7月8日下午(王德才)药物化学概论2017-7课件

08十一月20221药物化学概论主讲人王德才dcwang@dcwang998@126.com025-581393971895166481808十一月20222第一节新药的发现

一、从天然产物中发现新药二、从化工产品或现有药物中发现新药

三、新药设计

第二节新药的开发一、临床前研究二、临床研究三、新药注册

第三节新药开发的一般要求08十一月20223

药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。08十一月20225

药物（drug，medicine)是指对疾病有预防、治疗或诊断作用，或可调节机体生理功能的物质。

按我国的新药注册管理办法，按药物的来源，分为中药和天然药物、化学药品、生物制品三大类。

药物化学研究的对象是化学药品。08十一月20226

药物化学（medicinalchemistry，medchem；早期也称pharmaceuticalchemistry，pharmacochem）其研究对象为化学药品。按国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)的定义，药物化学是一化学学科，也涉及到生物学、医学和制药科学。它主要研究生物活性物质的发现、设计、确证和制备，并在分子水平上研究其代谢和作用机理，建立结构与活性的关系（简称构效关系，structure-activityrelationship,SAR)。08十一月20227研究内容：

经典的药物化学研究的主要是药物的化学结构与其理化性质的关系（药物的理化性质是药物分析化学和药剂学研究的重要参考资料），药物的化学结构与其药理活性的关系以及药物的合成方法。由于学科的发展，药物分析化学、药用植物化学、药物合成反应和制药工艺学都已经发展成独立的学科。现代药物化学更偏重于新药发现，包括药物发现的历史、新药发现的方法、新药的研究与开发历程，以及各类药物的结构与各种生物活性的关系，包括构效关系、结构与毒性的关系（简称构毒关系，structure-toxicityrelationship)、结构与理化性质乃至与药代动力学的关系等，如国际上影响力较大的药物化学参考书“Burger'sMedicinalChemistry"在1995年的第5版和2003年的第6版都改名为“Burger'sMedicinalChemistry&DrugDiscovery"。08十一月20228药物化学的内容

药物化学数学和其它学科有机合成化学医学学科生物学科有机化学制药学科08十一月202210

新药的研究与开发是药物化学的主要任务。新药的研究与开发过程可分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。新药的研究阶段也称新药的发现，这一阶段主要是为了发现可能成为药物的化合物，也称新化合物实体(newchemicalentities,NCE）。新药的开发则是在得到NCE后，通过一系列研究与评价使其成为上市新药。08十一月202212一、从天然产物中发现新药

（一）从植物中发现新药人类使用的药物始于天然物质，“神农尝百草”反映了祖先对植物药的研究与应用，《神农本草经》和《本草纲目》是我国古代药物学的经典著作，在新药研究技术日新月异的今天，仍不失其光彩。从植物中提取得到有效成分，经结构鉴定后，以其为先导物，经结构改造，如结构简化等，并进行构效关系分析，以得到高效低毒的新药。因此，人们开展了对可卡因的结构研究和改造，经进一步的结构改造，得到普鲁卡因(Procaine,2)等局部麻醉药，不仅简化了结构，而且没有成瘾性，其盐酸盐可溶于水，这已成为药物化学的经典之作。08十一月20221408十一月202215

我国科学家于20世纪70年代从菊科植物黄花蒿(Artemisiaannua)中提取到抗疟有效成分青蒿素(Artemisinin,3)，其结构为带有过氧环的倍半萜内酯，有十分优良的抗疟作用，包括对耐氯喹的恶性疟原虫(Plasmodiumfaciparum)有效。由于水溶性小、口服生物利用度低、治疗复发率高等缺点，使青蒿素的应用受到限制。这一发现引起国内外的高度重视，以青蒿素为先导，合成了大量衍生物，其中蒿甲醚(Artemether,4)、蒿乙醚(Artether，5)和青蒿琥酯(Artesunat,6)已在国内外上市，它们对疟原虫的作用都优于青蒿素，蒿甲醚和蒿乙醚的脂溶性好，青蒿琥酯由子结构中带有羧基，形成钠盐后溶于水，可制成注射剂。08十一月20221608十一月202217我国首位科学类

诺贝尔奖获得者

屠呦呦，生于1930年，女，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。08十一月202218

2016年2月14日，获“感动中国”2015年度人物。

2016年3月，屠呦呦获影响世界华人终身成就奖。2017年1月9日，国务院授予屠呦呦研究员国家最高科学技术奖。

青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物，对防治疟疾等传染性疾病、维护世界人民健康具有重要意义。青蒿素的发现是集体发掘中药的成功范例，由此获奖是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。——2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者、中国药学家屠呦呦获奖感言08十一月202220几千年来，寄生虫病一直困扰人类，疟疾就是其中一种危害严重的世界性流行病。在上世纪60年代末，常用治疗疟疾的药物——氯喹或奎宁已经失效，但疟疾患者却在持续增加，国际上迫切寻找新结构类型抗疟药。屠呦呦团队自二十世纪六七十年代开始，长期从事中药和中西药结合研究，在当时科研条件极为艰苦的情况下，克服种种困难，与国内其他机构合作，从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素并开创了疟疾治疗新方法。目前，以青蒿素为基础的复方药物已经成为治疗疟疾的标准药物，世界卫生组织也将青蒿素和相关药剂列入其基本药品目录。08十一月202221为什么在实验室里青蒿提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题，还是做实验的老鼠有问题？屠呦呦心有不甘，她重新把古代文献搬了出来，细细翻查。有一天，东晋葛洪《肘后备急方》中的几句话吸引了屠呦呦的目光：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”为什么这和中药常用的煎熬法不同？原来里面用的是青蒿鲜汁！08十一月202223“温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。如此说来，以前进行实验的方法都错了。”屠呦呦立即改用沸点较低的乙醚进行实验，从12%到100%，用乙醚提取青蒿素，这个看似极为简单的提取过程，却弥足珍贵。08十一月2022241972年3月，屠呦呦在南京召开的“523”项目工作会议上报告了实验结果。1972年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，一种熔点为156℃～157℃的活性成份，他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。青蒿素为一具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效。1979年获“国家发明奖”。1986年“青蒿素”获得了一类新药证书（86卫药证字X-01号）。08十一月202226

