精确等分3.有丝分裂与减数分裂的区别第四十八页，共九十五页。第八章细胞(xìbāo)增殖与分化CellproliferationandcelldifferentiationMedicalCellBiology基础(jīchǔ)学院生物学教研室cellcycle细胞周期主讲庞实锋讲师(jiǎngshī)/博士电话22896335Email:psf1975@第四十九页，共九十五页。细胞周期

cellcycle细胞周期概述(ɡàishù)细胞周期运转调控机制检查点在细胞周期调控中的作用第五十页，共九十五页。细胞周期概述(ɡàishù)从一次细胞分裂结束(jiéshù)开始，经过物质积累过程，直到下一次细胞分裂结束(jiéshù)为止，称为一个细胞周期(cellcycle)。概念(gàiniàn)：又称细胞生活周期或细胞增殖周期第五十一页，共九十五页。标准(biāozhǔn)的细胞周期第五十二页，共九十五页。细胞周期间期有丝分裂(yǒusīfēnliè)期

DNA合成(héchéng)前期cellcycleinterphasemitoticphase

M期G1期

gap1phaseDNA合成(héchéng)期S期

synthesisphaseDNA合成后期G2期

gap2phase前期

prophase中期

metaphase后期anaphase末期

telophase第五十三页，共九十五页。细胞周期时间(shíjiān)(cellcycletime,TC)

指一个(yīɡè)细胞周期所经历的时间，用TC表示。

TG1

TSTG2TM

+++

=TC第五十四页，共九十五页。细胞类型细胞周期时间(h)TCTG1

TSTG2TM人宫颈癌细胞221073.51.5离体培养哺乳动物细胞20-3010-156-83-60.5-1人直肠上皮细胞48331041急性粒细胞2-10d1-9d202-31不同(bùtónɡ)细胞的细胞周期时间第五十五页，共九十五页。1：G0期细胞：长期停留(tíngliú)在G0期，暂不增殖细胞在体内的增殖(zēngzhí)特性：2：终末分化(fēnhuà)细胞：失去了增殖能力3：周期性细胞：连续不断分裂细胞周期概述成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞等心肌细胞、神经细胞、血红细胞等造血干细胞、表皮细胞、消化道上皮细胞等第五十六页，共九十五页。细胞周期各时相及其主要(zhǔyào)事件细胞周期概述(ɡàishù)G1期(gap1phase)DNA合成(héchéng)前期S期(synthesisphase)DNA合成期G2期(gap2phase)DNA合成后期M期(mitoticphase)

有丝分裂期第五十七页，共九十五页。G1期(gap1phase)细胞周期中时间(shíjiān)最长,变化最大[DNA合成(héchéng)前期]细胞(xìbāo)的生长R检查点主要是RNA、蛋白质、脂类和糖类的合成G1早期:G1晚期:为DNA合成作准备合成DNA聚合酶、触发蛋白存在检查点(checkpoint,R)

细胞周期各时相及其主要事件R

第五十八页，共九十五页。RNA和蛋白质的合成(héchéng)暂不增殖(zēngzhí)细胞(G0期细胞)继续(jìxù)增殖细胞(周期性细胞)不再增殖细胞(不育细胞)R

G1期控制点的作用

第五十九页，共九十五页。S期(synthesisphase)进行DNA复制(fùzhì)，DNA含量增加一倍[DNA合成(héchéng)期]进行(jìnxíng)中心体的复制

合成组蛋白和非组蛋白细胞周期各时相及其主要事件第六十页，共九十五页。成熟促进(cùjìn)因子MPF合成(héchéng)新的RNA和蛋白质分子合成(héchéng)剩余的0.3%染色体DNA合成微管蛋白G2期(gap2phase)[DNA合成后期]细胞周期各时相及其主要事件第六十一页，共九十五页。周期(zhōuqī)蛋白(cyclin)周期(zhōuqī)蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)MPF第六十二页，共九十五页。M期(mitoticphase)

时间(shíjiān)最短，但形态结构变化最大包括(bāokuò)核分裂和胞质分裂将遗传物质均等地分到两个(liǎnɡɡè)子细胞中分为前期、中期、后期、末期[有丝分裂期]细胞周期各时相及其主要事件第六十三页，共九十五页。细胞周期各事件(shìjiàn)小结G1期:是细胞生长、细胞器形成、RNA和蛋白质合成时期；S期:是DNA合成期，合成染色质相关蛋白，中心粒复制。G2期：剩余DNA的复制，合成新的RNA和蛋白质。M期：包括前期(qiánqī)、中期、后期和末期，将遗传物质均等地分到两个子细胞中。第六十四页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)细胞周期关键(guānjiàn)事件DNA复制(fùzhì)细胞分裂细胞周期的运行是在严格的调控下进行的，这是一个精细而复杂的过程第六十五页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)系统细胞周期调控(diàokònɡ)蛋白成熟(chéngshú)促进因子(maturationpromotingfactor,MPF)发现第六十六页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)系统细胞周期调控(diàokònɡ)蛋白发现Cdk

细胞周期蛋白(dànbái)依赖性蛋白(dànbái)激酶（cyclin-dependentproteinkinase）（催化亚基）

Cyclin细胞周期蛋白（调节亚基）

MPF是控制细胞进入M期的关键因素成熟促进因子(maturationpromotingfactor,MPF)第六十七页，共九十五页。2001年10月8日,L.

