人类染色体与染色体病解读

第三章染色体与染色体病永州职业技术学院唐鹏程第一页，共六十七页。学习目标描述人类染色体的形态结构并说出其类型解释核型的概念、学会核型的描述方法解释染色体畸变的概念、简述染色体畸变的原因及类型解释染色体病的概念详述21三体综合征形成的原因，说出常见染色体病的临床表现及核型第二页，共六十七页。这是一张在显微镜下观察到的染色体照片。请问：1、你容易数清染色体的数量吗？说出染色体的形态吗？2、你能看出哪些是常染色体吗？3、你能分辨出是男性的还女性的吗？4、要想解答上述3个问题，你有什么好方法吗？请从本章中寻找答案吧！【临床案例】第三页，共六十七页。

前言

染色体〔chromosome〕是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。人类的24种染色体上共载有20000~25000个基因，每条染色体平均带有1000个以上的基因。第四页，共六十七页。第1节人类染色体的根本特征一、人类染色体的数目、形态结构与类型

人类染色体的类型中期染色体模式图第五页，共六十七页。二、人类染色体的正常核型核型〔karyotype〕是指将一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征分组编号排列所构成的图形。将待测细胞全部染色体按照丹弗体制经配对、排列、识别和判定的分析过程称为核型分析。核型表示:染色体总数，性染色体组合

例：４６,ＸＸ；４６,ＸＹ第六页，共六十七页。〔一〕非显带染色体核型及识别1、丹佛体制：46条染色体，常染色体编为1～22号，分为A、B、C、D、E、F、G七个组。2、描述方法：如：46，XX；47，XY，+21。第七页，共六十七页。〔二〕显带染色体核型单纯用吉姆萨常规染色的标本，只能根据染色体大小和着丝点的位置大致识别出染色体，无法准确识别，至于染色体的细微结构就更难发现。1.染色体显带技术用特殊的方法染色，使染色体在其长轴上显示出明暗交替的带纹的技术叫显带技术。显带分为整体显带和局部显带。主要有Q带、G带、R带、C带、T带、N带和高分辨G带等。第八页，共六十七页。1.染色体显带技术〔1〕Q带荧光染料氮芥奎吖因处理显带效果稳定但荧光持续时间短，标本不能长期保存，必须即刻观察并摄影。〔2〕G带胰蛋白酶、碱或其他盐溶液预处理后，吉姆萨染色。标本可长期保存，重复性好，是目前使用最广泛的一中带型。〔3〕R带热磷酸盐处理，吉姆萨染色R带的带纹刚好与G带相反。R带有利于观察末端区的结构异常。〔4〕C带局部显带热碱处理，吉姆萨染色。每条染色体的着丝粒区特异性着色，近着丝粒处的次级缢痕及Y染色体长臂远端为结构异染色质区，呈深染带。C带技术通常用于检测着丝粒区、Y染色体及次级缢痕区结构上的变化。第九页，共六十七页。1.染色体显带技术〔5〕N带硝酸银染色随体及核仁组织区〔NOR〕黑色银染NOR可决定其功能活性，具转录活性的NOR被着色。研究肿瘤细胞及减数分裂等方面。〔6〕T带加热后吉姆萨染色可使染色体末端端粒特异性深染。用以分析染色体末端有无异常。〔7〕高分辨G带应用细胞增殖同步化技术和秋水仙碱短时间处理以及改进的显带技术。鉴别更微小的染色体结构畸变、更准确的进行基因定位以及肿瘤染色体研究。第十页，共六十七页。〔二〕染色体显带核型的命名2、描述方法：写明四个内容：①染色体序号；②臂的符号；③区号；④带号。如，1q32第十一页，共六十七页。

显带染色体的界标、区和带示意图

第十二页，共六十七页。三、性别决定男性为46，XY女性为46，XX性别是由性染色体决定的，但由于Y染色体断臂上又一个决定睾丸形成的SRY基因，该基因具有强烈的男性化作用，不管几条X染色体，只要有SRY基因都将发育为男性。第十三页，共六十七页。一、染色体畸变的概念二、染色体畸变的原因三、染色体畸变的类型