1973年为确证青蒿素结构中的羰基，合成了双氢青蒿素。但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。又经构效关系研究，明确在青蒿素结构中过氧是主要抗疟活性基团，在保留过氧的前提下，羰基还原为羟基可以增效，为国内外开展青蒿素衍生物研究打开局面。08十一月2022271977年3月，以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》（1977年第3期）。1978年，“523”项目的科研成果鉴定会最终认定青蒿素的研制成功，按中药用药习惯，将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。1992年“双氢青蒿素及其片剂”获一类新药证书（92卫药证字X-66、67号）和“全国十大科技成就奖”。08十一月202228屠呦呦的七大贡献完成“青蒿品种整理和质量研究”“七五”期间，参与国家攻关项目《常用中药材品种质量研究》中“青蒿品种整理和质量研究”课题，对青蒿进行系统研究，分离鉴定了17个化合物，其中5个为新化合物，并修正了《中国药典》长期沿用的谬误。08十一月202230屠呦呦的七大贡献机理方面的进一步研究为防止青蒿素抗药性的产生，保护青蒿素的临床使用寿命，避免滥用，与首都医科大学合作，发现青蒿素类药物不能用于疟疾预防。为当前有人将其用于预防提出了警示。研制出“复方双氢青蒿素”为解决多重抗药性恶性疟蔓延全球的问题，设计了双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方。实验研究，确证二药具显著协同增效作用，增效指数为7.6，且作用位点多，疗程短。已获专利证书。08十一月202231屠呦呦的七大贡献根据临床需要，研究多种剂型据世界卫生组织资料，每天约有3000个婴幼儿童死于疟疾。为此研发了“双氢青蒿素栓剂”，方便儿童直肠给药。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片剂，制作简便，价格便宜，又不易产生抗药性。扩展药效至免疫领域经研究发现，双氢青蒿素在免疫领域具良好的双向调节作用，将双氢青蒿素用于治疗红斑狼疮和光敏性疾病。经临床100例疗效初步观察，总有效率94%，显效率44%。08十一月20223208十一月2022332011年9月拉斯克奖08十一月2022342015年12月7日下午瑞典卡罗林斯卡医学院用中文发表《青蒿素的发现：传统中医献给世界的礼物》的主题演讲08十一月20223508十一月202236

紫杉醇（Taxol，7)最先是从短叶红豆杉（Taxusbreviolia）的树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。有两个问题限制其使用：①紫杉醇在数种红豆杉属植物中的含量很低（＜0.02％），而且植物生长缓慢，树皮剥去后不能再生，因而来源受到限制；②紫杉醇的水溶性（0.03mg/mL)很差，难以制成合适的制剂。后来，在浆果紫杉(Taxusbaccata)的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体10-去乙酰浆果赤霉素Ⅲ(10-deacetylbaccatin,8,含量约0.1％），以它为原料进行半合成得到多西紫杉(Taxotere,9)，其水溶性比紫杉醇好，活性优于紫杉醇。08十一月202237二甲双胍山羊豆（Galegaofficinalis）是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物，像其他药用植物一样（如药用大黄

Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量，“Galega”正是希腊语“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的组合。在那个时候，人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。08十一月202238如今山羊豆已经遍布世界各地，它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进，但人们发现它能使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，在美国的35个州，它在联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名。之所以对牲畜有害，原因是这种植物富含胍类化合物，“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。08十一月202239山羊豆碱

早在1918年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物，比如，山羊豆碱（galegine）——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。08十一月2022401927年的一项研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍（Synthalin）被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。08十一月202241生不逢时1929年，我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世，但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，二甲双胍只得继续隐姓埋名。08十一月202242·三兄弟之争但是，在对胰岛素的不断研究中，人们发现它问题多多：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。08十一月202243三兄弟之争·法国糖尿病学家JeanSterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。1957年，Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。08十一月202244二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头，但“人无千日好，花无百日红”，美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。08十一月202245东山再起·苯乙双胍退市之后，Sterne等研究者没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。又过了快20年，二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可，此时距离第一篇论文的发表，已经足足过了38年。08十一月202246“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究）最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。后来的ACCORD研究等，进一步证明它的重要作用。这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。08十一月202247蛰伏多年的二甲双胍终于可以扬眉吐气了，不仅疗效确切，作为老药它还具有价格低廉的优势，现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”；2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐：所有

II型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物，据估计全世界有1.2亿人在使用它。08十一月202248继阿司匹林后的又一神药如今，二甲双胍已不再局限于糖尿病了，它的研究领域被极大的拓展，包括用于辅助生殖领域，减肥，以及预防多种肿瘤，长寿等。08十一月20224908十一月202250表1-1列出了从植物中发现新药的几个代表例子08十一月202251（二）从微生物中发现新药