Hartwell、P.urse、T.

Hunt荣获(rónɡhuò)诺贝尔生理医学奖第六十八页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)蛋白种类

CDK:细胞周期蛋白(dànbái)依赖性蛋白(dànbái)激酶以磷酸化的形式作用于细胞周期事件

Cyclin:细胞周期蛋白(dànbái)使CDK磷酸化和活化的蛋白

CKI:(CdKinhibitor)

CDK抑制因子

抑制CDK活性,阻断或延迟细胞周期的进行细胞周期调控系统第六十九页，共九十五页。Cyclin周期蛋白含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为(chēnɡwéi)周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合，不同的周期蛋白框识别不同的CDK,组成不同的周期蛋白复合体，表现不同的CDK激酶活性。第七十页，共九十五页。周期(zhōuqī)蛋白分子结构特征第七十一页，共九十五页。不同周期蛋白的表达时期不同，与不同的CDK结合(jiéhé)，调节不同CDK激酶的活性。

部分哺乳动物和酵母细胞周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK激酶活性的关系。第七十二页，共九十五页。CDK激酶(jīméi)CDK激酶统称为周期蛋白依赖性蛋白激酶，有两个共同的特点(tèdiǎn)：一是含有一段类似的氨基酸序列二是都可以同周期蛋白结合。已经命名的CDK激酶包括：CDK1-8。cdc2最早被发现，被命名为CDK1。CDK激酶的效应是多方面的，如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失，将H1磷酸化导致染色体的凝缩等等。第七十三页，共九十五页。与cdc2类似的CDK蛋白(dànbái)分子图解第七十四页，共九十五页。不同类型的CDK/cyclin复合体第七十五页，共九十五页。CDKI抑制因子：负调控作用(zuòyòng)，分两大家族：①Ink4(Inhibitorofcdk4)，如:P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d②CIP/Kip(Kinaseinhibitionprotein)：包括P21cip/waf1(cyclininhibitionprotein1)、P27kip1(kinaseinhibitionprotein1)、P57kip2等这些抑制因子与cyclin－CDK复合物结合后能抑制大多数CDK的激酶活性。CKI:(CdKinhibitor)

CDK抑制(yìzhì)因子第七十六页，共九十五页。CDK的激活(jīhuó)需要Thr14和Tyr15的去磷酸化Tyr161的磷酸化Weel1可以(kěyǐ)促进Thr14和Tyr15的磷酸化Cdc25可以促进Thr14和Tyr15的去磷酸化第七十七页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)分子开关(kāiguān)：不同的Cyclin-CDK复合物G1－CDK：通过(tōngguò)起始点或R点G1/S－CDK：触发DNA的复制，G1－S期的转化S－CDK：进出S期的调控M-CdK：启动M期的开始第七十八页，共九十五页。G1/S期的转化(zhuǎnhuà)Cyclin

转录(zhuǎnlù)活性下降

CKI直接与CDK或CdK蛋白(dànbái)复合体结合

G1-CdK活性升高,进一步激起G1/S-CdK

和S-CdK蛋白复合体的活化

G1早期:

Cyclin-CDK保持灭活状态

G1晚期:G1期Cyclin转录活性逐渐升高细胞周期调控第七十九页，共九十五页。进出(jìnchū)S期的调控S-CdK通过控制DNA复制(fùzhì)的启动以防止重复复制(fùzhì)S-CdK对DNA复制(fùzhì)启始的调控细胞周期调控Pre-RC

(pre-replication

complex)复制前蛋白复合体的结构保证DNA复制的精确性在一个S期内，Pre-RC只行使一次功能第八十页，共九十五页。Pre-RCORC(originrecognitioncomplex)复制(fùzhì)起始点识别复合体CDC6蛋白(dànbái)MCM蛋白(dànbái)复合体与复制起始点DNA结合在早G1期高表达并与ORC特异性结合在CDC6存在的条件下与ORC结合第八十一页，共九十五页。DNA复制(fùzhì)起始调控每个周期(zhōuqī)DNA仅复制一次S-CDK:启动DNA的合成(héchéng)引发CDC6与ORC解离S-CdK活性持续到M期M-CDK也具抑制活性Pre-RC在DNA合成后保持解离状态M末期：M-CdK和S-CdK活性均下降至零第八十二页，共九十五页。G2/M期的转化(zhuǎnhuà)M期cyclin的合成及活性升高(shēnɡɡāo)并与M-CDK结合细胞周期调控(diàokònɡ)M-CdK的活化CAK=CDK-ActivitingKinase第八十三页，共九十五页。M-Cdk激酶(jīméi)的活性第八十四页，共九十五页。核纤层蛋白磷酸化

染色体凝集(níngjí)蛋白磷酸化

微管(wēiɡuǎn)结合蛋

白磷酸化

GM130

磷酸化活化(huóhuà)的M-CdK激发

核膜破裂

染色体凝集

纺锤体形成

高尔基体内质网重排细胞周期调控活化的M-CdK使细胞进入M期使细胞进入M期第八十五页，共九十五页。细胞周期调控(diàokònɡ)M中期向M后期(hòuqī)的转化APC（anaphasepromotingcomplex）

促后期(hòuq