第3讲-药物不良反应及其监控课件

药物不良反应及其监测福建医科大学公共卫生学院(AdverseDrugReactionandIt’sMonitoring

)11.什么是药物不良反应？3.药物不良反应监测方法有哪些？我国药物不良反应监测主要采用何种方法？2.根据不良反应与药物剂量有无关系可将药物不良反应分为几类？A型和B型不良反应有何特点？课堂作业：2要点什么是药物不良反应？药品不良反应监测有何意义？药物不良反应监测方法有哪些？我国药物不良反应监测主要采用何种方法？根据不良反应与药物剂量有无关系可将药物不良反应分为几类？A型和B型不良反应有何特点？如何预防药物不良反应？3一、概述4药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。（1）中药材、中药饮片；（2）化学原料药及其制剂；（3）抗生素；（4）生化药品，放射性药品；（5）血清、疫苗、血液制品和诊断药品。5药源性损害：（1）用药错误MedicationErrors（2）不合理用药IrrationalDrugUse(3)药品不良反应AdverseDrugReaction合格药品在正常用法用量下产生7(一)药物不良反应发生的频率我国20世纪90年代每年约有19万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。药品不良反应发生率约占住院病人的10%～30%。1990年我国有聋哑儿童180万人，60%以上是不合理用药造成的。(50年代为2%、60年代为7%、70年代为18%、80年代达36%)WHO:因药品不良反应急症入院者占3%(0.3%～5%)左右；住院病人中药物不良反应发生率占10%

～20％;约有0.24～2.9％住院病人死亡是由药物不良反应所致。

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药品不良反应发生现状及危害

国外情况：

WHO报告：

药品不良反应发生率高达520%；

住院病人中药品不良反应发生率为1020%；

世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。9美国ADR发生情况住院患者中28%发生药品不良反应（AmJHospPharm，1973;30:584）

儿童住院患者，17%发生与药品相关的不良事件（AmJEpid，1979;110:196）10美国每年>200万患者因ADR导致病情恶化,其中10.6万患者因ADR致死（美国150家医院39项报告综合结论，1998）1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，竟达766亿美元11根据发展中国家的调查资料住院患者住院期间药品不良反应发生率10%-20%以ADR为入院病因的住院患者占5%；全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用药。12我国ADR发生情况的估计我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿人次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良反应，0.26%因不良反应死亡。1996年住院患者人数5023万因ADR住院人数250万住院病人中发生ADR者500万。（根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算）13听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基甙类抗生素所致。

根据145份ADR病例报告，ADR平均延长住院6.6天，每日住院医药费45.3元，500万病人因ADR和DID，所耗医药费715亿元。14近半个世纪国外发生的重大要害事件年代药物毒性表现受害人数53非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人56三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，死亡占%56反应停海豹样畸胎>1万人，死亡5千人67氨苯唑啉肺动脉高压70%用药者60异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓变性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代阴道腺癌>300人68心得宁角膜、心包、腹膜损害>2257人药物不良反应的发展史15国家药品不良反应监测中心

发布药品不良反应信息通报乙双吗啉(银屑病)—白血病壮骨关节炎丸—肝损害清开灵注射液—过敏反应双黄连注射液—过敏反应苯甲醇—儿童臂挛缩症16(二)国外一些典型的药物不良反应事件含汞化学药物（用于治疗慢性皮肤病、麻风、斑疹伤寒、梅毒等；氯化亚汞作为幼儿的轻泻药和驱虫剂）的危害