1928年英国科学家Fleming在一次偶然的实验中，发现了青霉素(Penicillin)。从1941年，青霉素G广泛用于临床，1945年Brotzu发现了头孢菌素(Cephalosporin)，青霉素和头孢菌素都具有ß-内酰胺的基本结构。由于它们性质不稳定、对少数患者有过敏反应、长期使用易产生耐药性等缺点，引发了半合成ß-内酰胺类抗生素的研究高潮。经过几十年的研究，青霉素类（10）和头孢菌素类（11）ß-内酰胺已有几十个药品上市，它们在抗菌药物市场中占主导地位。1976年从卡特利链霉菌(Streptomycescattleya)的发酵液中得到广谱高活性的硫霉素(Thienamycin)，青霉素结构中的噻唑烷环的硫原子被碳取代，且环内有一双键，环外有含硫取代基，进一步地结构改造诞生了碳青霉烯类(Carbapenem,12)ß-内酰胺，它抗菌谱广，对绝大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好的作用，是最近很引人注目的研究方向。08十一月20225208十一月20225308十一月202254

目前位于世界畅销药物排行榜首位的3-羟基一3一甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中发现的。它们都具有二羟基戊酸或内酯的结构。1976年日本Sankyo公司从青霉菌(Penicilliumcitricum)培养液中得到美伐他汀(Mevastatin,13)，发现它对内源性胆固醇合成的限速酶HMGCoA还原酶有抑制作用，可降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平。对美伐他汀进行结构修饰，得到了半合成药物辛伐他汀（Simvastatin,14）。1989年Sankyo公司又从自营诺卡菌(Nocardiaautotrophica)中分离到亲水性的普伐他汀钠(PravastatinSodium,15)。构效关系研究发现了氟伐他汀钠(FluvastatinSodium,16)，它是第一个上市的全合成HMGCoA还原酶抑制剂，之后，新的活性强的全合成化合物不断涌现。阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium,17)在2003年和2004年的年销售额均突破100亿美元。08十一月20225508十一月20225608十一月20225720世纪70年代，人们由真菌Aspergillusnidulans发酵液中获得第一个天然脂肽类化合物棘白菌素B（EchinocandinB，18），研究发现它能非竞争性的抑制ß-1,3-D一葡聚糖合成酶，有一定抗真菌活性，但由于存在毒性，尤其是溶血性，而未用于临床。其后人们又从Zalerionarboricola的发酵液中获得了棘白菌素B的类似物—肺念菌素Bo(PneumocandinsBo，19），它具有较好的抗真菌活性，与棘白菌素B相比，无溶血性，但与棘白菌素B一样水溶性差。随后发现的Mulundocandin（20)与肺念菌素B。性质相近。08十一月20225808十一月202259后来又从Colephomaempredi的培养液中分离得到另一棘白菌素B类似物FR901379(21)，它虽有溶血性，但磺酸钠结构使其水溶性大大高于其他环肽类天然产物。虽然这些天然产物在毒副作用、抗菌谱和水溶性上各有不足，但也给人们很多启发，成为进一步进行结构改造的很好的先导化合物。为了提高棘白菌素类化合物的抗真菌活性，减少溶血性等毒副作用，并改善其水溶性，科研工作者们在结构改造方面做了大量工作，现已有卡泊芬净(Caspofungin,22)和米卡芬净(Micafungin,23)正式上市，对白色念珠菌和曲霉菌感染患者的疗效优于唑类抗真菌药物。08十一月202260二、从化工产品或现有药物中发现新药

20世纪30年代，染料等精细化工发展迅速，并向制药工业渗透。德国科学家Domagk发现红色染料百浪多息(Prontosil,24)可治愈小鼠的细菌感染，但在体外试验中对细菌无效，深人研究发现百浪多息是由于在体内受肝脏酶的代谢，生成磺胺(Sulfonamide,25)而奏效，从而开辟了化学治疗(Chemotherapy)的新纪元，Domagk因此获得诺贝尔奖。08十一月20226108十一月202262

进一步结构改造导致20多个磺胺药上市，它们不仅为人类提供了第一类全合成抗细菌感染药物，而且其发展史奠定了化学治疗的理论基础，对其他化疗药物乃至整个药物化学的发展都具有指导作用。其作用机制基于抗叶酸代谢，磺胺的化学结构类似于对氨基苯甲酸（PABA），后者是细菌合成叶酸的前体之一，磺胺作为PABA的拮抗物，是细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂。抗代谢学说业已用于其他药物的作用机制研究。08十一月202263

在磺胺药物的临床应用中，由于其不良反应导致两类药物的发现。某些服用磺胺药的患者，尿中Na+

、K+和pH都高于正常值，有中度利尿作用，究其原因是由于肾脏内碳酸酐酶受到抑制的结果，引起Na+、HCO3-和水的排出。通过对磺胺类化合物利尿作用的研究，发现磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺(Acetazolamide,26)和双氯非那胺(Dichlorphenamide，27），它们不仅可作为利尿药，也可用于控制眼内压以治疗青光眼。临床还发现，服用磺胺药的患者有不同程度的低血糖症，动物实验证明是通过促进胰岛释放胰岛素而产生这种不良反应的。通过深人的研究，发现口服磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲（Tolbutamide，28）等。

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在抗疟药氯喹(Chloroquine)的合成工艺研究中，分离到副产物29,经广筛发现有一定的抗菌活性，虽然其活性尚不足以开发成抗菌药，但人们并没有放弃，深人的研究促使第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸(NalidixicAcid，30)的问世，配合合理的药物设计等现代方法的结构改造，又产生了如诺氟沙星（Norfloxacin,31）等氟喹诺酮类药物。08十一月20226608十一月202267三、新药设计

