夜间酸反流与夜间症状再认识

夜间酸反流与夜间症状再认识概要胃酸分泌的昼夜节律GERD患者夜间酸反流危害GERD与睡眠障碍夜间反流加重GERD症状，增加远期风险GERD患者夜间症状的管理如何正确评估GERD患者的夜间症状夜间症状的治疗方式健康受试者空腹胃酸分泌呈昼夜节律研究显示：晚间泌酸最高，早晨泌酸最低MooreJG,etal.Nature.1970Jun27;226(5252):1261-2.胃酸分泌昼夜节律特征正常人群胃酸分泌的昼夜节律空腹和进餐人群节律均为：从傍晚到夜间pH值低下，从凌晨到午前pH值上升溃疡患者十二指溃疡患者与健康人群泌酸节律相似，但夜间胃内pH值更低，这可能是副交感神经系统占优势的表现睡眠对胃酸分泌的影响深度睡眠状态中胃内pH上升，突醒和浅睡状态时则低下斋藤寿仁.等.日本医学介绍.2000;21(2):62-63.胃酸分泌昼夜节律可能原因胃酸分泌的昼夜节律性机制尚不明确进食与胃泌素？体位？迷走神经？进餐健康受试者胃酸分泌同样存在昼夜节律从22:00至04:00的夜间期间，胃内酸度显著增加胃酸浓度随摄入膳食而波动，进餐后胃酸浓度降低RobinsonM.etal.DigDisSci.2002Feb;47(2):265-73.夜间不伴有胃泌素的同步增高PrewettEJ.etal.ClinSci(Lond).1991Jun;80(6):619-24.胃内pH值与体位的关系立位期pH低于夜间平卧位pH平卧时有自发反流，即碱性的十二指肠夜逆流入胃，这可能与夜间迷走神经兴奋性增高，幽门松弛有关不同时期24小时胃部pH值分布UPR，直立期SUP，仰卧期PLAT，膳食pH平台期DECL，餐后pH下降期FuchsKH.etal.AnnSurg.1991Jan;213(1):13-20陈剑秋,等.天津医药.1997:667-67-.迷走神经食物等刺激BianchiPorroG.etal.Gut.1990Apr;31(4):397-400李孝东,等.药学研究.2013;32(8):487-489.迷走神经及胃泌素与胃酸分泌迷走神经在夜间兴奋性增高，促进胃酸分泌，午夜达到高峰实验表明迷走神经切除后可减少夜间胃酸的基础分泌，提示可能是迷走神经导致夜间基础胃酸分泌增加胃泌素组胺乙酰胆碱质子泵抑制剂HCLCI-K+H+GERD患者胃酸分泌：泌酸增高，夜间更显著平均IA值平均AI值GERD与NON-GERD的平均IA值GERD与NON-GERD的平均AI值回顾性分析1995-2001年的645项研究的24hPH-测定研究日间(8:00-22:00)，夜间(22:00-8:00)通过IA和AI评估的胃酸产量在GERD患者中显著高于非GERD患者。这种差异主要是由于夜间酸产生的差异BlonskiWC.etal.ScandJGastroenterol.2006Apr;41(4):382-9.P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001概要胃酸分泌的昼夜节律GERD患者夜间酸反流危害GERD与睡眠障碍夜间反流加重GERD症状，增加远期风险GERD患者夜间症状的管理如何正确评估GERD患者的夜间症状夜间症状的治疗方式61.9%患者同时出现日间和夜间反流症状无日间症状有日间症状无夜间症状246(4.3%)1860(32.7%)有夜间症状63(1.1%)3519(61.9%)ElewautA,etal.Gastroenterology2004;126(suppl2):A-310门诊GERD患者中，有夜间症状的患者比例是多少？

