精细有机合成与设计酰基化反应

关于精细有机合成与设计酰基化反应第1页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五酰化反应有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代第2页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五硫酸硫酰基砜基羰基碳酰基（羧基）碳酸甲酰基（醛基）甲酸乙酰基乙酸苯磺酰基苯甲酰基酰基第3页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五酰化试剂常用酰化剂（1）羧酸

RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH·2H2O（2）酸酐：CO2(碳酸酐)CO(甲酸酐)（3）酰氯第4页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五δ1+δ2+δ3+δ1+<δ2+<δ3+酰化剂的反应活性第5页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五（4）弱酸酯

ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5（5）双乙烯酮其他

第6页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五1.酰化的目的（1）永久性酰化

N原子上引入酰基后可改变原化合物性质和功能。如染料的染色性能和牢度指标有所改变，药物分子中引入酰基可改变药性

例：扑热息痛的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应OHNH2OHNHCCH3(CH3CO)2OO第一节N－酰化反应

N－酰化是制备酰胺的重要方法。第7页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五（2）过渡性酰化

如：苯胺的硝化直接硝化很容易被氧化，必须先将氨基保护起来才能用混酸硝化。

若不保护胺基，则：黑色染料——苯醌第8页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五一、N－酰化反应基本原理

二、N－酰化方法三、应用实例：对乙酰氨基酚（扑热息痛）的合成本节内容第9页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★一、N－酰化反应基本原理1.N－酰化反应历程：

属于亲核取代反应

第10页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五2.N－酰化影响因素：（1）酰化剂的活性酰氯＞酸酐＞羧酸（2）胺类结构氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，则胺被酰化的反应性越强。反应活性：脂肪胺＞芳胺有供电子基芳胺＞有吸电子基芳胺（3）空间位阻效应活性：无空间阻碍的胺>有空间阻碍的胺第11页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★二、N－酰化方法1.用酰氯的N－酰化（1）例反应不可逆。酰氯是强酰化剂，与胺类的酰化反应是放热且剧烈的，所以通常是在<0℃下进行,常在剧烈搅拌下需将酰氯缓慢滴入反应体系。

（2）需加入缚酸剂反应中生成的氯化氢与游离胺结合成盐，降低了N－酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂，使胺保持游离状态，以提高反应速度和收率

常用的缚酸剂有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、吡啶、哌啶及三乙胺等有机叔胺。

第12页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五例：安果中间体的合成第13页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五光气（碳酰氯）

（1）酰化活性很高（2）有剧毒。氨基甲酰氯氨基甲酸酯异氰酸酯脲类化合物粘合剂及塑料的重要原料第14页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★二、N－酰化方法2.用酸酐的N－酰化反应不可逆。最常用乙酸酐，它的活性较高，在反应温度较低（20℃~90℃）时反应即能顺利完成，反应不可逆。二元胺类的单酰化（酰氯效果不好）：先用等物质的量的盐酸进行氨基保护，同时控制滴加顺序，再进行酰化。

第15页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★二、N－酰化方法3．用羧酸的N－酰化羧酸的活性较弱（用于碱性强的芳胺）反应属于可逆反应。增加酸用量脱去反应生成水脱水剂：P2O5、POCl3等溶剂共沸蒸馏脱水法苯-水:Tb69.2含水8.8%甲苯-水:Tb85.0含水20%第16页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★二、N－酰化方法4.酰基的水解酰胺基可以在酸或碱催化下水解。氨基去保护的最便利方法。如：合成实例：由对胺基甲苯合成对胺基苯甲酸第17页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五三、应用实例——

扑热息痛的生产工艺1.反应原理:2.生产工艺过程：配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%)=1:1:1(质量)。操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量<2.5%时，加入稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。精制：搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。滤液冷却结晶(加适量亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。第18页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五

第二节C－酰化C－酰化指的是碳原子上的氢被酰基所取代的反应，主要用于制备芳酮、芳醛以及羟基芳酸。

Friedel－Crafts酰化反应在三氯化铝或其他酸的催化下，在芳环上引入酰基得到芳酮或芳醛的反应称为一、C－酰化反应原理

二、C－酰化方法

三、生产实例

第19页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五一、C－酰化反应原理★1．C－酰化反应历程首先酰氯与无水三氯化铝作用生成各种正碳离子活性中间体（a）、（b）和（c）。