拜斯亭（降酯）（与吉非贝齐类药物合用可能导致横纹肌溶解）事件双三氯酚（寄生虫）中毒已烯雌酚引起少女阴道癌反应停（沙利度胺）

(Thalidomide)事件孕期应用孕激素引起女婴男性化减肥药二硝基酚、三苯乙醇（降胆固醇）引起白内障氨基比林引起白细胞减少症17海豹肢畸胎(Phocomelia)FrancisKelsey18年份药物不良反应年份药物不良反应1880氯仿心脏停博1972乙烯雌酚阴道癌；泌尿生殖器畸形1923辛可芬肝炎1973神经松弛剂迟发性运动障碍1933氨基比林粒细胞缺乏症1979三唑仑神经病；遗忘1946链霉素耳聋1980替尼酸（利尿剂）肝肾损害1950二氧化钛（造影剂）恶性疾病1981酮康唑肝炎1952氯霉素再生障碍性贫血1982苯恶洛芬光感性皮炎1953非那西丁肾病1987氧氟沙星精神病，过敏反应1958异烟肼肝炎1990苄达酸肝脏损害1961沙利度胺（反应停）短肢畸型1993瑞克必剂再生障碍性贫血1966口服避孕药血栓栓塞1995头孢拉定（静脉注射）过敏性休克1967拟交感神经药哮喘死亡1996奥美拉唑内分泌失调1969阿米雷司肺动脉高血压症1999氟喹诺酮消化系统症状1970氯碘羟喹脊髓视觉神经病2001阿莫西林大疱性表皮松解症1970非那西丁尿道癌2001西地伐他汀横纹肌溶解症表1.历史上严重的药物不良反应事件北京感染“SARS”被治愈的病人目前50%出现股骨头坏死症状。原因:大剂量，长时间应用激素（连续2-5星期）19(三)国内药物不良反应报道情况主要是抗感染、心脑血管、消化系统用药《中国药学文摘》1995年全年摘引不良反应和药物中毒报道1336篇《中国药学杂志》1984-1996年刊登药品不良反应文稿165篇涉及药品334种，其中抗生素类占39.9%，消化系统用药18.5%，心血管用药10.9%，神经精神系统用药5.7%，解热镇痛药6.5%，生物制剂4.5%，中草药5.2%。孙言才等统计分析了《中级医刊》、《新药与临床》、《中国医院药学杂志》等期刊1119例药物不良反应抗生素、心血管系统药、消化系统药、抗精神失常药、合成抗菌药、解热镇痛抗炎药及抗痛风药引起的药物不良反应占56.39%1993-1996年6月国内公开发行的医药期刊47种报道药物致死亡病例111例死亡原因为：变态反应、过量中毒、肝损害、急性肾功能衰竭、脑损害、心肌损伤、粒细胞减少、滥用药物和消化道病变20国内典型的药物不良反应事件1．四咪唑(Tetramizole)引发迟发性脑病二十世纪70年代～80年代，在温州市出现原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率(4.58/百万)虽不算高，但可致残致死。1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。2．90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人

药物致耳聋占60%（约100万人），并每年以2-4万递增。原因：是抗生素致聋，氨基甙素(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可发生耳毒性。213.梅花K药物中毒事件2001年8月-12月，广西半宙制药集团公司第三制药厂生产的梅花K投入市场，引起167人中毒，近10人严重中毒，其中数人成为植物人，有的永久性丧失了生育能力。(将四环素掺入黄柏胶囊，药品毒性骤然增加了250多倍)224.齐二药事件“齐二药事件”：注射齐齐哈尔第二制药有限公司生产的假药“亮菌甲素”共有多人中毒甚至死（工业原料二甘醇）--急性肾功能衰竭症状

。(2006年

)23

5“欣弗”事件：2006年安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。

注射欣弗死亡的有11人：黑龙江、陕西、湖南各2人，内蒙、辽宁、河北、湖北、四川各1人。

克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）

24二、药物不良反应的定义、分类和发生原因25(一)定义药物不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)指合格药品在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。主要包括：副作用、毒性反应、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、停药反应、致癌、致突变、致畸作用等。

药物不良反应：是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。（WHO）（该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。）26

药品不良反应造成机体组织、器官持续功能性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包括超量、误服和错用药物所引起的疾病。药源性疾病（Druginduceddisease，DID)27不良事件可以是任何未预期或不适的症状、体征、疾病或可能导致身体伤害，暂时地与药物或医疗器械有关联，但不一定与药物或医疗器械有因果关系的事件。不良事件（adverseevent/adverseexperience）药品不良事件和医疗器械不良事件28药品不良事件包括：药品标准缺陷药品质量问题药品不良反应用药失误药品滥用。29(二)分类1.根据不良反应与药物剂量有无关系:药物不良反应一般分为A型和B型