第二节染色体畸变第十四页，共六十七页。一、染色体畸变的概念

在某些条件下，细胞中染色体的形态结构和数目会发生异常改变，称为染色体畸变。二、染色体畸变的原因

物理因素：电离辐射、电磁辐射

化学因素：一些药物、农药、工业毒物、食品添加剂等生物因素：一些生物类毒素、病毒遗传因素：继承父母异常的基因或染色体母亲年龄：年龄越大生育患儿的几率越大第十五页，共六十七页。三、染色体畸变的类型〔一〕染色体数目畸变1.整倍性改变：体细胞中染色体数以染色体组为单位成组的增加或减少，称为整倍性改变。如三倍体〔3n〕、四倍体〔4n〕等等2.非整倍性改变：体细胞中染色体数目在2n的根底上增加或减少一条或数条，称为非整倍性改变。有单体型〔2n-1〕、三体型〔2n+1〕和多体型如47，XXX和48，XXXY等等3.嵌合体：是指体内同时存在两种或两种以上不同核型细胞系的个体。如47，XXX/45，X第十六页，共六十七页。〔一〕染色体的数目畸变１．多倍体和多倍性多倍体：体细胞染色体数目成倍增加的个体产生机理：①双雄受精NNN3N第十七页，共六十七页。②双雌受精NNN3N③核内复制精〔卵〕原细胞有丝分裂2N2N2N2N生殖细胞4N2N2N第十八页，共六十七页。2.非整倍体和非整倍性

非整倍体：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体非整倍体亚二倍体超二倍体⑴单体型〔2n–1〕例：21单体45，XX〔XY〕，–21第十九页，共六十七页。第二十页，共六十七页。第二十一页，共六十七页。例：47,XX〔XY〕,+21〔21三体〕47,XXX

非整倍体产生的机理①减数分裂染色体不别离②减数分裂染色体丧失(2)三体型〔2n+1〕第二十二页，共六十七页。减数分裂Ⅰ〔同源染色体别离〕减数分裂Ⅱ〔姐妹染色单体别离〕精子〔卵子〕精〔卵〕原细胞生殖细胞形成过程〔演示减数分裂〕第二十三页，共六十七页。卵原细胞（46,XX）47,XXX45,X减Ⅰ同源染色体不别离图示两条X染色体卵子精子47,XXX45,X个体第二十四页，共六十七页。卵原细胞（46,XX）减Ⅰ同源染色体丢失46,XX46,XX45,X45,X图示两条X染色体卵子精子个体第二十五页，共六十七页。由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例：46，XX/47，XX，+2145，X/46，XX/47，XXX产生机理：①受精卵卵裂染色体不别离②受精卵卵裂染色体丧失3.嵌合体第二十六页，共六十七页。例：第二次卵裂中X染色体不别离47,XXX45,X45,X/46,XX/47,XXX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂第二次有丝分裂后期染色体不别离46,XX46,XX第二十七页，共六十七页。例：第二次卵裂中X染色体丧失46,XX45,X46,XX合子（46,XX）（图示两条X染色体）第一次有丝分裂46,XX45,X/46,XXX染色体丧失第二十八页，共六十七页。(二)染色体结构畸变导致染色体结构畸变的根底是染色体发生断裂及断裂后的异常重接。1.结构畸变的描述方法:有简式和详式两种2.结构畸变的类型〔见下页的示意图〕缺失〔del〕:分末端缺失和中间缺失倒位〔inv〕:分臂内倒位和臂间倒位易位〔t〕:分相互易位和罗伯逊易位重复〔dup〕:分正位重复和倒位重复特殊的结构畸变染色体:如环状染色体、双着丝粒染色体、等臂染色体等。第二十九页，共六十七页。１．缺失〔del):染色体臂的丧失

