糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联

糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联第1页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五2013年9月4号JAMA:中国糖尿病患病率11.6%上海交通大学医学院宁光教授牵头，在161个监测县（区）和新疆生产建设兵团的农二师开展，采用严格的多阶段随机抽样设计和质量控制措施，收集了98658人的慢性病主要危险因素、发现成年人群的糖尿病总体患病率估计为11.6%，诊断率只有3.4%；男性发病率为12.1%，女性为11.0%只有25.8%接受了治疗，而接受治疗的患者中只有39.7%的人的血糖得到了适当的控制。成年人的糖尿病前期患病率为50.1%：男性为52.1%，女性为48.1%。第2页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五心血管疾病是导致2型糖尿病患者

过早死亡的主要原因1.deMarcoR,etal.Cause-specificmortalityintype2diabetes.TheVeronaDiabetesStudy.DiabetesCare.1999;22(5):756-612.中国2型糖尿病防治指南2010.一项2型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病导致的死亡占全因死亡的40.4%糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早65%的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病患者脑卒中的死亡率是非糖尿病患者的3倍在65岁以上的糖尿病患者中，大约13%有脑卒中病史，明显高于非糖尿病人群心血管疾病是引起2型糖尿病患者死亡最重要的原因之一第3页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五MortalityofNGT，IGTandDM

(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04第4页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中第5页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五多项指南明确T2DM患者存在CV风险心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南:T2DM列为MI同等的心血管疾病风险1美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南:糖尿病患者与既往CHD患者的心血管疾病风险相当2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010第6页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，

重视糖尿病患者的全面管理-注重CVD风险因素的控制血糖CVD风险因素(血压、血脂)第7页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五人类降糖药与心血管风险的探索2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮组vs安慰剂

无心血管获益；心衰发生率增加ADVANCE研究：强化治疗组(格列齐特缓释片为基础的降糖方案)

vs标准治疗组(无格列齐特缓释片的其他降糖方案)；大血管事件无明显获益；仅为血管事件获益（肾脏病变）ACCORD研究：强化治疗组vs标准治疗组心血管风险未减少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲双胍vs.传统治疗

(如,单独饮食控制)复合大血管事件，MI和全因死亡明显获益；卒中和周围血管疾病无明显获益二甲双胍vs.强化治疗(如,磺脲类和胰岛素)心血管事件无明显获益VADT研究：强化治疗组

vs标准治疗组大血管事件无差别2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰岛素组

vs标准治疗组Cv事件发生率没有明显差异SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545­59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.第8页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五UKPDS:P=0.052—留给内分泌医生的遗憾！UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者(%)随访（年）30201000 3 6 9 12 15风险降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052传统治疗强化治疗强化降糖是否可获得心血管收益？第9页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五血糖控制越来越严格UKPDS-7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD-6.0%新的探索—更低的血糖

--出乎意料的艰难第10页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时的HbA1c（%）结束时的HbA1c（%）死亡率严重低血糖年发生率（%）常规强化常规强化ACCORDN=10251老年CV高危（62岁）病程>10年3.5+4.05.010.5Vs3.5ADVANCEN=11140老年CV高危（66岁）病程>8年5+Vs0.4VADTN=1791老年CV高危（60岁）病程平均11.5年6+101021Vs10第11页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五VADT研究的严重低血糖风险患者总数发生低血糖人数发生率（%）P值意识障碍标准组899798.80.01强化组89217820意识丧失标准组899394.30.01强化组8929110.2严重低血糖*标准组899879.70.01强化组89218821.1*表示既无意识障碍也无意识丧失的低血糖，有些患者则两者皆有。第12页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五CV死亡率低血糖HbA1cHDLAgePriorEventHazardRatio(CL)4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)PValue0.010.020.01<0.01<0.01024681012第13页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五第14页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五ACCORD用药、低血糖和体重增加A1C更低目标值（中位数）6.4%VS7.5%使用药物更多：更多患者联合使用多种口服药物更多患者使用胰岛素更多患者联合使用口服药物和胰岛素联合服用3~5种药物：70%VS45%77%VS55%62%VS18%治疗副作用更多：严重低血糖体重增加10.5%VS3.5%（需要药物治疗的低血糖事件）28%VS14%（体重增加>10kg）第15页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五目录1对CV风险的影响是评价T2DM降糖药物的关键2FDA对降糖药物心血管安全性要求3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4SAVOR研究结果初步解读第16页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五HbA1c作为降糖药批准上市的有效性终点研究对象：CVD一般设定为研究的排除标准少数患者合并肾脏疾病初治糖尿病患者或者病程相对短心血管风险的评估依据研究者报道的不良事件非中立，非盲法非计划性的分析以往的回顾性Meta分析就是依据该方法所获得数据安全性数据一般来源于3000-5000例样本，且大多是非对照的长期数据降糖药物上市审批改进