新药设计是指通过科学的构思和方法，提出具有特定药理活性的新化学实体或新的先导化合物的结构，并根据初步筛选结果进行结构优化，以获得新药，这是科学地发现或发明新药的重要过程。随着生命科学基础研究的不断发展，特别人类基因组计划初步完成后，后基因组时代的功能基因组学、药物蛋白组学给新药研究开发带来了更大的发展空间，随着对各种功能基因在人体生理生化及发病过程中所起作用的不断认识，利用功能基因寻求药物作用的新靶点，进而发现新作用机制药物。通过转基因动物模型的建立，使得动物疾病模型与实际发病机制更为接近，更有利于提高新药发现命中率。08十一月202268

越来越多的药物作用新靶点、新模型和药物研究新方法的发现，不断促进新药研究的飞速发展。药物筛选是新药发现的关键步骤，高通量筛选(high-throughputscreening)技术结合组合化学(combinatorialchemistry),基因组学、生物信息(bioinformatics)和自动化仪器、机器人等先进技术可高效率地发现生物活性物质。计算机辅助的药物设计及计算机虚拟筛选(virtualscreening)可利用计算机技术建立构效关系预测系统，以指导新药发现。药物基因组学是利用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效分析等一系列技术方法，研究药物作用、毒性、代谢的基因调控机制和个性化药物作用遗传基础。基因组药物的开发利用了反向生物学原理，即沿着从基因序列---蛋白质的生物活性---药用功能---药物的用途来研制新药。其优势是原材料资源丰富，直接取自庞大的人类基因资源及其编码蛋白质，开发潜力巨大。08十一月20226908十一月202270Novartis的科学家在20世纪80年代后期采用这些新技术，以融合基因Bcr-Abl的表达产物—酪氨酸激酶为靶标，开发了对慢性骨髓白血病有较好疗效的新药Imatinib(STI571）。最近，洛克菲勒大学科研人员以STI571与Bcr-Abl酪氨酸激酶复合物的晶体结构为基础进行了新一轮的药物设计和筛选，获得了活性更高的先导化合物，并克服了STI571易产生耐药性的缺陷。美国Millennium医药公司利用芯片技术研究患者对抗高血压药物的敏感性，在1000多个高血压相关基因中发现血管紧张素转换酶2(ACE-2)为药敏的主要调控蛋白，并在模建三维结构的基础上设计了新的ACE-2抑制剂。08十一月202271

上述技术革命不仅加速了“重磅炸弹”式药物的发现，而且也拓展了药物研究的范围，针对一些原先缺乏治疗手段的疾病（如自身免疫系统疾病、神经退行性疾病、生殖系统疾病等）开发出了一些疗效较好的药物。药物研究新模式的出现也大大加强了人类应对急性传染病爆发的能力。2003年非典型性肺炎（也称“严重急性呼吸道综合征”，SARS)流行期间，中国、美国和欧洲的科学家快速地确定了冠状病毒为SARS的致病原，并测定其基因组，在此基础上开展了相关的病原学、诊断试剂、疫苗和药物研究，取得了重要成果。08十一月202272第二节新药的开发

一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药物的开发阶段，通过各种评价使其成为可上市的药物。药物的发现强调学术价值和技术意义，而药物的开发强调市场价值和实用意义。药物的开发阶段分为临床前(preclinical)研究、临床(clinical)研究和新药注册(registration)三阶段，有三个里程碑：研究中新药(investigationalnewdrug,IND;在中国，称为“申请临床研究”），新药申请(newdrugapplication,NDA)和新药上市（marketing)，见图1-1。据统计，一个新药从被发现到上市，需经历10多年的研究过程，几亿美元的投资。08十一月20227308十一月202274一、临床前研究

新药的临床前研究包括药学研究和药理、毒理学研究；药学研究包括原料药和制剂的制备工艺、质量标准和稳定性研究等。药理、毒理学研究是指药效学研究，药物作用机理的研究，安全药理学（以前称一般药理学）研究，亚急性毒性研究，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究，药物代谢动力学研究等。08十一月202275

新药的研究与开发是多学科合作的系统工程，对药物化学家而言，研究用样品（药品）的制备工艺研究是新药开发的重点，它自始至终贯穿于整个新药研究与开发过程，乃至上市后的大规模生产。只有制备出质量稳定，可以程序化大批量生产的药品，才可供各个专业的临床前和临床研究使用。若药物化学家不能提供质量合格的研究用样品（药品），则其他专业的科学家将“巧妇难为无米之炊”。随着研究的进展，对样品的需要量也在增加。发现新药的药理筛选可能仅需毫克级的样品，长期毒理学研究对药品的需要量一般是千克级，上市后可能要考虑吨位的生产规模。08十一月202276

在新药发现的早期，需要筛选大量的具有结构多样性的新化合物，而且每个化合物的需要量仅数毫克或几十毫克，此时对化学合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性，对反应收率和原料成本等方面不太介意；到了研发的中期和后期，由于所研究的目标化合物已确定，样品的需要量增大以及工业化研究（包括以后市场营销中价格的竞争）的需要，必须深人研究合成工艺，甚至重新设计合成路线。在制药公司，一般有两个部门从事化学合成研究：药物化学研究室(medchemdivision)和合成工艺研究室（processdivision)，前者主要从事新药发现阶段的新化合物设计和合成工作，到了研发的中期和后期，则由后者进行工艺研究并提供样品。08十一月202277