q21１号

末端缺失：46,XX,

del(1)中间缺失：1号q21q2346,XX,del(1)〔q21q23〕(q21)第三十页，共六十七页。2.重复〔dup)同一染色体某一区段含两份或两份以上〔发生在两条同源染色体或两条姐妹染色单体上〕2号2号重复第三十一页，共六十七页。3.倒位〔inv〕：２号p21q3146,XY,inv(2)(p21q31)4．易位〔t〕：⑴单方易位〔转位〕（）某一染色体中间片段发生两个断裂，断片倒转180°后重接。一条染色体的断片接到另一条染色体上第三十二页，共六十七页。⑵相互易位〔平衡易位〕：2号q215号q3146，XY，t(2;5)(q21;q31)两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接2号5号第三十三页，共六十七页。⑶罗伯逊易位(罗氏易位、着丝粒融合〕14号21号21q14q45,XX,t(14q21q)–14,–21,两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体第三十四页，共六十七页。第三十五页，共六十七页。第三节染色体病染色体病〔染色体畸变综合症〕先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病。共有表型：智力低下，发育缓慢染色体病常染色体病性染色体病第三十六页，共六十七页。一、常染色体病概念：人类第1～22号常染色体数目或结构畸变所引起的疾病。共同的临床表现：主要有智力低下、生长发育缓慢、多发畸形和皮肤纹理异常等。种类：主要包括三体综合征、局部三体综合征、单体综合征、局部单体综合征和嵌合体5类。第三十七页，共六十七页。１．先天愚型〔21三体、Ｄown’s综合症〕主要临床表现：智力低下，生长发育迟缓，特殊面容、皮纹。核型：47,XX〔XY〕,+21-----95%---------5%产生机理：母亲的卵子形成过程中21号染色体不别离嵌合型〔46/47,+21〕易位型〔46，XX，-14，+〔14q；21q〕〕第三十八页，共六十七页。第三十九页，共六十七页。第四十页，共六十七页。第四十一页，共六十七页。2.18三体〔Edward’s综合症〕核型：47,XX〔XY〕,+18-----------80%易位型嵌合型〔46，XY/47，XY+18〕20%﹜第四十二页，共六十七页。第四十三页，共六十七页。第四十四页，共六十七页。3．13三体〔Patau综合症〕核型：47,XX(XY),+13-------------------80%〔高龄孕妇减数分裂中13号染色体不别离〕-----20%嵌合型：46/47，+13易位型：多为罗伯逊易位如：t(13q14q)t(13q13q)第四十五页，共六十七页。第四十六页，共六十七页。第四十七页，共六十七页。第四十八页，共六十七页。4、5p-综合征〔猫叫综合征〕【临床表现】患者严重智力低下，有生长发育缓慢、头面部畸形、智能障碍及皮纹改变等特点。哭叫声似猫叫，又称为猫叫综合征。幼儿期为满月脸等【发病率】约占新生儿的1/50000【核型】46，XX(XY)，del(5)(p15)第四十九页，共六十七页。第五十页，共六十七页。第五十一页，共六十七页。第五十二页，共六十七页。二、性染色体病概念：性染色体病是指性染色体数目或结构畸变所引起的疾病。临床表现：主要有性发育不全或两性畸形种类：(一)性染色体数目畸变引起的疾病：临床案例有先天性睾丸发育不全综合征、先天性卵巢发育不全综合征、X三体型综合征等(二)性染色体结构畸变引起的疾病：临床案例有脆性X染色体综合征等(三)两性畸形：分真两性畸形和假两性畸形第五十三页，共六十七页。1.Klinefelter综合症〔先天性睾丸发育不全〕核型：47,XXY------------------80%产生机理：双亲的配子形成过程中染色体不别离46,XX/47,XXY46,XY/47,XXY46,XX/46,XY--------20%第五十四页，共六十七页。第五十五页，共六十七页。2.Turner综合症〔先天性卵巢发育不全综合症〕核型：45，X局部为45,X/46,XX产生机理：母亲卵子形成过程中X染色体不别离第五十六页，共六十七页。3.XYY综合症〔一般有生育功能〕核型:47,XYY少数46,XY/47,XYY4.X三体综合症核型:47,XXX第五十七页，共六十七页。第五十八页，共六十七页。5.脆性X染色体综合症(fragileX)脆性部位(fragilesite):在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位，是可遗传的特征。脆性X染色体〔fraX〕：具有脆性部位的X染色体〔Xq2728)第五十九页，共六十七页。第六十页，共六十七页。脆性X染色体综合症特点：男性表现中度重度智力低下，女性病症较轻语言障碍特殊体征：长脸、招风耳、大睾丸第六十一页，共六十七页。第六十二页，共六十七页。小结人类体细胞中的染色体数目为46条，23对。每一中期染色体均由两条染色单体组成，在着丝粒处相连。根据着丝粒位置的不同，人类染色体可分为三种，即中央着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。核型是指将一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征分组编号排列所构成的图形。染色体畸变分为染色体数目畸变和染色体结构畸变两类。染色体病是指由于染色体数目或结构畸变所引起的疾病，可分为常染色体病和性染色体病两大类。第六十三页，共六十七页。1.人类体细胞中的染色体数目为

