重症感染的抗感染治疗及其策略课件

抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染重症感染的病原学－以医院感染为例

－医院感染病原体流行病学－细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略

抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治SepsisSIRSplusDocumentedInfection重症感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992Sepsis重症感染？SevereSepsisSepticMortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:OrganfailureMortalityinsepsisMortality(临床决策临床决策证据病人资料基础、临床、流行病学研究随机对照研究（RCT）

系统综述知识病人/医生因素文化信仰个人价值经验文化程度外部的规定和限制政策法律社会标准时间医药费报销指南伦理道德临床决策临床决策证据知重症感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病－感染所致临床综合征中枢神经系统－CNS医院获得性肺炎－HAP呼吸机相关肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血症－Bacteremia肺炎－pneumonia原发性或不明原因－Primaryorunknown严重软组织感染－Severesofttissue重症感染宿主因素－Hostfactor重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌－S.aureus铜绿假单孢菌－P.aeruginosa化脓性链球菌－S.pyogenes医院获得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原体因素－Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirule

医院感染的定义

广义定义：任何人员在医院活动期间遭受病原体侵袭而引起的任何诊断明确的感染或疾病狭义定义：住院病人在住院期间遭受病原体侵袭而引起的任何诊断明确的感染或疾病

医院感染的定义－WHO住院病人陪诊人员医院工作人员因医疗、护理工作

被感染而引起任何临床显示症状的微生物性疾病,不管受害对象在医院期间是否出现症状.医院感染的定义－WHO住院病人医院感染的定义－CDC住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发生此感染也未处于此感染的潜伏期.对潜伏期不明的感染,凡发生于入院后者皆可列为医院感染.若入院时已发生的感染直接与上次住院相关亦列为医院感染.医院感染的定义－CDC住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发医院感染的定义－中国凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染而引起的任何显示症状的疾病,不管受害对象在医院期间是否出现症状,均应称为医院感染.“住院病人和医院职工在医院里受到的感染并出现症状者”医院感染的定义－中国凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染医院感染的分类病原体来源内源性感染

外源性感染

感染部位

呼吸系统、泌尿系统、消化系统心血管系统、皮肤软组织、手术切口、血流微生物种类

医院感染的分类病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所谓条件致病菌造成的感染。寄生部位的改变菌群失调医院感染－内源性医院感染病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病

医院感染－外源性医院感染

也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人到病人，医务人员到病人的直接感染以及通过物品对病人的间接感染。

医院感染－外源性医院感染HAZARDSINTHEICUWeinsteinRA.AmJMed1991;91(suppl3B):180SHAZARDSINTHEICUWeinsteinRA院内感染特征耐药菌感染为主条件致病菌为主伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素治疗困难、病死率高医院感染并不等同于重症感染院内感染特征耐药菌感染为主医院感染并不等同于重症感染重症感染与医院感染重症感染的病原学－以医院感染为例

－医院感染病原体流行病学－细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略

抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54MicrobiologyofsepsisMartinG重症感染的抗感染治疗及其策略-课件PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究设计:点发生率17国家,1447个ICU,10,038病人医院感染4,501病人发生医院获得性感染(44.8%)

肺炎: 967(46.9%)

其它下呼吸道感染: 368(17.8%)

泌尿道感染: 363(17.6%)

血流感染: 247(12.0%)Source:VincentJ-L,etal.JAMA1995;274:639-644.PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究设计:点内科ICU医院感染主要部位n=13,592RichardsMJ,etal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:510-515内科ICU医院感染主要部位n=13,592RichardsEMERGINGPATHOGENS8百万额外住院日88,000死亡45亿$费用70%是由于至少对一种抗感染药物耐药微生物所致Martone,etal(1992).In:HospitalInfections,3rdEdition(BennettandBrachman,Eds.):577-96EMERGINGPATHOGENS8百万额外住院日Mar美国医院感染常见菌群构成的变化美国医院感染常见菌群构成的变化22.9%66.4%绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌8.9%不动杆菌7.7%肠杆菌属7.7%其他内感染致病菌分布比例院张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志1991年第71卷第5期22.9%66.4%绿脓杆菌13.3%内感染致病菌分布比例院院内感染革兰阴性菌分布*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，陈民钧等，2003,3院内感染革兰阴性菌分布*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，可分析菌数=9890/10575(93%)菌名