反应历程属亲电取代反应。

第20页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五一、C－酰化反应原理★2．反应特点：

（1）1mol酰氯理论上需消耗1mol三氯化铝，但催化剂的实际用量还需过量10%~50%。（2）用酸酐作为酰化剂时，酸酐中的一个酰基首先与三氯化铝作用，转化成酰氯然后酰氯再接上述历程完成酰化反应：

所以用酸酐作为酰化剂时三氯化铝的实际用量为：酸酐与三氯化铝的摩尔比1：2，再过量10%~50%。

如1mol甲苯与1mol醋酐反应时需要2molAlCl3：

第21页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五一、C－酰化反应原理★3．C－酰化的影响因素

（1）被酰化物的结构：

芳环上有给电子基取代基时，酰化反应容易进行；芳环上有吸电子基时，反应就很难进行。因为酰化反应属于亲电取代反应。当芳环上有硝基或磺基取代后，就不能再进行酰化反应。因此，硝基苯可作为酰化反应的溶剂。

当芳环上引入一个酰基后，由于酰基属吸电子基，芳环上很难再引入第二个酰基。

与C－烷基化反应进行对比：

芳环上含邻、对位定位基时，由于位阻效应，引入的酰基的位置主要在该取代基的对位，如对位己被占据，则酰基进入邻位。芳胺类化合物进行C－酰化反应时，必须先将氨基用酰卤或酸酐转变成乙酰胺基进行保护。因为氨基虽然是给电子基，但因其N原子和三氯化铝能形成配位络合物，使催化剂的活性下降。

不继续反应第22页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★3．C－酰化的影响因素（2）酰化剂：

与N－酰化反应类似，酰卤和酸酐是最常用的酰化剂，其次是羧酸。

各种酰化剂的反应活性活性顺序为：酰卤＞酸酐＞羧酸（3）催化剂：

Cat作用：Cat种类：Lewis酸：质子酸：（4）C－酰化的溶剂：

反应组分是液态时，使用过量的的某一种液态反应组分作为溶剂；

反应组分不是液态的，则选用低沸点溶剂，如硝基苯、二硫化碳、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚等。增强酰基碳原子上的正电荷，提高进攻试剂的反应能力。Lewis酸和质子酸两种。Lewis酸的催化作用比质子酸强。三氯化铝（最常用）、三氟化硼、四氯化锡、二氯化锌；硫酸（最常用）、液体氟化氢及多聚磷酸。第23页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五二、C－酰化方法

1.用酰氯的C－酰化2.用羧酸酐的C－酰化

3.用其它酰化剂的C－酰化第24页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★1.用酰氯的C－酰化如：萘在催化剂AlCl3作用下，用苯甲酰氯进行C－酰化，其反应式为：该反应过量的苯甲酰氯即作酰化剂又作溶剂。

C－酰化反应生成的芳酮与三氯化铝的络合物需用水分解，才能分离出芳酮，水解会释放出大量热量，所以将酰化物放入水中时，要特别小心以防局部过热。

第25页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五★2.用羧酸酐的C－酰化用邻苯二甲酸酐进行的C－酰化是精细有机合成的一类重要反应。酰化产物经脱水闭环制成蒽醌、2－甲基蒽醌、2－氯蒽醌等中间体。

如：邻苯甲酰基苯甲酸的合成反应：第26页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五3.用其它酰化剂的C－酰化对于芳香族化合物如果芳环上含有羟基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基。在C－酰化时会发生副反应，为了避免副反应的发生，通常选用温和的催化剂，例如无水氯化锌，有时也选用聚磷酸等。如：间苯二酚与乙酸的反应：

生成的2,4－二羟基苯乙酮是制备医药的中间体。

第27页，共30页，2022年，5月20日，15点46分，星期五三、生产实例

医药和染料中间体α－萘乙酮的合成：萘与乙酐在AlCl3存在下进行C－酰化反应得到α－萘乙酮。

在干燥的铁锅中加入无水二氯乙烷106L及精萘56.5kg，搅拌溶解。在干燥搪玻璃反应器中加入无水二氯乙烷141L及无水三氯化铝151kg，在25℃左右下缓缓加入乙酐51.5kg，保温半小时。再于此温度下加入上述配好的精萘二氯乙烷溶液，加完后保持温度为30℃反应1小时，然后将物料用氮气压至800L冰水中进行水解，稍静置后放去上层废水，用水洗涤下层反应液至刚果红试纸不变蓝为止。将下层油状液移至蒸馏釜中，先蒸去二氯乙烷，再进行真空蒸馏，真空度为100kpa（750mmHg），于160～200℃下蒸出α－萘乙酮约65～70kg。

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