肠道菌群构成及其对免疫性疾病的影响

肠道菌群构成及其对免疫性疾病的影响〔〕:

摘要：肠道菌群数量庞大，其数量约为人体细胞总数的10倍，对消化系统正常构造功能与稳态平衡起重要作用，同时，肠道菌群的构成对机体免疫系统功能有复杂影响，影响方面包括粘膜免疫系统、免疫应答与免疫交流。肠道菌群对机体免疫的作用也可进一步导致免疫性疾病，已有研究证明肠道菌群对系统性红斑狼疮和儿童I型糖尿病的发病及病情进展有所影响。

关键词：肠道菌群；免疫性疾病；粘膜免疫；系统性红斑狼疮；I型糖尿病

0引言

人们对于肠道菌群的认知曾一度局限于其与人体的共生关系。而近年来，随着微生物学的开展，肠道菌群相关研究也不断进展。1972年，托马斯-莱克首次将人体内细胞和微生物的总数量化，得出人体肠道内的细菌数量约为人体细胞数的十倍，而其基因组中的基因数目那么是其宿主基因组的150倍。因此，肠道菌群也被称为"第二基因组";。安康人体肠道内含有1000多种细菌，主要为厚壁菌门和拟杆菌门细菌〔占90%以上〕【1】。虽然肠道菌群仅分布在消化道，它的作用却远不止对消化系统或消化功能的调节和影响。研究外表，肠道菌群的影响已经包括了机体营养代谢、生长发育、免疫防御等方面。且肠道内存在大量淋巴因子和免疫因子，故对肠道菌群的免疫防御功能也有促进作用【1】。目前，大量研究已说明了类风湿性关节炎、红斑狼疮、I型糖尿病等免疫性疾病的发生与转归都和肠道菌群的状态相关【1】。因此，肠道菌群相关研究及其对免疫疾病影响具有宏大的研究价值和深远的临床意义。

1肠道菌群及免疫系统的概述

1.1肠道菌群简述

肠道菌群并非人体与生俱来的。在母体子宫内，胎儿所处环境的几乎是无菌的。在婴儿出生时，其肠道暂时处于无菌状态。出生3个月后，细菌通过哺乳时口腔摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内，并逐渐开始在肠道内定植，兼性厌氧菌首先定植，其后是厌氧菌【2】。随着生长发育和机体功能的不断完善，肠道菌群种类与构造逐渐稳定，进而形成成熟的肠道菌群。目前已鉴定出的肠道菌群中细菌种类包括拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、蓝藻菌门、螺旋菌门、厚壁菌门等，其中绝大多数细菌属于拟杆菌门和厚壁菌门【2】。除多种且大量的细菌外，还可见局部病毒和真菌等，故局部研究者提出可将人体视为大量细胞组成的复杂超级生物体【3】。肠道微生物群是一个动态变化的系统，不仅与人体自生因素有关〔饮食构造、运动、压力〕，还与细菌之间的互相作用有关〔营养竞争、协同作用、抑制作用〕。

1.2免疫性疾病简述

免疫性疾病指人类免疫系统正常调节失去平衡后，机体的免疫应答受到影响而引起的疾病，广义的免疫性疾病还包括先天性或后天性原因导致的免疫系统构造与功能上的异常。常见的免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮症、青少年糖尿病等。目前，免疫性疾病的发病机理方面存在多种学说，包括自身变异学说、穿插反响抗体学说、隐蔽抗原学说、禁忌细胞系学说等。此外，年龄、性别、遗传等多种因素也对免疫性疾病有一定影响。

2肠道菌群对于免疫功能的影响

2.1黏膜免疫系统

肠道菌群可通过影响肠道局部的粘膜免疫功能，进而引发全身免疫系统作用导致免疫性疾病的发病。这一情况在免疫系统错误识别而攻击自身组织导致的自身免疫性疾病中尤为常见【4】。粘膜免疫系统是机体免疫网络的重要组成局部，具有独特的构造和功能，是执行非特异性免疫功能的主要场所。黏膜免疫系统在对抗潜在病原微生物入侵方面，具有物理性生理屏障和免疫防线的双重作用【5】。在结肠克隆恩氏病相关临床研究中，研究人员发现损伤肠段往往形成肉芽肿，说明了局部CD4+T细胞活性增高，进而提示引起肠损伤的主要原因是细胞免疫，而这一细胞免疫可能由肠道菌群诱发。在炎性肠病病人的治疗相关研究中，通过共生肠道菌抗体检测证实了患者黏膜免疫系统可直接识别细菌【6】。