制剂研究是使化合物变为药物的关键，通过对新药的理化性质的研究结合药物代谢动力学的研究结果和临床的要求，选择合适的剂型。其中药物化学家必须配合药剂学家研究药物的理化性质如药物粒径、密度、晶型、酸碱度、溶解度等，因为这些因素对药物的给药途径和剂型、生物利用度、制剂的制备工艺都有很大影响。药品是特殊的商品，其质量与人们的身体健康有着密切的联系，药物的质量研究是新药开发过程中的重要环节。评价新药的原则有三条：安全，有效，质量可控。这三条原则都与药物的质量密切相关，因为存在于药物中的杂质可能影响到药物的疗效和安全性。08十一月202278

在新药研发的不同阶段，对样品质量有不同的要求，在新药的发现阶段，仅要求用核磁共振(NMR)、质谱(MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构；到了研发的中期，除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案，作为申请临床研究的资料，报送国家新药评审部门审评。为了使药物达到安全有效的要求，对药物的纯度（即有效成分的含量）和可能存在的杂质（如有关物质、水分、残留有机溶剂、无机盐、重金属等）都有严格的规定，这就是药物的质量标准。08十一月202279

世界上各个国家均制订了各自的药品质量标准，称为药典，具有法律约束力。《美国药典》(UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary,USP-NF,中文全称应译为《美国药典和国家处方集》）在2002年以前，每5年出版一次，2000年版为USP24-NF19，2002年出版USP25-NF20，以后每年出版一次。欧洲各国除了有自己的国家药典外，欧盟还有《欧洲药典》。《中华人民共和国药典》每5年出版一次，现行的是2015年版。未列人国家药典的药品，必须按国家批准的《国家药品标准》执行。考虑到药品将来的贮存、运输和使用的实际情况，必须在临床前研究期间，按所制订的研究用样品（药品）的质量标准草案，研究其稳定性，包括稳定性的影响因素试验、稳定性加速试验和长期稳定性试验。长期稳定性试验一般要观察3年以上，部分工作可以在临床研究期间完成。08十一月202280二、临床研究

临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。有的国家，如美国允许在长期毒理学和致癌试验研究未结束时，开始IND申请。在中国，必须获得国家食品药品监督管理局颁发的药物临床研究批件才可在指定的临床研究基地开展临床研究。临床研究分为Ⅰ期临床、Ⅱ期临床和Ⅲ期临床研究三阶段，Ⅰ期临床研究一般是在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学；Ⅱ期临床在少量的病人中进行，主要是为了研究药物的适应证和初步疗效；Ⅲ期临床所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性。08十一月202281三、新药注册

药品关系到人民的身心健康，为了保证药品的安全有效、质量可控，各国对药品管理都有专门的法律，对新药的注册都有一套严格的要求和规定，并有专门的政府机构负责药物的管理，在美国，该机构为美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)，网址：;中国的机构为国家食品药品监督管理局，网址：.en.我国政府于1984年第六届全国人大常委会七次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》，现行的《中华人民共和国药品管理法》于2001年第九届全国人大常委会二十次会议上修订，2002年12月国家食品药品监督管理局实施了新的《药品注册管理办法》试行，2005年5月1日正式施行新的《药品注册管理办法》。新《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，7月10日公布，自2007年10月1日起施行。08十一月202282

事实上，临床前研究工作完成后，申请临床研究（在美国称IND）时，已开始了新药的注册工作，在中国，药物临床研究必须经国家食品药品监督管理局批准后才可实施。临床研究完成后，必须向国家食品药品监督管理局申请新药生产（在美国称NDA），经审评符合有关规定的，国家食品药品监督管理局发给新药证书和药品生产批准文号，只有在获得新药证书和批准文号后，该药品才可以销售。08十一月20228308十一月202284国家强制性推行“5G”管理规范和认证活动。GMP药品生产质量管理规范GLP药物非临床研究质量管理规范GCP药物临床试验质量管理规范GSP药品经营质量管理规范GAP植物与药用动物良好的质量控制08十一月202285

新药研究与开发

1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构类型的新化学本体（NCEs）。

2）模仿性（me－too）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。

3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发）。

4）应用生物技术开发新的生化药物。

08十一月2022865）现有药物的药剂学研究开发（应用新辅料或制剂新技术，提高制剂质量、研究开发新剂型、新的给药系统和复方制剂等）。6)新技术路线和新工艺的研究开发。08十一月202287

国内外新药研究的发展和现状1.国外化学制药工业发展的特征和趋势新药研究开发竞争加剧

新药层出不穷，品种更新加快；新药创制的难度愈来愈大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求越来越高，使得研究开发的投资剧增；制药工业作为一个高技术行业，需要高知识含量。巨型企业增多。重视科技信息，开展预测及新药评价工作。

08十一月2022882.我国新药研究发展和前景仿制为主，现已行不通。创制有特点，青蒿素（自主知识产权），难度大。中国新药研究出路在哪里？“有所为，有所不为”方针加强中药二次创新摒弃悲观情绪，积极行动未来仍属于中国08十一月202289高投入、长周期的系统工程新药研究开发医药是一种特殊商品,

使用者的安全和有效负责企业研究开发难度越来越大研究开发周期越来越长研究开发的投入逐年提高

08十一月202290药物研究开发的基本程序从活性物质中确定侯选化合物药效评价药物安全性评价药物代谢动力学评价药物临床评价上市后再评价08十一月202291新药研究开发的代价美国新药研究开发费用在所有产业部门中是最高的