A型不良反应：又称为剂量相关的不良反应。是由于药品的药理作用增强所致，是药理学效应的延伸,或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应和撤药反应等均属A型不良反应。

B型不良反应：又称剂量不相关的不良反应。是指与药品本身药理作用的异常反应。过敏反应、特异质反应属于此类。

30表1.与剂量有关和无关的药物不良反应特点与剂量有关(A型)与剂量无关(B型)反应机理

由药物本身或／和其代谢物引起药与药物固有作用无关的异常反物固有作用增强和持续发展的结果应主要是人体的特异体质有关反应性质定量

定性预见性可不可发生率高低死亡率低高肝肾功能障碍毒性增加无影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药312.根据不良反应的性质分类(1)副作用(sideeffect)(2)毒性作用(toxiceffect)(3)后遗效应(residualeffect):

是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。

(4)依赖性(dependence):

反复使用某一药物后，如果停药可能出现一系列的征候群，从而病人强烈要求继续服用以避免因停药而引起的不适。(5)特异质反应(idiosyncraticreaction):

常见于过敏体质病人。骨骼肌松弛药司可林特异质反应是先天性血浆胆碱酯酶缺乏。

(6)变态反应(allergicreaction):

是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应。(7)致癌作用(carcinogenesis)(8)致畸作用(teratogenesis)(9)致突变作用(mutagenesis)

323.WHO关于不良反应的分类(1)副反应(sideeffect)

药物常用剂量引起的与药理学特性有关但非用药目的的作用。(2)不良事件(adverseevent)

在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件。它不一定与治疗有因果关系。(3)不良反应(adversereaction)

正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。(4)意外不良反应(unexpectedadversereaction)

性质及严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应不符，或是未能预料的不良反应。(5)信号(signal)

被报告的某种不良事件与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知或未被证实的。33(三)药物不良反应发生的原因药物机体给药方法药物不良反应341)药理作用2)药物杂质3)药物的污染4)药物的质量5)剂型的影响6)药物的质量药物不良反应发生的原因及机理一、原因1.药物方面1）种族差异2）性别3）年龄4）个体差异5）病理状态6）营养状态2.机体方面的原因351）误用、滥用2）用药途径3）用药持续时间4）药物相互作用5）减药和停药3.给药方法的影响36①药理作用：

如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。②药物的杂质：

药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等。如：胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。⑥药物的质量问题：⑤剂型的影响：④药物的剂量：③药物的污染：1.药物方面的原因372.机体方面的原因①种族差别：

在白人与有色人种之间对药物的反应有差别。②性别：

在药物性皮炎中，男性发病者多于女性。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍，氯霉素引起的再障为2倍。③年龄：

老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同。④个体差异：

不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应。例如：巴比妥类药物，吗啡等；过敏反应和特异质反应。⑤病理状态：⑥血型：

据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。⑦营养状态：

饮食的不平衡可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。38①误用、滥用、处方配伍不当，病人滥用药物：②用药途径：

给药途径不同，影响药物的吸收、分布、药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应；口服药物可引起恶心、呕吐等。③用药持续时间：

长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。④药物相互作用：

联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。⑤减药或停药：

减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。

3.给药方法的影响

39三、药物不良反应发生的机理

40药物不良反应发生的机理一、A型1.药代动力学方面①药物的吸收②药物的分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率↓，经肾消除的药物或代谢物排泄↓，t1/2↑④药物的生物转化：如苯妥因钠300mg，血浓4～40μg/ml，＞20μg/ml时，产生ADR。412.由于靶器官敏感性增强个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令→后者抗凝作用↑主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。乙诺酮无抗凝作用华法令抗凝药不良反应+42如1968年澳大利亚

硫酸钙（填充剂）

苯妥英钠胶囊

乳糖（吸潮）苯妥英钠浓度

（溶解度）中毒43二、B型1.药物的异常性药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质。442.机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型。

葡萄糖6磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏的患者服用氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等)出现

溶血45药品不良反应的程度分级轻度：患者可忍受、不影响治疗、不需非特殊处理，不影响康复；中度：患者非忍受，或停药或作特殊处理，影响患者康复；重度：危及患者生命、致残或至死，需立即停药，并进行紧急处理。46反应停（沙利度胺）：五十年恩怨

