儿童伯基特白血病26例临床研究

儿童伯基特白血病26例临床研究段彦龙;金玲;杨菁;黄爽;张梦;赖瑞;周春菊;张永红【摘要】ObjectiveTosummarizetheclinicalfeaturesandtoevaluateoutcomesandtoassesstherapeuticeffectsin26childrenandadolescentswithBurkitt’sleukemiatreatedwithrevisedLMB89protocolinChina.MethodsFromJanuary2010toApril2015,26hospitalizedchildrenandadolescentswithBurkitt’sleukemiawereenrolledintothisstudy.StagingwasbasedonclinicalevaluationandwasdefinedbytheSt.Judestagingsystem.AllpatientswereconfirmedtohaveBurkitt’sleukemiaandmatureBblast>25%inmarrowthatdiagnosedbyMICMsystemandbiopsyofmarrow.The26patientsweretreatedwithCgroupoftherevisedLMB89protocol.AllanalyseswereperformedbythestatisticalprogramSPSS.ResultsOfthe26Burkitt’sleukemiapatients,24weremaleand2werefemale.Themedianagewas7.8years(rangefrom3yearsto13years)atthetimeofdiagnosis.Intermsofclinicalpresentation,88%hadabdominalbulkylymphomainvolvement;in62%ofthepatientsmaxillofacialregionwasinvolved,27%hadtestisinvolvement,69%hadseveretumorlysissyndrome.Allpatientswerefollowedup.Theoverallsurvival(OS)andthe2-yearevent-freesurvivalwas76.9%respectivelyatamedianfollow-upof35months.AllpatientssufferedfromIVdegreemarrowsuppressionandseverinfection.Twopatientsdiedfromsepsisintheearly2courseofchemotherapybecauseofseveremarrowsuppression,andnochilddiedfromTLS.Threepatientshadearlyrelapseafterwasfinished.ConclusionChildhoodBurkitt’sleukemiainourstudywasmorefrequentlyseeninmale schoolagedchildren.RevisedLMB89protocolusedforBurkitt’sleukemiaeffectiveandwelltoleratediftheearlyTLScouldbecontrolled.TheprognosisisworsethanthatofothergroupBurkitt’slymphomabecauseofearlyseverepersistentmarrowsuppressioncomplicatedwithsepsis.earlyrelapseisstillaLMB892010120154>25%)、白血病免C-MYCC26247．82167累,6例患儿伴中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemia,初诊时全部存在严重高乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,,24综合征。所有患儿化疗期间都合并IV度骨髓抑制,其中20例联合利妥昔单抗治疗。352overallsurvival,