2008NewGuidance之前Parks,M.ClinicalPerspectivesonFDAGuidanceforIndustry:DiabetesMellitus–EvaluatingCVRiskinNewAnti-diabeticTherapiestoTreatT2DMAvailableat:/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM209087.pdf第17页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五在2/3期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急诊血运重建等其他终点

试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求纳入心血管风险较高的患者（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功能障碍的患者）对照试验的观察时间应超过通常的3-6个月，以获得远期心血管风险的数据（例如最短观察2年）。降糖药物上市审批改进

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究准备阶段第18页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五研究结束2009年FDA要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。利用2/3期试验数据进行Meta分析设计大型研究评估安全性RR的95%CI上限结论>1.8不能批准上市1.3-1.8需要进行上市后试验，证明<1.3<1.3可能没有必要进行上市后心血管试验降糖药物上市审批改进

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf第19页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五EMA、

FDA因CV风险增加暂停某些药物上市许可欧盟药品管理局(EMA)暂停罗格列酮的上市许可，数据证实该药心血管风险增加1美国药监局(FDA)严格限制罗格列酮的使用，来回应罗格列酮增加CV事件数据(如心脏病发作或卒中)2吡格列酮和罗格列酮禁用于III级、IV级充血性心力衰竭3EMApressrelease,2010FDApressrelease,2010RodbardHW.etal.EndocrPract.2009;15:540-559第20页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五FDA要求T2DM治疗药物进行心血管风险审查USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.降糖药物研究的现状:血糖水平替代终点强化降糖增加死亡风险?缺少长期的安全性数据对于在规划阶段的新临床研究建议包括：2/3期临床研究需要对心血管死亡，MI以及

卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认第21页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五目录1对CV风险的影响是评价T2DM降糖药物的关键2FDA对降糖药物心血管安全性要求3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4SAVOR研究结果初步解读第22页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五胰岛素问世后各种降糖药物相继出现—糖尿病治疗繁盛时期的到来19561970sLate1990s1990s199720042006磺脲类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮格列奈类GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂第23页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五CHF:充血性心力衰竭CVD:心血管疾病第24页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五AACE2013对今后SU的应用影响口服降糖药应用是科学还是艺术?‘是科学，更是艺术?’

SilvioE.InzucchiMD

YaleUniversitySchoolof

Medicine，USA

第25页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五难治性高血糖,难在何处?难!肥胖---刀枪不入难!低血糖---CVD风险+用药进退两难难!天天面对老年病人---并发症视为畏途

心脏病合并糖尿病者可能上述'三难'齐备第26页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五低血糖‘无处不在，无时不有’也许离你十万八千里

若不用降血糖药最多离你两星期

初次SU或胰岛素低血糖----糖尿病糖尿病治疗中难以避免副产品后果可能非常严重，远远超过高血糖

第27页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

>

9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*AACE血糖控制流程图SU…..的!号生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用第28页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南

选择降糖治疗时需要考虑的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.选择降糖药物选择考虑的因素包括：低血糖风险体重增加风险使用方便性价格安全性(肾脏、心脏、肝脏疾病)第29页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2DiabetesForpatientsunder7.5%atentry,monotherapycaninclude1of7ofthecurrentlyavailabledrugs.However,thosethatareconsideredsaferandthereforemoredesirableare(inorderofpreference)metformin,aglucagonlikepeptide-1(GLP-1)receptoragonist,adipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitor,oranalpha-glucosidaseinhibitor.