“孕妇的理想选择”？

1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。治疗癫痫→抗过敏→妊娠呕吐（镇静安眠）47令人恐怖的副作用1960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。

但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46个国家！人们此后陆续发现了1万到1.2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。48支付巨额赔偿金

1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。

1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。49◆调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。

◆在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。50美国耶鲁大学医学院拉尔夫·霍维兹博士及其同事进行了一项科学研究

出血性中风研究计划（HSP）《脑出血工程》51服用含有PPA药物的患者容易发生脑中风

40%脑溢血患者在中风前曾服用PPA的患者的药物服用含PPA药物患者比不服用PPA的患者患脑中风的机会高出50%。52

服用含PPA成分的感冒，咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高出23%

服用含有PPA的控制食欲类药物（即某些减肥药）的妇女，患脑中风的机会增加16倍，属脑内出血。53机制：PPA(盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine)的英文缩写，是一种血管收缩和中枢神经系统的兴奋药，在治疗感冒、咳嗽疾病的非处方类药品的成份中最为常见。有些减肥药品中也含有)对毛细血管收缩作用→血压升高542000.10.19

美国非处方药咨询委员会（NDAC）肯定了PPA和出血性中风之间的关联性，建议PPA不考虑作为OTC。

2000.11.6美国FDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPA成分的感冒药和减肥药。55

2000.11.15中华人民共和国国家药品监督管理局发布《关于暂停使用和销售含苯丙胺（PPA）药品制剂的通知》康泰克56“Therearenosafedrugs,onlysafedoctors”57四、药物不良反应的预防与治疗581.了解患者的过敏史或药物不良反应史。2.老年人病多，用药品种也较多，应提醒患者可能出现的不良反应；儿童尤其是新生儿，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。3.孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物。4.一些药物可经乳汁进入婴儿体内引起不良反应，对哺乳妇女用药应慎重选择。5.肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。6.用药品种应合理，避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。7.应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。8.应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能。如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。9.用药过程中，应注意药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。10.应注意药物的迟发反应(delayedeffect)，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用等。

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药物不良反应和药源性疾病的治疗

1、原则上，首先是停止应用所有药物，不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断，停药后，临床症状减轻或缓解常可提示不良反应（疾病）为药源性。60②症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已明确，可选用特异性拮抗药，若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止再度发生。2、根据病情采取治疗方案①药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。61五、药物不良反应监测62药品不良反应监测主要是监测上市后药品的不良反应情况，是药品再评价工作的一部分。什么是药品不良反应监测？63WHO国际药物监测的发展国际药物监测合作试验计划(1968年，10个国家)WHO药物监测中心(1970)WHO国际药物监测合作中心(1978)乌普沙拉监测中心(1997)(2000年，有66个成员国)64《药品毒副反应报告制度》(1983年)卫生部药品不良反应监察中心成立(1989年)WHO国际药物监测合作计划正式成员(1998年)《药品不良反应监测管理办法(试行)》(1999年)我国药物不良反应监测的发展《药品不良反应监测管理办法》(2004年)65药物不良反应监测的目的1.保障人民用药安全，防止历史上药害事件的重演，为评价、整顿、淘汰药品提供服务和依据，为临床用药提供信息；4.促进新药研制，促进临床合理用药，利于国际药品信息的交流，提高药物治疗水平和医疗质量，并采取必要的预防措施，以保证患者用药安全，维护患者身体健康。2.加强对上市药品的安全监管，有利于尽早发现各种类型的不良反应；3.研究药品不良反应的因果关系和诱发因素，使药品监督管理部门和医务工作者及时了解有关不良反应的情况；66(1)收集药品不良反应信息，对药品不良反应的危害情况进行进一步的调查，及时向药品监督管理部门报告，提出对有关药品如何加强管理的意见、建议。药物不良反应监测的主要内容(2)及时向药品生产、经营企业、医疗预防保健机构和社会大众反馈药品不良反应信息，防止药品不良反应的重复发生，保证人民的用药安全。67药物不良反应监测的意义1．弥补药品上市前研究的不足