事件生存率(eventfreesurvival,S76．9%(lactatedehydrogenase,1047期进展或复发死亡。结论儿童时期伯基特白血病不同于普通急性淋巴细胞白血病,BLMB89期复发是影响预后的主要因素。【期刊名称】《首都医科大学学报》【年(卷),期】2016(037)002【总页数】7页(P141-147)【关键词】伯基特淋巴瘤;白血病;儿童;治疗;临床研究性【作者】段彦龙;金玲;杨菁;黄爽;张梦;赖瑞;周春菊;张永红【作者单位】100045;100045;100045;100045;100045;100045;100045;100045【正文语种】中文【中图分类】R733.720世纪中期，DenisBurkitt医生在非洲发现并命名伯基特淋巴瘤(BurkittlymphomaBL)，1976年急性白血病FAB(特淋巴瘤的白血病阶段归为急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)L3型；2001年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)分类进一步认为伯基特淋巴瘤和急性淋巴L3BALLALL不同。ALLB来源急性淋巴细胞白血病。目前关于儿童伯基特白血病的临床诊断及治疗结果国内罕有报告，本研究报告了首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心诊治的儿童伯基特白血病的临床特征及应用改良LMB89方案治疗的结果，以期加强对本病的进一步认识。2010120154细胞浸润>25%)、白血病免疫分型及髂后骨髓活检病理及C-MYC 基因检查确诊全部患儿均采用首都医科大学附属北京儿童医院成熟B细胞淋巴瘤2003化学药物治疗以下简称化疗方案，即改良的LMB89方案高危C组治疗，具体化疗方案序贯顺序为：COP-COPADM1-COPADM2-CYVE1(含HDMTX)-CYVE2-M1-M2-M3-M4 (3000mL/m2以上)并口服别嘌醇片预防肿瘤溶解综合征。部分患儿化疗早期COP方案后合并严重肿瘤溶解综合征、IV度骨髓抑制伴感染或肝功能丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)>400uCOP方案化疗。20联合利妥昔单抗(CD20342d1d(Day1Day0)561d(Day375mg/m2，63(COP)74(CYVE1)12123124～61725%以上为敏感。疗效标准具体为：①完全缓解：肿瘤完全消失；②部分缓解：指肿瘤缩小50%50%25%大超过25%或出现新的病变。评定方法：根据临床症状、体征，两个部位骨髓涂片检查结果以及影像学(X线BCTMRIPET)肿瘤直径的测定结果。全部病例行全身浅表淋巴结影像学检查(B病变再进展的时间。肿瘤直径>10cm界定为巨大瘤灶。采用SPSS19.0软件。计数资料比较采用χ2检验，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比较采用Logrank检验，预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型(Cox回归模型)。以P<0.05为差异有统计学意义。2624例，女2例；年龄3岁5个月～13岁10个月，中位年龄7岁10个月，其中<58(31%)，5～1012(46%)，>106(23%)10d～211110×109/L)，2，16，10少；26BBCD20、CD19、CyCD79a、CD10κ、λcyIgM)C-MYC基因学检查，2511C-MYCt(8;14)(q24;q3224(92%)(lactatedehydrogenase,LDH)2295IU/L2441210960～20481IU/L平均为(4808±5。23例(88%)16(62%)；7(27%)睾丸受累，6例(23%)患儿伴中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemiaCNSL)；4(15%)，22浸润。全部患儿中，初诊时9例(35%)患儿已经发展为巨大瘤块。全部患儿得到治疗，无因经济原因中途放弃治疗病例。随访率100%，随访时间截至2015年12月，平均随访时间(35±19)个月。13(eventfreesurvivlEFS)(overallsurvialOS76.9%122患儿维持化疗阶段肿瘤进展、23回归模型分析提示初诊时LDH大于10247dCOP化疗敏感试验后瘤灶全部缩小>25%(27%～97%)2019118例(69%)患儿诊断时及COP预治疗阶段存在肿瘤溶解综合征，8例合并严重肾功能不全经血液透析或持续血液滤过(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)6COP后合并抽搐，其中24IVCYVE1及CYVE2化疗阶段骨髓抑制重且持续时间长；41；3206例患儿死亡，其中2例患儿死于初始化疗1个月内严重骨髓抑制期合并感染(分别为鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌败血症例死于化疗后期肿瘤进展，其中2例发生于维持化疗M2-M3 方案阶段病理证实、2例发生于化疗结束3个月内期复发。