Medicationstobeusedwithcautionincludesodium-dependentglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitors,thiazolidinediones,andsulfonylureas.第30页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

>

9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*AACE血糖控制流程图SU…..的!号生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用第31页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2DiabetesAseparatealgorithmaddressesinsulintreatmentspecifically,anothernewfeature.

whattodowhenbasalinsulinfails,thenewthinkingisthatitmaybepreferabletoaddanincretin[GLP-1agonistorDPP-4inhibitor]

ratherthanprandialinsulin,althoughbothoptionsarelistedinthealgorithm.Whenyouaddtheprandialinsulin,yougetalotmorehypoglycemiaandalotmoreweightgain.第32页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

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9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*AACE血糖控制流程图SU…..的!号生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用第33页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2Diabetes

关注的焦点低血糖体重增加心血管疾病风险第34页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五达标是硬道理安全作前提优先实现低血糖及体重增加风险最小化GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第35页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五低血糖和肥胖是需要认真对付的医生和患者都梦想有一天能找到一个既能有效降血糖不诱发低血糖又能减肥的药物第36页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五GLP-1glucosedependent

insulinandglucagonsecretion

Glucose

GlucagonWhenbloodsugarleveltonormal,glucagonlevelsthatpicksup.Whenbloodsugarleveltonormal,insulinlevelisdown.*P<0.05T2DMpatients（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********injectiontimepmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105placebo

GLP-1Insulin

2.500000From:NauckMAetal.1993;Diabetologia.Thereforethe41-744.Allrightsreserved©1993Springer-Verlag.–3015第37页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五Continuousexenatideexposure:HbA1CreductionduetosignificantreductionsinbothFPGandPPG*p<0.05.

DruckerDJ,etal.Lancet2008;372:1240–50;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,LLC.PPGHbA1CByetta10μgBydureon2mg*–1.5–1.9–123–95**FPG–25–42ΔHbA1c(%)第38页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五GLP-1降低体重的作用机制Holst.PhysiolRev2007;87:1409–39GLP-1,胰高糖素样肽-1胃排空胃酸分泌饱食感饱食信号能量摄入胃肠道中枢神经系统第39页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五胰岛素抵抗---ß细胞功能衰竭的源头

InsulindeficiencyHyper-InsulinemiaRetinopathyNephropathyNeuropathyDKA…BloodPressureObesityHyper-TGLow-HDLHyper-glycemia(IGT)MetabolicSyndromeDMInsulinResistanceObesityCVD第40页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五百泌达治疗82周持续降糖减重AMIGO研究中接受艾塞那肽治疗的314名患者进入52周的开放非对照延长研究，总共82周。患者继续原磺脲和/或二甲双胍的治疗。BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006Jul;8(4):436-47.第41页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五DPP4酶抑制剂针对糖尿病双激素紊乱发病机制42传统药物(以SU为例)DPP4酶抑制剂降糖机制仅β细胞，非葡萄糖依赖α、β细胞双重作用，葡萄糖依赖性降糖疗效有效有效β细胞保护作用否，继发性失效率高是，疗效持久低血糖风险高低体重增加不增加心血管安全性可疑风险不增加CV风险特殊人群用药老年、肾功能不全患者低血糖风险增加老年、肾功能不全患者耐受性良好第42页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五DPP4酶抑制剂在指南中的地位明显提升ADA-EASD共识20092010中国2型糖尿病防治指南ADA-EASD声明20122013AACE仅用于特定

患者二线备选二线选择一线首选历年指南中对于DPP4酶抑制剂的推荐第43页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五DPP4酶抑制剂潜在的心血管安全作用机制FadiniCP,etal.VascularPharmacology.2011;55:10-16.SP血糖控制二甲双胍DPP4酶抑制剂转录调控其他物质例：PTHGLP-1Akt炎症SDF-1α神经肽NPYACEI血压血管性水肿BNPs胰腺胃平滑肌血管保护葡萄糖摄入心肌收缩变化心肌保护心肌收缩变化MCP-1,IL-6,TNF-αeNOSEPC骨髓代谢影响内皮细胞PTH:甲状腺素；GLP-1:胰高糖素样肽-1；Akt:丝氨酸；SDF-1α:基质细胞衍生因子-1α；NPY:神经肽Y；SP:P物质；eNOs:内皮细胞一氧化氮合成酶；MCP-1：内皮型-甲状腺激素；EPC:内皮祖细胞氧化氮合酶；IL-6:白细胞介素-6；TNF-α:肿瘤坏死因子-α；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；BNPs:心房利钠肽第44页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