A、20%以下

B、20-40%

C、40%-60%D、60-80%E、80%-100%中国GERD患者夜间反流症状发生率疾病例数有夜间反流症状无夜间反流症状未回答EE43382434(56.0%)651(15.0%)1253(29%)NERD1176624(53.1%)234(20.4%)318(26.5%)GERD75154216(56.1%)1150(15.3%)2149(28.6%)邹多武,等.中华消化杂.2007;27(12):828-831.夜间反流对睡眠的影响美国胃肠病学会的研究表明：有夜间反流者，75%报道影响其睡眠63%夜间烧心患者睡眠不好其中50%患者认为由夜间反流引起的睡眠障碍影响其次日的工作能力夜间反流越重对睡眠影响越大ShakerR.etal,AmJGastroenterol2003;98:1487–93GERD夜间酸反流与睡眠障碍MarceloF.Vela.PracticalManualofGastroesophagealRefluxDisease.Wiley-Blackwell.2013.3

大约有一半的GERD患者在夜间由于烧心而觉醒夜间反流与GERD并发症普遍联系GERD和睡眠之间具有双向作用夜间胃食管反流主要发生在患者从睡梦中觉醒后服用质子泵抑制剂治疗后由GERD产生的睡眠不足显著改善GERD患者夜间症状发生率高，影响睡眠患者比例%一项采用电话访问全国性1000例每周至少一次出现烧心的患者研究研究发现79％的受访者报告在夜间出现烧心。其中75％的人报告说症状影响了他们的睡眠，63％的人认为烧心对他们的睡眠能力有负面影响，40％的人认为夜间胃灼伤会影响他们第二天的能力79％的受访者报告在夜间出现烧心ShakerR.Etal.AmJGastroenterol.2003Jul;98(7):1487-93.日本GERD患者睡眠障碍发生率调查p<0.001p<0.05p<0.001受试者睡眠障碍的发生率睡眠障碍发生率(%)一项纳入从2012-2016年间2002例接受健康检查的日本患者，接受问卷调查。根据内镜下食管粘膜是否损伤及GERD症状频率评分(FSSG)将GERD分为无症状糜烂性反流性疾病(a-ERS)，有症状糜烂性反流疾病(s-ERD)及非糜烂性反流疾病(NERD)。根据AIS评分≥6诊断睡眠障碍OkuyamaM,etal.ScandJGastroenterol.2017Jan;52(1):44-49.中国GERD夜间症状的患者中有多少存在睡眠障碍？

A、20%以下

B、20-40%C、40%-60%D、60-80%E、80%-100%中国胃食管反流病患者夜间反流与睡眠障碍情况调查邹多武,等.中华消化杂.2007;27(12):828-831.睡眠障碍表现有无未回答睡眠质量下降2641(78.2%)652(19.3%)84(2.5%)日间残留效应2367(70.1%)892(26.4%)118(3.5%)睡眠潜伏期延长1918(56.8%)1374(40.7%)84(2.5%)总睡眠时间缩短1830(54.2%)1462(43.3%085(2.6%)睡眠维持障碍1783(52.8%)973(28.8%)621(18.4%)有夜间反流症状者睡眠障碍表现夜间反流对睡眠的影响有夜间反流者无夜间反流者所有患者睡眠质量受影响85%睡眠质量受影响23%睡眠质量受影响62%ElewautA,etal.Gastroenterology2004;126(suppl2):A-310夜间反流与睡眠的双向作用减少增加增加减少睡眠GERD食管生理学睡眠不足可通过增强食管内的酸(食管超敏反应)和增加食管酸暴露影响GERDMarceloF.Vela.PracticalManualofGastroesophagealRefluxDisease.Wiley-Blackwell.2013.3