该4例肿瘤进展患儿治疗困难，疗效不佳，全部死亡。1976年，急性白血病FAB分型根据细胞形态学按照细胞大小、核质比例、核仁小及数目、胞质嗜碱程度将ALL分为L1、L2、L3型，小儿ALLL3型仅占0%～4%。随着1985年以来MICM分型形态学、免疫学、细胞遗传学以及基因分型)的不断发展，人们将成熟B细胞表型ALL与其他早期未成熟型以发育成熟过程依次包括B淋巴祖细胞型，早期前B淋巴细胞型和前B淋巴细胞型来源的白血病区分开来，并逐渐认识到其独特的免疫及基因学改变。2001年WHO 简化淋巴系统恶性肿瘤分类时就明确指出L3和伯基特淋巴瘤的白血病期从临床表现、免疫分型以及预后等方面与前体B-ALL有很多不同，结合MICM[细胞形态学(Morphology)、免疫(Immunology)、细胞遗传学和分子生物学(Molecular分型特征直接将ALL-L3命名为伯基特白血病，归入成熟B细胞肿瘤，即骨髓中肿瘤细胞大于25%时可直接诊断伯基特白血病，有肿瘤细胞但≤25%则称为淋巴瘤Ⅳ期。伯基特白血病相对少见，临床容易误诊，诊断ALL时需注意从免疫分型方面加以鉴别。与早期未成熟B细胞白血病诊断不同的是，胞质免疫球蛋白从无到有，细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程，SmIg阳性常提示为相对成熟型，因此伯基特白血病免疫表型表达成熟B细胞标志即单一轻链的膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6，而CD5、CD23、TDT阴性，BCL2阴性。遗传学方面，肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，WHO 特别强调诊断伯基特淋巴白血病的金标准是t(8;14)(q24;q32和其变异改变或涉及C-MYC基因的重排，即所有患儿均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或相对少见的t(2;8)(p12;q24gκ/MYC或t(8;22)(q24;q11)MYC/Igλ；在无细胞遗传学资料时诊断伯基特淋巴瘤白血病应慎重。本组26例病例均按照WHO 诊断标准规范化诊断，骨髓病理切片形态学同伯基特淋巴瘤一样易见“星空现象”，肿瘤胞免疫学检查均克隆性表达κ、λcyIgM等成熟B细胞标记，而且所有病例行C-MYC基因学检查，25例阳性，1例因为肿瘤细胞浸润的不均匀性及取材原因检测结果提示阴性，但骨髓染色体结果也证实存在t(8;14)(q24;q32)而确诊。ALL92%合并高尿酸血2LDH血症。本组2624淋巴结外的实质瘤灶，9(35%)(88%)(62%)1/5CNSLLDH血症，均较普通ALL特点，提示临床医生，对于临床遇到腹腔和LDH及尿酸明显增高患儿，临床需考虑伯基特淋巴瘤，需尽早行多部位骨髓及细胞免疫学检髓的成熟阶段标记的免疫学实验室诊断以鉴别其他前体白血病。历史上对于伯基特淋巴瘤以及ALL-L3的治疗曾采取类似于ALL的长时间化疗，包括诱导缓解、巩固及维持治疗等阶段的化疗，直至目前国内仍有些治疗单位没有ALL-L3与其他类型ALL区分开来治疗，导致其相对疗程较长，由于病例数少，对于伯基特白血病疗效的报告也较少。鉴于成熟B淋巴肿瘤细胞倍增时间短，增生快，在化疗间期残余肿瘤细胞增生很可能产生继发性耐药的特性，因此与其他类白血病的治疗方法不同的是需采用高剂量短疗程多药联合密集的化疗。这一过去认为预后差的肿瘤类型，由于应用强烈化疗预后出现了戏剧性的改变。早期Atra等报告英国儿童癌症研究协作组(UKChildren’sOncologyGroup，UKCCSG)9002 方案即改良的LMB84方案治疗儿童晚期成熟B淋巴瘤：其中112例Ⅲ～Ⅳ期患儿中就有42例达到了白血病阶段，平均年龄8.3岁，采用短疗程大剂量的COPADM 等化疗方案，其总体的EFS和OS居然分别达到了83%和87%。继而COG治疗协作组的Cairo等和Patte等应用LMB系列方案(LMB89及FAB/LMB96)也对控制肿瘤取得了更好的疗效：Cairo等[7报告了用高危C组治疗CNS及骨髓受累BL的190例患儿，其中51%存在骨髓受累，总4EFSOS79%82%LMB系列的短疗程大剂量的化疗方案B白血病的有效选择。同时，BFM治疗组LDH>4NB-ALLEFS80%。♘洲地区韩国LMB967例骨髓受累的成熟B4EFS71%CNSLCOP化疗不敏感以及高LDH为预后不良因素。相比之下，目前国外先进单位治疗4年EFS已达80%以上，而我国报告仍处于较低水平，从诊断到治疗结果仍然有很大差距。国内一篇多中心研究报道了用3年时间治疗的104例成熟B细胞淋巴瘤，其中6例为B-ALL，结果Ⅳ期及B-ALL的2年EFS为52%。北京儿童医院血液肿瘤中心自2003年以来率先在国内开展了儿童淋巴瘤的分层治疗，规范了伯基特白血病的诊