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9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*根据血糖水平决定治疗方案------高度个体化治疗的典范生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用第45页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五AACE发布的2013指南

本次AACE发布的指南特色:

降糖目标和减少心血管疾病的目标捆绑在一起。

在选择糖尿病药物时，在有效降糖的前提下，需要同时兼顾降低心血管疾病风险的考虑，优先选择有益于减少心血管疾病风险的药物。第46页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五

降糖治疗策略的革新性转变

几项公认的大型临床研究均未证明严格血糖控制可以减少心血管疾病风险和死亡率,甚至有研究表明还增加了死亡。

总结分析：降糖治疗同时伴有的低血糖和体重增加可能抵消或掩盖了降糖治疗带来的好处。

其他原因（如研究时间不够长、研究的对象不合适等）导致严格血糖控制组增加死亡率，但是一致的看法是，减少低血糖和降低体重是降糖治疗过程中两项重要目标.

“降糖”、“减重”和“防治低血糖”三位一体十分重要。第47页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五

指南将肠促胰素类药物DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂的位置大大提前。

甚至在二甲双胍和基础胰岛素联合治疗失效时，将GLP-1受体激动剂的位置提到先于多次胰岛素注射的位置。

由于GLP-1受体激动剂不产生低血糖且能够减重。第48页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五对减重、心血管治疗的强调和重视

老龄化和肥胖是糖尿病的两个发源地。如果不从根本解决这两个问题，就无法改善糖尿病的心血管预后。

合并肥胖的糖尿病患者治疗十分棘手，肥胖人群需要大剂量胰岛素治疗，可能同时使用3~5种降糖药物。

如果有一种降糖药物能够有效减重，就能够扭转目前这种被动的局面。

肥胖糖尿病病例降糖治疗中伴有的医源性高胰岛素血症也是造成动脉硬化的原因。减重对于改善血脂、血压以及胰岛素水平均极其有益。

第49页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五对减重、心血管治疗的强调和重视AACE新指南不仅将糖尿病视为高血糖，同时其也视为心血管疾病，糖尿病治疗也是心血管疾病的治疗。

这种理念可以使糖尿病医生认清糖尿病的本质以及糖尿病的最大危害，也有助于使心血管病医生认识到，在使用传统降压、降脂药物控制心血管疾病的同时，降糖药物也能够改善心血管疾病风险。第50页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五

该指南理念上追求完美,实践上有突破性的变革。

由于肠促胰素类药物价格较贵，且在中国未纳入医保，所以并非所有患者能够接受。

传统降糖药物(尽管有低血糖风险，可增加体重)，但仍将被大部分患者所需，治疗时需要谨慎使用、精细调节，更加个体化的治疗。

新的治疗理念并不排斥医生熟悉的传统治疗方法。第51页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五糖尿病前期的管理"'ObesityManagementCanBeFirst-LineforPrediabetes'"

"Wenowhavemedicationsapprovedthatproduce6%to12%bodyweightloss.That'senoughtoreducehyperglycemiaandnormalizetheaverageprediabeticpatient,"-----Dr.AlanJ.Garber第52页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五目录1对CV风险的影响是评价T2DM降糖药物的关键2FDA对降糖药物心血管安全性要求3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4SAVOR研究结果初步解读第53页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五类别实验组对照组研究

(NCT编号)研究设计研究人群计划样本量预期结束DPP-4酶抑制剂沙格列汀安慰剂SAVOR-TIMI53优效性非劣效>40岁、2型糖尿病患者HbA1c≥6.5%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素16,5002013西格列汀OAD单药或联合治疗±胰岛素TECOS

非劣效＞50岁、2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD单药或联合治疗±胰岛素EXAMINE非劣效>18岁、2型糖尿病患者随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征54002015利格列汀格列美脲CAROLINA优效性血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，≥70岁或≥2个CV危险因素60002018GLP-1受体激动剂利拉鲁肽安慰剂LEADER优效性≥50岁；既往CV、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰竭、慢性心衰≥60岁、合并以上情况或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容积的安慰剂安慰剂EXSCEL