条，

对。其中常染色体

条,性染色体

条。2.根据着丝粒位置的不同，人类染色体可分为三种，即

、着丝粒染色体

着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。3.每一中期染色体均由两条

组成，彼此互称

。4.染色体核型分析将人类染色体分为

组,一对性染色体，即X和Y染色体，分别归入

组和

组。目标检测填空题4623442亚中中染色单体姐妹染色单体7CG第六十四页，共六十七页。5.正常女性核型描述为

；正常男性核型描述为

。6.进行间期细胞核中

检查，可以用来进行胎儿性别的初步鉴定，也可用于性染色体数目异常疾病的诊断。7.ISCN代表的是

。8.染色体畸变的原因包括

、

、

、遗传因素和

。46,XX46,XY性染色质人类细胞遗传学的国际命名体制物理因素化学因素生物因素母亲年龄第六十五页，共六十七页。选择题1.染色体数目异常形成的可能原因是〔〕A．倒位B．不别离C．易位D．断裂2.一肿瘤细胞染色体数为52条，称为〔〕A．二倍体B.亚二倍体C.超二倍体D.三体型3.假设某人的核型为46,XX(XY),t(2；5)(q21；q31),那么说明其体内的染色体发生了()A.缺失B.倒位C.重复D.易位4．14/21易位携带者与正常人婚配，所生子女患先天愚型的风险是〔)A.l/2B.1/3C.1/4D.3/4BCDC第六十六页，共六十七页。内容总结第三章染色体与染色体病。例：４６,ＸＸ。C带技术通常用于检测着丝粒区、Y染色体及次级缢痕区结构上的变化。生物因素：一些生物类毒素、病毒。母亲年龄：年龄越大生育患儿的几率越大。3.嵌合体：是指体内同时存在两种或两种以上不同核型细胞系的个体。重复〔dup〕:分正位重复和倒位重复。以上〔发生在两条同源染色体或两条。一条染色体的断片接到另一条。哭叫声似猫叫，又称为猫叫综合征。C第六十七页，共六十七页。

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

概述

红细胞葡糖糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏是一种遗传性溶血性疾病。本病分布于世界各地，估计全世界约有2亿人患有G-6-PD缺陷，但各地区、各民族间的发病率差异很大、高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古巴等。在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省（自治区），以四川、广东、广西、云南、福建、等省（自治区）的发病率较高，北方地区较为少见。3岁以下患者占70％，男性占90％。成人患者比较少见，但也有少数病人至中年或老年才首次发病。由于G6PD缺乏属遗传性，所以40％以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟季节。绝大多数病人因进食新鲜蚕豆而发病。本病因南北各地气候不同而发病有迟有早。

遗传学本病为X连锁不完全显性遗传病。G-6-PD基因位于Xq28,男性的发病率高于女性。杂合子具有不同的表现度，男性杂合子和女性纯合子均发病；女性杂合子亦可发病，取决于其缺乏G-6-PD的红细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度，故称之为不完全显性。按照WHO标准化的生化方法研究，迄今已发现400多种G-6-PD变异型，其中有20多种能发生溶血，其余的则酶活力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的G-6-PD为B型，正常黑种人约30%为A+型。我国人中已发现的变异型达40种以上，如香港型、广州型、台湾客家型等。遗传学根据酶活性和临床表现可将G-6-PD分为5大类：①酶活性严重缺乏伴有代偿性慢性溶血，这一类属非球形细胞溶血性贫血，其酶活性几乎为0，无诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于此类；②酶活性严重缺乏（＜正常的10%），摄食蚕豆或服用伯氨喹琳类药物可诱发溶血，我国人的台湾型属于此类；③酶活性轻度至中度缺乏（正常的10%-60%），伯氨喹琳类药物可致溶血，我国人的广州型属于此类；④酶活性轻度降低或正常，（正常的60%-100%），一般不发生溶血，正常人的A和B型属于此类；⑤酶活性增高，此类极为罕见，且无临床症状。发病机制本病发生溶血的机制尚未完全明了。㈠服用氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制G-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶，它使6-磷酸葡萄糖释出H+，从而使辅酶Ⅱ（NADP）还原成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。NADPH是红细胞内抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成还原型谷胱甘肽（GSH）和维持过氧化氢酶（Cat)的活性。G-6-PD缺乏时，NADPH生成不足，GSH和Cat减少，因此，机体受到氧化性物质侵害时，氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水，过多的H2O2导致Hb变性、沉淀，形成不溶的变性珠蛋白小体沉积于红细胞膜上，改变了红细胞膜的电荷、形态及变形性；过多的H2O2亦作用于含-SH的膜蛋白和酶蛋白，膜脂质成分也发生变化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。发病机制㈡蚕豆诱发溶血的机制蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病有关，但很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为还有其他因素参与，尚有待于进一步研究。临床表现患者在进食蚕豆后数小时至一天内突然发病，前驱期主要表现为不适、厌食、精神疲倦、低热、眩晕、恶心、烦躁、口渴、胸闷、腹痛，继之出现黄疸、贫血、血红蛋白尿，尿呈酱油色，此后体温升高，倦怠乏力加重，可持续3日左右。与溶血性贫血出现的同时，出现呕吐、腹泻和腹痛加剧，肝脏肿大，肝功能异常，约50%患者脾大。严重病例可见昏迷、惊厥和急性肾衰竭，若急救不及时常于1～2日内死亡。轻者出现上述症状后可自愈。临床上主要症状和体征为面色苍白、轻度黄疽、尿呈红茶色或酱油色、肝脾肿大等；重者如不及时抢救或处理不恰当，可因循环衰竭而死亡。