“恶性循环”：GERD导致睡眠质量下降，这反过来增强食管内刺激的感觉，进一步加剧GERDGERD症状患者在夜间觉醒或通过多次短暂的遗忘性觉醒而导致睡眠不足，进而对睡眠产生不利影响睡眠不好增加健康受试者的食管酸暴露pH<4平均总时间%pH<4平均时间%P<0.05P<0.05P<0.05纳入无GERD或任何其他合并症的正常受试者。通过使用柏林问卷和Epworth嗜睡量表，确定睡眠不好与睡眠良好相比是否增加了正常受试者的食管酸暴露与睡眠良好的患者相比，睡眠不好受试者pH<4的平均总时间显著升高（5.6vs.2.3，P<0.05）。与良好睡眠的患者相比，睡眠不好患者平均直立和卧床pH<4时间也显著升高（4.6与1.9和5.5与2.6相比，P<0.05）HershcoviciT,etal.Gastroenterology,2010,138(5):S-603-S-604.睡眠不好pH<4的平均总时间显著高于良好睡眠睡眠不好平均站立和仰卧pH<4的时间显著高于良好睡眠GERD患者睡眠中前2小时酸反流时间频率最高反流事件频率pH<4时间%睡眠期间一项纳入49名患者的研究。每周至少3次报告典型烧心症状，至少3个月，患者接受内镜检查，随后进行24小时食管pH测试。每2小时的睡眠期（0-2,2-4,4-6和6-8小时）评价食管酸暴露。评价每个2小时的期间的酸反流参数结果显示，酸反流事件的频率在第一个2小时最高，不同组的值从时间1(0-2)到时间3(4-6)以及从时间1到时间4(6-8)显著下降不同组夜间酸反流事件的频率分布不同组间Ph<4平均时间百分比比较DickmanR,etal.AlimentPharmacolTher.2007Jul1;26(1):41-8.睡眠障碍GERD患者更易出现黏膜损伤一项总共纳入103例反流症状患者（53例无睡眠功能障碍患者和50例睡眠功能障碍患者）研究进行内窥镜检查和动态pH监测。通过内窥镜检查评估食管粘膜损伤，24小时pH监测确定远端食管酸暴露。使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠障碍与无睡眠障碍的患者相比，在睡眠障碍患者中发现更多的糜烂性食管炎有睡眠障碍的患者中异常食管pH多于无睡眠障碍的患者比例%比例%P=0.04P=0.03HungJS,etalTheAmericanJournaloftheMedicalSciences,2016,352(2):141-145.GERD合并睡眠障碍影响食管继发性蠕动阈值阈值量(mL)阈值量(mL)在快速空气注射期间睡眠障碍的GERD患者继发性蠕动的阈值体积高于没有睡眠障碍的GERD患者在缓慢空气注射期间睡眠障碍的GERD患者继发性蠕动的阈值体积高于对照组一项纳入8名健康志愿者和41例GERD患者研究，通过缓慢和快速空气注射进入中间食道来刺激继发性蠕动。睡眠障碍由PSQI评估。通过动态记录评估客观睡眠测量结果显示在缓慢空气注射期间睡眠障碍的GERD患者继发性蠕动的阈值体积高于对照组(14.3±1.2vs.8.8±0.5mL，p<0.05)；快速空气注射期间睡眠障碍的GERD患者继发性蠕动的阈值体积高于没有睡眠障碍的GERD患者(5.1±0.4vs.3.9±0.2mL，P<0.05)**p<0.05*p<0.05YiCH,etal.ScandJGastroenterol.2017Feb;52(2):136-142.睡眠不足导致肥胖Gangwishetal.Sleep2005;28(10):1289-1296.超重个体出现GERD症状的风险Hampeletal.AnnInternMed.2005;143(3):199-121.肥胖个体出现GERD症状的风险Hampeletal.AnnInternMed.2005;143(3):199-121.肥胖与住院GERD患者OrrWC,etal.AlimentPharmacolTher2004;20(suppl.9):39-46未来:缺乏睡眠的GERD患者瘦素生长素SpiegelK,etal.AnnInternMed2004;141:845-50夜间反流睡眠障碍肥胖夜间反流与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征OrrWC,etal.AlimentPharmacolTher2004;20(suppl.9):39-46OSAS阻塞性睡眠呼吸暂停与GERD的争议作者年国家研究OSA(n)GERD(%)对照(n)GERD(%)GERDBasogluetal2015土耳其前瞻性，横断面研究95738.914732.0SxXiaoetal2012中国横断面研究5335.11737.50SxShepherdetal2011澳大利亚横断面基于人口研究109325.3184614.10Sx阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者GERD的发病率以前对GER和OSA的评估显示出相互矛盾的结果。一些报告认为没有重要的独立关系然而，其他研究支持GER和OSA之间存在积极关系。不确定这些条件的一致性是否显示因果关系或仅仅反映共同的风险因素OhJH.etal.AnnNYAcadSci.2016Sep;1380(1):195-203.夜间反流与更严重的食管炎相关有夜间GERD症状和无夜间GERD症状(NTG)患者的分布(通过前3个月GERD症状的严重程度)卡方检验，P<0.0001，NTG与白天GERD相比BonnieB,etal.DigDisSci.2010Apr;55(4):952-9.GERD患者比例(%)仰卧或夜间反流事件，已被证明与更严重的食管炎形式和GER的并发症相关夜间症状增加食管腺癌风险反流症状对照组(N=820)食管腺癌患者(N=189)比值比(95%CI)例数(%)烧心，反流，或两者每周至少一次否685(84)76(40)1.0是135(16)113(60)7.7(5.3-11.4)烧心，反流，或两者每周夜间至少一次否754(92)88(47)1.0是66(8)101(53)10.8(7.0-16.7)一项在瑞典全国性，基于人群的病例对照研究，纳入529例患者。关于受试者胃食管反流病史的信息收集在个人访谈中。通过逻辑回归计算变量调整的比值比LagergrenJ.etal.NEnglJMed.1999Mar18;340(11):825-31.概要胃酸分泌的昼夜节律GERD患者夜间酸反流危害GERD与睡眠障碍夜间反流加重GERD症状，增加远期风险GERD患者夜间症状的管理如何正确评估GERD患者的夜间症状夜间症状的治疗方式夜间症状的评估夜间症状和睡眠障碍问卷/标准1、GERD症状GERD量表