优效性2型糖尿病患者95002017DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂

对心血管终点继续探索第54页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五同时9月2号在新英格兰杂志在线发表SAVOR研究9月2号在ESC大会公布第55页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五

沙格列汀

安慰剂特点

(N=8,280) (N=8,212)年龄,岁

–均值

(SD) 65.0(8.5) 65.0(8.6)

年龄≥75岁

-n(%) 1169(14.1) 1161(14.1)女性

-n(%) 2768(33.4) 2687(32.7)白种人-n(%) 6241(75.4) 6166(75.1)西班牙人种-n(%) 1778(21.5) 1763(21.5)确诊的动脉粥样硬化患者-n(%) 6494(78.4) 6465(78.7)高血压

-n(%) 6725(81.2) 6767(82.4)血脂异常

-n(%) 5895(71.2) 5844(71.2)既往心梗

-n(%) 3147(38.0) 3090(37.6)既往心衰

-n(%) 1056(12.8) 1049(12.8)既往冠脉血运重建

-n(%) 3566(43.1) 3557(43.3)基线人口统计学和临床特征56Yrs:years;SD:standarddeviation;BMI:body-massindexSciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.第56页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五基线临床特征257IQR:四分位数间距SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.

沙格列汀

安慰剂

特征

(N=8,280) (N=8,212)DM病程,年

–中位时间

(IQR) 10.3(5.2-16.7) 10.3(5.3-16.6)HbA1c,%–均值

(SD) 8.0(1.4) 8.0(1.4)HbA1c–n(SD)<6.5% 590(7.3) 673(8.3)6.5%–<7.0% 1442(17.7) 1414(17.5)7.0%–<8.0% 2759(33.9) 2657(32.9)8.0%–<9.0% 1577(19.4) 1562(19.4)≥9.0% 1761(21.7) 1764(21.9)空腹血糖,mg/dL–mean(SD) 156(56) 157(57)BMI,kg/m2–mean(SD) 31.1(5.5) 31.2(5.7)

BMI≥30kg/m2–n(%) 4446(53.7) 4370(53.4)体重,kg–均值

(SD) 87.7(18.7) 88.1(19.4)

体重

>80kg–n(%) 5291(63.9) 5265(64.2)

第57页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五基线抗糖尿病和CV用药情况58

沙格列汀

安慰剂

(N=8,280) (N=8,212)抗糖尿病药

Metformin 5789(69.9) 5684(69.2)SU 3352(40.5) 3281(40.0)TZD 513(6.2) 465(5.7)Insulin 3448(41.6) 3384(41.2)None 343(4.1) 392(4.8)心血管药物

Statin 6482(78.3) 6435(78.4)Aspirin 6249(75.5) 6155(75.0)ACEi 4435(53.6) 4505(54.9)ARB 2332(28.2) 2263(27.6)β-Blockers 5101(61.6) 5061(61.6)

ACEi:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素受体阻断剂;SU:磺脲类;TZD:噻唑烷二酮.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.第58页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五主要复合终点–心血管死亡,心肌梗死,或卒中*2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:沙格列汀SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.Days79838071776178367267731348554920851847安慰剂沙格列汀

82128280(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点)沙格列汀:7.3%*率/100人-年

–3.7安慰剂:7.2%*率/100人-年

–3.759第59页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五

次要终点结果

-心血管死亡、心肌梗死、中风、或心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院*K-M事件率2年后呈现。CV死亡，心肌梗死，卒中和HF、UA、冠状动脉血运重建住院的复合终点。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.Days78437880750275396926696346024660813817安慰剂沙格列汀82128280141210864200180360540720900HR1.02;95%CI0.94-1.11P=0.66沙格列汀:12.8%*率/100人-年

–6.6安慰剂:12.4%*率/100人-年–6.5(%)第60页，共66页，2022年，5月20日，16点5分，星期五主要和次要终点汇总沙格列汀n(%;rate)*(N=8,280)安慰剂n(%;rate)*(N=8,212)HR(95%CI)P值非劣P值优效主要终点CV死亡，心肌梗死，卒中613

(7.3;3.7)609

(7.2;3.7)1.00

(0.89-1.12)<0.00