2.2免疫应答和免疫交流

免疫应答和免疫交流常受肠道菌群组成与数量的影响。在细菌入侵或抗原激活时，机体主要通过上皮内淋巴细胞〔IntraepithelialLymphocytes，IELS〕维持肠道内环境稳定。有研究说明，白细胞介素-22诱导产生的固有淋巴细胞〔Innatelymphoidcells，ILC〕对抑制肠道菌群的大面积弥散起重要作用。当安康的小鼠缺乏ILC时，可观察到炎性细胞扩散，同时远端多器官出现炎症，而补充白细胞介素-22后，炎性细胞扩展受限制且远端炎症消失。因此，ILC在肠道黏膜免疫与保卫方面起重要作用【6】。当致病菌侵入肠道组织内部也会引发免疫应答。当呈递抗原的树突状细胞从肠道迁移到淋巴结时，会活化T细胞，产生的Th1和Th17炎性细胞因子互相作用，进而激活抗原呈递细胞，导致其他炎性递质的产生【4】。这些炎性递质可以协助吞噬消灭入侵的微生物，同时，许多调控递质也可以进步各种黏膜分子的表达，进而招募白细胞，进步在肠组织中白细胞含量，协助宿主的免疫和防御功能。在一项关于肠道菌群与免疫应答的关系的研究中，研究人员使每个参与者的免疫细胞受三种细菌刺激物刺激〔共生细菌困难梭菌，常见病原体金黄色葡萄球菌和大肠杆菌〕，进而分析了500名参与者的血液和粪便的样本，通过分析病原体免疫应答的个体差异、肠道差异以及两因素的互相影响，发现了微生物群体及其功能与免疫应答之间互相作用的明晰形式。

3肠道菌群及免疫性疾病

3.1肠道菌群与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮〔systemiclupuserythematosus，SLE〕是一种自身免疫病，好发于青年女性。其发病原因目前普遍认为是各种因素的互相作用导致T淋巴细胞减少、T-reg功能降低、B细胞过度活化，产生了大量抗体。这些过量的抗体又进一步与体内自身抗原结合，形成免疫复合物，而免疫复合物在不同系统的沉积又会引发进一步的疾病反响，导致SLE全身性的病症。益生菌作为肠道正常菌群的优势菌群，能通过占位效应和营养物质竞争等抑制致病菌的过度生长。Kosiewicz等为研究乳酸杆菌与SLE之间的关系，对两种自发性SLE模型小组均给予罗伊乳酸菌。实验说明，小鼠外周血内T-reg细胞的程度明显进步，SLE的病情得到了有效抑制，由此可得罗伊乳酸杆菌可有效调节T-reg细胞，并对SLE起预防和抑制作用[8]。

许多研究说明，肠道菌群既影响SLE的发病，也与SLE的病情进展相关。AranchaHevia等利用基因组测序技术对20名SLE患者和安康人的肠道菌群分别进展基因优化扩增。与安康对照组比照，SLE患者肠道菌群中厚壁菌与拟杆菌的比值明显下降，且在门、科的程度和其他菌群的比例方面均可见SLE患者肠道菌群组成的改变【7】。如今，肠道菌群已成为了治疗系统性红斑狼疮的新靶点，有很多方法已广泛运用到临床，而关于肠道菌群对系统性红斑狼疮发病与进展的详细影响也在深化研究中。

3.2肠道菌群与糖尿病

自身免疫微生物群在青少年I型糖尿病的发病中起影响作用，实验已经证明自身免疫微生物组群对于具有易感基因型的个体而言，对I型糖尿病的发生与否影响很大【7】。相关实验也包括了根底研究和临床研究局部，Brugman等人在BB-DP小鼠中建立了对证候联络，结论：CKD患者广泛存有微炎病症态，湿浊证病人血清CRP升高的概率较非湿浊证高，提示湿浊证很大程度是CKD微炎病症态的关键因素。张家珍[27]等总结CKD3期病人的证候特点，讨论其与尿蛋白的关系，结论：在研究对象中，脾肾气虚证占主要地位；且UNAG可作为CKD3期病人脾肾气虚证候诊断的指标。吕勇等[28]探究60例非HD治疗的CRF血瘀证病人的血清NO、ET、IL-6和肾功能状况，观察证候积分等并进展联络性分析后，认为：CRF血瘀证病人的血清ET、IL-6程度与肾功能损害和血瘀证候呈正相关的关系，血清NO程度与肾功能损害其呈负相关的关系。

综上所诉，目前CKD中医辨证分型研究在中医理论根底上，借鉴现代医学的最新进展，CKD中医辨证分型不管从理论研究、西医原发病、CKD分期、还是现代医学生物学标志等方面都更加深化，也使得慢性肾脏病辩证分型愈加客观、标准开展。但其也存在着一些问题：1)有关慢性肾脏病证候及辨证分型诊断尚缺乏标准、统一的认识，尚未有统一的标准，如证候名称缺乏统一化、中医证型判断缺乏标准等，不利于CKD辨证分型标准化研究；2)慢性肾脏病辨证分型研究缺乏标准的临床评价以及特异性量化标准；在以后的探究中，鉴于中医证候特点，运用西医学现代成果和先进的统计学方法，为CKD中医辨证分型研究提供科学根据。

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