由于药品的两重性，任何药品都有ADR，而在新上市的药品研究资料中所包含的病例数太少，观察时间相对较短，目的较单纯，受试者年龄较集中于中年，使用面也较窄，造成在上市后的大面积推广使用中还不能保证与临床试验情况一样安全有效，还可能出现意外的、未知的ADR，因此与老药相比，对上市后的新药进行不断的监察更为迫切。2．履行国家法律规定的义务《药品管理法》第25条和第48条规定“各药品生产企业、药品经营企业、各医疗单位应经常考察本单位所生产、经营、使用的药品的质量，疗效和不良反应”。“对疗效不确，不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品，应当撤消其批准文号。······不得继续生产和销售”。因而医药人员参加ADR监察工作是法律规定的一项义务。3．开展药品不良反应监察工作有利于提高合理用药水平

研究药品不良反应有利于提高合理用药水平，合理用药追求用药的有效、安全与经济，而开展有药品不良反应监察报告工作有利于尽早发现各种类型的药品不良反应，特别是那些严重罕见的以前未曾发现过的反应，及时发出用药警戒信号，使之采取必要的预防措施，达到保障人民用药安全，维护人民身体健康的目的。68药物不良反应监测的方法自发呈报系统医院集中监测病例对照研究队列研究记录联结和记录应用目前常用的药物不良反应监测方法有：我国主要采用自发呈报系统（SpontaneousReportingSystem，或称Voluntaryreportingsystem,VRS）。691．自发呈报系统较典型的有英国自1964年由药物安全委员会（CommitteeontheSafetyofMedicine,CSM）实行的药物不良反应自愿报告制度-即“黄卡系统”（YellowCardSystem）澳大利亚药物评价委员会1964年要求医师报告可疑的药物不良反应，其统一表格为兰色即“蓝色系统”（BlueCardSystem）。702．医院集中监测系统美国波士顿1965年开始的以医院为中心进行的药物监测协作计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramme,BCDSP）就是具有代表性的项目。是在一定时间（如数月或数年）、一定范围（某一医院或几个病房）内，对所有全部药物和发生的一切不良反应遗漏地予以记录，然后呈报监测中心。

其优点是记录可靠、病例数多、随访方便，可以计算出药物不良反应的发生率以及进行流行病学研究。缺点是耗费的人力物力较大，且因监测的范围局限，其代表性不强。

药物不良反应最理想的监测方法是：

自发呈报与集中监测两者相互结合进行。

71又称定群研究，包括前瞻性与回顾性两种

将所研究的某人群根据是否使用被监测药物进行分组，然后比较一定时期内不同组间某不良反应的发生率。(纵向研究)。

优点：可估计不良反应发生率。缺点：观察人数多、期限长，费用高，失访问题多，不适用于罕见不良反应。3.队列研究72

将发生不良反应的病人（病例组）和未发生不良反应的病人（对照组）中某种可疑药物的使用情况进行比较，从而推断可疑药物作为该不良反应病因的可能性。（横断面研究）

优点：样本少、费用低、无失访，获结果迅速，可用于少见病研究。缺点：样本代表性差，不能计算不良反应发生率。4.病例对照研究73通过一种独特的方式把个人发生的各种信息（如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等）联结起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联结。这是进行药物不良反应监测的一种较好的方法，计算机的应用有利于记录联结的实施。其优点是能监测较大的人群，有可能研究不常用的药物和不常见的不良反应。可以计算不良反应发生率，可以避免回忆或随访时的主观偏差。记录联结可用于病例对照研究，也可为队列研究提供方便。

5.记录联结74（1）牛津记录联结研究（OxfordRecordLinkageStudy）该研究自1962年开始，研究的对象达43117人。1974年用于药物不良反应监测，研究者用2年时间获得每个人的以下三方面的资料：①来源于OxfordCommunityHealth的个人基本统计资料，如年龄、性别、民族等；②来源于处方计价局的70名开业医师签字处方的照相影印件；③来源于原始的牛津记录研究的所有住院、生育、死亡等详细资料，诊断来源于诊断索引。将每个人的身份证号码用计算机记录联结起来，分析