临床表现根据诱发溶血的不同，可分为以下5种临床类型㈠伯氨喹琳型药物性溶血性贫血是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。此类药物包括：抗疟药（伯氨喹琳、奎宁等），镇痛退热药（安替比林、非那西汀），硝基呋喃类（呋喃西林、呋喃唑酮），磺胺类药，砜类药（噻唑砜等），萘，苯胺，维生素K3、K4，奎尼丁、丙磺舒、川连、腊梅花等。常于服药后1-3天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、乏力等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾功能衰竭、溶血呈自限性是本病的特点，轻症的溶血持续1-2天或1周左右，临床症状逐渐改善而自愈。临床表现㈡蚕豆病常见于小于10岁小儿，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24-48小时内发病，表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹琳型药物性溶血相似。临床表现㈢新生儿黄疸在G-6-PD缺乏高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疸并不少见。感染、病理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化性药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，但也有不少病例无诱因可查。主要症状为苍白、黄疸，大多于出生2-4天后达高峰，半数患儿可有肝脾大。贫血大多为轻度或中度。血清胆红素含量升高，重者可导致胆红素脑病。临床表现

㈣感染诱发的溶血细菌、病毒感染如沙门氏菌感染、细菌性肺炎、病毒性肝炎和传染性单核细胞增多症等均可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，溶血程度大多较轻，黄疸多不显著。㈤先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)可分为两型：磷酸已糖旁路中酶的缺陷所致者称为Ⅰ型，其中以G-6-PD缺乏所致者较为常见；糖无氧酵解通路中酶缺乏所致者称为Ⅱ型，以丙酮酸激酶缺乏较为常见。Ⅰ型患者自幼年起出现慢性溶血性贫血，表现为贫血、黄疸、脾肿大；可因感染或服药而诱发急性溶血。实验室检查㈠红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验⑴高铁血红蛋白还原试验：正常还原率＞0.75；中间型为0.74-0.31；显著缺乏者＜0.30。此试验可出现假阳性或假阴性，故应配合其他相关试验室检查。⑵荧光斑点试验：NADPH在波长340nm紫外线激发下可见荧光；缺乏G-6-PD的红细胞因NADPH减少，故荧光减弱或不发光。正常10min内出现荧光；中间型者10-30min出现荧光；严重缺乏者30min内扔不出现荧光。⑶硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。实验室检查㈡红细胞G-6-PD活性测定这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同。近年来开展G-6-PD/6-磷酸葡糖糖脱氢酶（6-PGD）比值测定正常为1.00-1.67（脐血正常为1.10-2.30）㈢变性珠蛋白小体生成试验（Heinz小体）生成试验在溶血时阳性细胞＞0.05；溶血停止时呈阴性。诊断要点㈠有家族史或既往类似发作时。㈡有溶血性贫血的表现：出现黄疸、苍白、肝脾大、畏寒、发热、血红蛋白尿。严重者神志不清，循环衰竭和急性肾功衰。㈢诱发因素为发病前数小时至15d有进食过蚕豆或蚕豆制品，通常于进食蚕豆或其制品后24-48h内发病，亦有服用氧化性药物（如磺胺类、水杨酸制剂等），含萘制品接触史或感染史，新生儿还可因缺氧，母亲服用上述食物或药物后哺乳而致发病。㈣实验室检查鉴别诊断㈠新生儿ABO溶血症血型不合，母亲多为O型血，新生儿A或B型，血清特异性血型抗体检查有助于诊断。㈡红细胞丙酮酸激酶缺陷常染色体隐性遗传，丙酮酸激酶筛选试验（荧光斑点试验）阳性，丙酮酸激酶定量测定活性降低。㈢不稳定血红蛋白病本病包括HbH病，亦可因服用伯氨喹啉型药物诱发与G-6-PD缺乏症相似的急性溶血性贫血。但该病病人的不稳定血红蛋白筛选试验阳性，血红蛋白电泳可见HbH等可资鉴别。㈣免疫性溶血性贫血某些药物（如奎宁等）可诱发免疫性溶血性贫血