2、夜间症状界定/问题1、睡眠时

2、入睡时

ƒ3、夜间觉醒因GERD相关症状在夜间觉醒在夜间由于有GERD症状及食管糜烂、溃疡和呼吸症状因咽喉中的液体/胃酸/味苦/食物导致出现咳嗽和气道阻塞3、睡眠障碍问卷/标准1、睡眠潜伏期延长（入睡时间大于30min）

2、睡眠维持障碍（夜间觉醒次数≥2，或凌晨早醒）

3、睡眠质量下降（睡眠浅或多梦）

4、总睡眠时间缩短（<6h）

5、昼间残留效应（次日头晕、精神不振、嗜睡、乏力等）问卷/标准1、睡眠质量下降

2、夜间苏醒;

3、由于失眠不足感到乏力

4、难以入睡

5、夜间醒后难以入睡1.DeanBB.etal.AlimentPharmacolTher.2008Feb15;27(4):327-372.López-AlvarengaJC.etal.JNeurogastroenterolMotil.

2014Jan;20(1):64-733.晁冠群.现代消化及介入诊疗,2008,13(1):35-46.4.DuboisRW.Etal.AlimentPharmacolTher.2007Feb15;25(4):487-500.5.FarupC,etal.ArchInternMed.2001Jan8;161(1):45-52.夜间症状治疗推荐KatzPO,etal.AmJGastroenterol.2013Mar;108(3):308-28有夜间GERD症状者推荐高枕卧位及睡前2-3小时禁食(有条件推荐，循证等级：低)PPI初始治疗应每天1次，对夜间症状者，PPI可改为2次/天(有条件推荐，循证等级：中)白天应用PPI的患者睡前加用1次H2RA有助于改善夜间反流症状(有条件推荐，循证等级：低)PPI每天2次可有效维持pH>4反流事件频率标准剂量早餐前标准剂量晚餐前标准剂量每天两次时间(h)晚餐前早餐前一项随机，交叉研究，对健康志愿者评估白天和夜间酸抑制不同的PPI剂量方案[标准剂量每日一次在早餐或晚餐之前；标准剂量每日两次，每种方案服用5天Wilder-SmithC.etal.AlimentPharmacolTher.2010Nov;32(10):1249-56.PPI有效缓解夜间症状和睡眠质量JohnsonDA,etal.CurrMedResOpin.2015Feb;31(2):243-50标准剂量PPIPPI持续缓解睡眠障碍试验1试验2PPI持续缓解夜间烧心症状标准剂量PPI标准剂量PPI一项美国纳入2项设计相似的随机对照试验的事后分析，试验1(n=455)和试验2(n=276)患者均接受标准剂量PPI和安慰剂，疗程为2周，考察标准剂量PPI治疗对患者夜间症状和睡眠质量的影响新增每天两次PPI有效缓解夜间症状和睡眠质量FujiwaraY,etal.Digestion.2013;88(3):145-52.上面柱子为治疗前下面柱子为治疗后PPIbid治疗对于PPIqd疗效不佳患者夜间症状和睡眠质量的影响一项日本多中心研究，纳入222例经PPIqd治疗疗效不佳患者，接受PPIbid治疗4-8周，考察PPIbid对患者夜间症状和睡眠质量的影响结果显示，PPIbid治疗后显著缓解夜间症状，睡眠觉醒，日间嗜睡和睡眠质量新增夜间症状治疗需求OrrWC,etal.Digestion.2005;72(4):229-38.