表1.不同产业部门研究开发费用的比较（1）

产业研究开发费用占销售额比例（%）新药19.4药物制剂11.2办公设备8.1通讯业5.0

08十一月202292表1.不同产业部门研究开发费用的比较（2）产业研究开发费用占销售额比例（%）电器业4.9汽车业4.2合成纺织业3.8航天业3.7造纸业0.8金属矿产业0.708十一月202293成功一个新药花费4亿美元计算,各学科(期)所用费用

表3.开发一个新药的投入学科(期)比例(%)费用(万美元)

合成/提取11.04400

生物/药理16.06400

毒性/安全性6.02400

制剂9.63840

临床I-Ⅲ期29.911960

临床Ⅳ期4.61840

08十一月202294各学科(期)所用费用

学科(期)比例(%)费用(万美元)

工艺开发9.63840

申报IND/NDA3.81520

生物利用度2.61040

其它开支6.8272008十一月202295低成功率

一般筛选5000-10000个化合物时间12-16年经费4亿美元结果一个新药上市08十一月202296表2.各阶段研究开发的时间和成功率研究开发阶段时间(年)试验化合物数(个)

研究发现2-105000-10000

临床前研究3-4250Ⅰ期临床研究1-2Ⅱ期临床研究2-35Ⅲ期临床研究3-4FDA评价申报上市2-31

08十一月202297新药发现与研究开发（D-R&D）的关系

基础研究发现研究开发投资临床前评价利润临床评价商业化申请注册用于病人08十一月202298多学科合作的系统工程

一个机构、少数几个人研究开发的时代一去不复返获得一个具有生物活性特点的化合物——

研究开发组织者在生物医学领域进行药物评价研究——

■药理学■毒理学■病理学■兽医学■遗传学■生物化学■药物代谢与药物动力学在药物学领域进行药物研究——■药物化学■药物制剂学■药物分析■制药工艺学在药物临床研究进行药物评价研究——

■临床药理学■临床医学■临床检验学■生物统计学■上市后临床再评价08十一月202299

有效研究开发的关键——

规范化评价研究ICH国际协调会议

GMP生产管理规范

GLP药物安全性评价管理规范

GCP药物临床研究管理规范08十一月2022100二药物评价的发展

DrugEvaluationDevelopment古代和近代的药物评价20世纪上半叶的药物评价20世纪60-80年代的药物评价20世纪90年代的药物评价我国的药物评价工作08十一月2022101古代和近代的药物评价原始社会以来劳动人民本能地与疾病斗争--产生药物以身试药---神农尝百草，一日遇七十毒古希腊以人尝试近代奎宁、吗啡、606的发现开始应用动物模型进行评价在过度到人08十一月202210220世纪上半叶的药物评价20世纪20-50年代是世界医药发展高潮许多抗感染、心血管、精神病、肿瘤药物问世大量动物病理或疾病模型出现药物筛选、药效、安全性评价安全事故发生50年代Stalinon有机锡中毒60年代Thalidomide致畸08十一月202210320世纪60-80年代的药物评价Thalidomide事件刺激各国加强药品管理1962年FDA第二次修订药品法，严格药品申请管理，使新药上市数目下降年份新药数目/年年份新药数目/年1941131962-6618.41942-4614.41967-71151947-5132.61972-76141952-5641.81957-6152.208十一月202210420世纪60-80年代的药物评价

新药研究开发费用年年升高年代费用/个新药，万美圆

50100601000705000801-20000904-6000008十一月202210520世纪60-80年代的药物评价临床药理学的兴起电子计算机的应用评价标准化、规范化、系列化、国际化WHO一系列规范的技术FDA的质量管理规范：GLP08十一月202210620世纪90年代的药物评价90年代各国新药评价的标准化、规范化ICH,1991,1993,1995,1997,2000InternationalConferenceonHamoniaationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse三方六团体会议三方欧共体美国日本六团体欧盟（EC）欧洲制药工业协会EFPIA

日本厚生省（JHW）日本制药工业协会JPMA

美国FDA美国药物研究生产联合会ARM08十一月202210720世纪90年代的药物评价ICH的工作任务指导委员会专家委员会秘书处新药注册的技术对话统一技术要求达成共识节省原则----相互认可新技术要求的讨论修改文件共享，世界公布，各国参考执行08十一月2022108我国的药物评价工作60年代新药评价开始18年停顿1978国务院药政管理条例1979国家医药局新药管理办法1980中国药学会第一次新药研讨会1984药品管理法1985新药审评办法1987新药发展研讨会1994GLPGCP2000药品法修改08十一月2022109药物评价的主要研究内容临床前药理学研究○药效试验○一般药理试验○急性毒性试验○长期毒性试验○特殊毒性试验○药物代谢动力学试验临床药理试验I期临床试验○药物耐受性实验○药物动力学实验II期临床试验疗效安全性III期临床试验疗效IV期临床上市后再评价08十一月2022110第三节新药开发的一般要求

考虑到要使我国医药工业得到发展,一定要调整医药产品结构，不断开发新品种。针对目前创新少、仿制多的情况，向大家简单介绍研制一个新药从情报收集，临床试验、工艺研究，直至生产报批的全过程，使大家将来在实际工作中知道开发一个药需作那些工作，整个工作按什么顺序进行。08十一月2022111药品是防病治病的重要物质，其质量的好坏，直接关系着人民身体的健康与生命的安危。随着医药科学的发展，新药的品种日益增多，但许多药品，质量不高疗效不确，甚至产生不良反应。所以如何做好新药的研究与评价工作，是提高药品质量，促进医药工业的发展，节约资源，增加经济效益的一个极为重要的问题。

08十一月2022112新药研究中面临的主要问题是：

a.

情报工作落后，对情报资料的收集和分析整理注意不够；

b.基础研究薄弱，缺少临床药理基地，一般只考虑临床疗效，而对其有效成份及作用的机制，则很少探讨，对药品稳定性，生物利用度和剂型的研究，也很不深入；

08十一月2022113

c.临床药理缺乏严格的要求和明确的指标。临床药理学、药代动力学的研究还刚刚开始；

d.临床试验缺少统一的验证方案，缺乏对照、科学性不强。

e.另外，在新药管理上，研制单位选题不审慎，不论证研究步骤，不熟悉审批要求、往往临床前药理尚未做好，就急于上临床试验，质量标准尚未制定，就急于进行总结鉴定；课题重复，相互扯皮，精力“内耗”。08十一月2022114

通过本节学习我们将对上述存在的问题有一个大概全面的了解，并且掌握，作为一个药物化学工作者，在进行一个新药研究开发时，必须进行的或必须与有关方面协作进行的工作。08十一月2022115一、药品的必备条件与药品命名药品必须具备以下几个条件：1．对身体的一定部位有一定的生理作用。2．副作用和毒性要尽可能的弱，并必须能进行有效的控制。3．有确定的物理化学性质。

4．有实际应用的价值。08十一月2022116在药理学中，一般用下面几个量来表示上述的几个条件：1．半数致死量LD50，半数有效量ED50。2．治疗指数（=最小治疗量/最大耐受量）。3．安全域（＝ED50/LD50）——治疗指数的另一种形式；一般＜

0.2才有进一步研究价值。4．急性毒性和亚急性毒性。5．慢性毒性。6．致癌性、致畸性、致突变及药物依赖性等。08十一月2022117

随着药学和相关学科领域的发展，每年都要开发许多新药，药物的数量越来越多，药物的名称也越来越复杂，造成了使用上的混乱和困难，为了解决这一矛盾，要尽量采用国际非专有名称（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INN）。

现在药物名称一般有以下几种：08十一月2022118l.药典名称所谓药典名称就是药典中收载的药品名称和其别名。我国药典上化学合成药品的名称一般都是按国际非专有名称音译或意译的。我国药典每五年修订，现为2015版。08十一月20221192．国际非专有名称（INN）这是WHO国际非专有命名委员会制定的药品名称，使用英文命名。这种命名具有以下一些特点。1）不暗示药理作用和治疗效果。2）对天然药品多采用习惯名称。

3）对化学合成药品，以化学名称为基础，衍生出国际非专有名称。化学名称复杂时从中取出3～5个音节进行组合命名；化学名称较简单的药品，就使用其化学名称；对类似药品使用共同的词尾；对放射性药品，标出核的名称及质量数。08十一月20221203．化学名称和商品名称化学名称一般采用IUPAC规定的命名方法命名。商品名称由各药品生产厂家或公司任意命名。没有一定的统一性，这种命名常暗示药品的治疗作用或选择词句好听顺口的名称。08十一月2022121

通用名：中国药典委员会根据世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称编写的“中国药品通用名称”。化学名：根据化学结构式进行的命名，可参考国际纯粹和应用化学联合会公布的有机化学命名法和中国化学会公布的有机化学命名原则。商品名：制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。08十一月2022122药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。非专有名(Nonproprietaryname)或称通用名称(Geneticname)源自化学名。1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances)，简称INN的命名原则：(1)发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2)同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3)应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示举例如下:2－Chloro－10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazine取部分字母成为Chlorpromazine氯丙嗪，治疗精神病08十一月202212308十一月2022124药理作用相似药物Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉药Cocaine可卡因Procaine普鲁卡因Lidocaine利多卡因头孢类抗生素Cefaclor头孢克洛Cefradine头孢拉定Ceftizoxime头孢唑肟08十一月2022125商标名称各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称译名商标名称Pyrimethamine乙胺嘧啶DaraprimChlorpromazine氯丙嗪ProzilChloramphenicol氯霉素ChlormycetinHydralazine肼屈嗪ApresolineMethadone美沙酮Dolophine08十一月2022126中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意译，也可音意合译。若外文名称音节较少，结构较复杂，尽量音译。Cortisone可的松Lidocaine利多卡因Morphine吗啡Dexamethasone地塞米松Dopa多巴若外文名称显示化学基团，对照译简短，化学名称意译Proglumide丙谷胺Pyrimethamine乙胺嘧啶08十一月2022127外文名称显示部分结构，用意音结合Dopamine多巴胺Phenytoin苯妥因（治癫痫）Chlorpromazine氯丙嗪相似药理作用的药物，其译名也应表示关系例如青霉素类字尾都用西林carfecillin卡非西林hetacillin海地西林mezlocillin美洛西林08十一月2022128译名应避免暗示治疗用途，例如消炎镇痛药acetaminophen扑热息痛应称醋氨酚benzydamine炎痛静应称苄达明indomethasine消炎痛应称吲哚美辛08十一月2022129近年国外发展的系列药物增多，很难一一意译，药典委员会主张译音propranolol普萘洛尔alprenolol阿普洛尔practolol普托洛尔pindolol吲哚洛尔oxprenolol氧烯洛尔acebutolol醋丁洛尔atenolol阿替洛尔metoprolol美托洛尔nadolol纳多洛尔timolol噻吗洛尔08十一月2022130原来已有意译的药名也统一为系列名称ampicillin原译氨苄青霉素，现译氨苄西林oxacillin原译苯唑青霉素，现译苯唑西林cimetidine原译甲氰咪胍，现译西咪替丁08十一月2022131二、评价新药的基本原则