夜间GERD症状大大增加医疗风险，并降低生活质量，快速、有效的治疗尤为重要理想情况下，用于治疗夜间GERD症状的PPI需能快速起效并缓解症状，且能维持整个睡眠期新增兰索拉唑平均Tmax更短，抑酸起效速度更快1.2~2.1h1~6h3~5h2~4h1~3.5hTmax(h)该综述纳入多项PPI的药代动力学研究，比较了5种PPI的Tmax指标，可见兰索拉唑中位Tmax相对更短ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.CN/TAP/1609/0033PPI联用H2RA可改善患者夜间症状一项回顾了56例连续GERD的患者每天两次口服质子泵抑制剂治疗并夜间口服H2RA(雷尼替丁300mg或法莫替丁40mg)的记录，确定夜间长期使用H2RA的GERD患者症状是否持续改善结果显示，74%患者夜间反流症状得到改善，67%患者GERD相关的睡眠障碍得到改善患者%PPI联用H2RA夜间症状得到改善RackoffA,etal.DiseasesoftheEsophagus,2005,18(6):370-373.PPI联合H2RA可改善夜间症状患者生活质量107例经内镜确诊的GERD患者随机接受８周的PPI标准剂量bid联合雷尼替丁150mg/次，2次/d治疗(54例)或接受PPI标准剂量bid单药治疗(53例)。主要终点是8周后健康调查量表(SF-36)各维度评分张敏,等.中国中西医结合消化杂志.2014;22(12):710-3特征均值(标准差)终得分增加量PPI组(n=49)PPI+H2RA(n=50)生理功能12.7(6.4)17.7(6.7)1生理职能14.6(7.2)19.5(7.5)1躯体疼痛109(9.0)16.8(11.3)1活力3.8(3.3)7.5(5.6)1社会职能5.6(4.7)8.4(4.0)情感职能21.3(5.9)20(4.2)精神健康11.3(16.0)6.6(12.5)总体健康6.4(1.7)7.5(1.9)与PPI组比较，1P<0.05有研究显示：

1周后H2RA不能显著增强PPI的夜间抑酸作用研究纳入18例健康受试者和16例GERD患，均接受28天PPI标准剂量bid+300mg雷尼替丁分别在第1、7、28对患者进行pH监测FacklerWK,etal.Gastroenterology.2002Mar;122(3):625-32.NABpts%正常者所有患者正常者GERDPPIbid2周PPIbid+H2RA1天PPIbid+H2RA1周PPIbid+H2RA1个月H2RA快速耐药：服用5天后，抑酸作用显著降低LachmanL,etal.AmJGastroenterol.2000Jan;95(1):57-61.

pH值24h百分比()%第1天第5天pH>3pH>4pH>5第1天第5天P=0.001P<0.00524小时胃内pH值24小时内pH>3、4、5时间百分比研究纳入28例健康受试者，分为雷尼替丁150mgqid，疗程为5天，分别在第1天和第5天后受试者24h胃内平均pH值和24h内胃内pH>3、4、5的时间百分比胃黏膜保护剂的抑酸作用时间较短分组例数pH<4总次数pH<4总时间%治疗前治疗后下降值治疗前治疗后下降值铝碳酸镁16126±6064±48**62±71++10.9±10.64.1±3.4*6.8±11.5PPI12167±8124±24**143±7815.9±19.31.1±1.4*14.8±19.5铝碳酸镁及PPI对食管24h检测结果的影响(x±s)注：与治疗前比，*P<0.05，P<0.01；与PPI比，+