新药系指未曾在中国境内上市销售的药品；已上市药品改变剂型、改变给药途径，按新药管理。新药必须具有新的特点，在其疗效、毒性、质量、原料难易、使用方便、价格等某一方面，必须优于同类药品。08十一月2022132

新药评价是端正研究方向，提高药品质量的一项重要工作。既有很强的理论性，又有很强的实践性。随着科学的发展，对新药评价的要求、内容和方法，亦愈来愈深入。目前关于新药评价的概念，主要是指本世纪五十年代以来用现代科学的理论和方法来评价新药的一套知识和经验。世界各国在寻找和评价新药工作方面进行了大量工作。08十一月2022133评价新药的基本原则：

l．安全性（Safety）：药品是具有生理作用的物质，其质量的优劣，有关生命的安全，这是评价新药必须注意的首要原则。08十一月2022134

近年由于药物的增加，由药物引起的毒副作用----药源性疾病（DrugsIndDisease）逐渐增多，这是医学进展过程中产生的新的疾病。如氨基糖甙类抗生素（链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素等）都能出现耳毒性反应，引起第八对脑神经损害和引起耳蜗或前庭功能的损害；氯霉素可引起再生障碍性贫血；阿司匹林、保太松、激素、利血平等可诱发“溃疡；异烟肼、呋喃类、磺胺类药物可引起多发性神经炎；非那西丁可引起肾损害等等。这些药物对胎儿的听力也有一定的影响，使用时应特别注意剂量。08十一月2022135自上世纪60年代沙利度胺（Thalidomide，反应停，不但是良好的镇静药物，而且还可以治疗孕吐,因此孕妇乐于使用）畸胎（特别是在欧洲其中一部分服用过沙利度胺的孕妇生产的婴儿没有上肢，为手掌直接连在肩上的畸胎，也称海豹儿）事件以后，对致畸、致癌、致突变和成隐性等问题，在新药评价中普遍受到全世界的注意。08十一月2022136

例如亚硝酸胺、甲磺酸乙酯、黄曲霉素、放射性同位素、免疫抑制剂、烷化剂、细胞毒药物、雌激素、乙烯雌酚、煤焦油、非那西丁、砷化物等均有致癌作用。吡唑酮类药氨基比林，人们一直担心有可能引起致命的颗粒细胞减少症，实际上在近几年中，所有发生颗粒细胞减少症患者，百分之九十以上与氨基比林有关。动物实验研究表明，氨基比林在胃中和亚硝酸盐反应，生成致癌物质二甲亚硝胺，在肝、肺部产生恶性肿瘤。08十一月2022137

近年来，药物依赖性引起的危害，已愈来愈引起人们的关注。对于已知会在人体上引起成瘾性的化合物结构相似的药品，以及作用于中枢神经系统的药品，诸如镇痛药、抑制药、致幻药、兴奋剂和食物抑制药等都必须从其对人体是否可能成瘾这一方面作出评价。08十一月2022138

关于药物的副作用引起疾病的例子很多，总之一种有效的药，都会有一定的副作用，完全没有副作用的药物，事实上也是没有作用的东西。一个有生理活性的物质，应用于人体时，必须估计到即使进行最仔细的研究，也难免有一定的危险。08十一月2022139

因此，在评价药物安全性时，应注意其治疗指数或安全范围大小，是否对生命器官，机能性或器质性有损害，是否可逆？是否有致癌、致畸或致过敏作用？是否有存在危险的药物间相互作用的问题？这样才能研究出高效低毒的药物，保证患者的安全，免受由药物引起的毒害。08十一月20221402．有效性（Efficacy）：

任何一个药物，应有一定的生理活性，在临床上也应有一定的疗效。一个没有作用的东西，也就不成为药物。评价一个新药必须弄清它是对因治疗，还是对症治疗的药物？是否具有高效、长效、速效的特点？作用谱是否广或选择性是否高？一个新药最可贵的是要有新的药理作用，不仅临床疗效好，而且毒性小，作用机理又清楚，那就更有价值。08十一月20221413．可接受性与稳定性（ApplicabilityandStability）：

一个新药，虽有一定的疗效，也较安全，但剂型不好，不便于病人接受，或因质量不稳定容易降解失效，就不能成为一个好药。如力复霉素，当初由于没有重视对晶型的研究，不久效价降低影响了生产；有许多新药，如DIC（氮烯咪胺），环已亚硝脲CCNU、链遏霉素（Streptonignin）等，虽经鉴定，也因上述原因迟迟未能投产。此外由于辅料，附加剂的种类与用量不同，生产工艺水平不一，均可影响药物的疗效。一个好的药品，既要安全，又要做到质量稳定，使用方便，便于临床的病人接受，就更有价值。08十一月20221424．经济性（Economity）：

一个新药，疗效虽好，但价格太贵，也不能算有前途的药物。要使价格降低，就必须改善经济管理，提高效率，提高产量，降低消耗。从广义讲，应该统筹安排，有计划生产，避免重复，浪费药源。通过评价推荐到临床的药物，在药效上必须超过已有的药物，或毒副作用比原有药物小，或有它一定特点，至少也要能与老药互用后加强老药的作用。如果疗效相仿，可有可无，就没有生产和推广的必要。08十一月2022143三．新药研究的可行步骤

1．药品生产的特点：药品生产具有生产规模小，质量要求高，更新速度快，生产技术复杂，投资较多等特点。当前世界医药工业的竞争，已由商业竞争转向技术上的竞争，