94 95 96 98 99 00 01 all绿脓杆菌 142 258 329 305 282 362 363 2041大肠杆菌 101 158 300 319 260 356 302 1796克雷伯菌属 81 203 177 291 257 312 258 1579不动杆菌属 92 147 164 204 205 224 268 1304肠杆菌属 60 136 119 234 236 206 194 1185嗜麦芽窄食单胞 15 1 97 50 33 95 106 397变形杆菌属 27 66 38 47 45 53 26 302沙雷菌属 13 30 41 43 19 26 31 203假单孢菌属 6 39 74 32 35 18 9 195枸橼酸杆菌属 29 23 37 40 32 64 42 81黄杆菌属 3 14 5 7 10 10 17 66洋葱博克菌 1 1 11 13 10 14 15 65NPRS历年参加者---32家64次可分析菌数=9890/10575(93%)菌名 94 9最常出现的前5位G-杆菌排名表97年98990001绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌不动杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌不动杆菌克雷伯杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌阴沟杆菌肠杆菌属最常出现的前5位G-杆菌排名表97年98NOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S.,1992-1999病原体血流感染

医院获得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3%(1)

----

2.7%(7)Enterococcussp.13.5%(2)

1.7%(8)13.8%(3)S.aureus12.6%(3)18.1%(1)

1.6%(8)C.albicans

5.0%(4)

4.7%(5)15.8%(2)Enterobactersp.

4.9%(5)11.2%(3)

5.1%(6)P.aeruginosa

3.8%(6)17.0%(2)11.0%(4)K.pneumoniae

3.4%(7)

7.2%(4)

6.2%(5)E.Coli

2.3%(8)

4.3%(6)17.5%(1)Allothers17.2%31.5%26.3%BSI,bloodstreaminfection;CNS,coagulasenegativestaphylococci,HAP,hospitalacquiredpneumonia;UTI,urinarytractinfectionNOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌ICUPatientsNon-ICUPatiEvolutionofAntimicrobialResistanceinGramPositiveCocciS.aureusPenicillin[1960s]Penicillin-resistantS.aureusMethicillin[1980s]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin[1997]Vancomycin(glycopeptide)-IntermediateResistantS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus[1990s][2002]EvolutionofAntimicrobialRes

ICUPatients

Non-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.ICUPatientsNon-ICUPati细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶有关抗菌药物主要细菌

β－内酰胺酶β－内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改变

PBPs改变β－内酰胺类MRS、PRSPDNA螺旋酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属合成D丙氨酸D乳万古霉素VRE

酸酶泵出系统增多/强四环素/喹诺酮类GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR、

间隔缩小/biofilm细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶有结构分类功能分类名称 来源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 丝氨酸-LamC1 头孢菌素酶染色体头孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶质粒青霉素类＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-1，2、SHV-1

头孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/单环

2br 耐酶抑制剂广谱酶质粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧苄青霉素酶质粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羟苄西林BRO-1,-22e 头孢菌素酶染色体头孢菌素＋ 头孢菌素诱导酶Cxase2f 非金属碳青霉烯酶染色体PC/头孢菌素＋IMI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶质粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色体青霉素－ Zinc-LamB3 金属酶染色体全部B内酰胺类－ IMP-1,CcrA,L-1b内酰胺酶分类及其特性结构分类功能分类名称 ExtendedSpectrumb-Lactamases(ESBLs)质粒介导被酶抑制剂所抑制克雷伯菌属和大肠杆菌常见所有肠杆菌科,以及其它GNR>100种以上底物亲和性不同TEM,SHV,CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药常规检测时可表现未敏感ExtendedSpectrumb-LactamasesESBLsinChinaSENTRYdata1:大肠杆菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌 >20%CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3华山医院,1000菌细菌4:51%－肺炎克雷伯菌24%－大肠杆菌多为CTX-M和TEM1BellJM,DiagMicrobiolInfectDis2002;1932LiCR,IntJAntimicrobagent2003;5213MundayCJ,IntJAntimicrobAgent2004;1754XiongZ.DiagMicrobiolInfDis2002;195ESBLsinChinaSENTRYdata1:1B染色体头孢菌素酶特点基因阻遏子细菌DNA-内酰胺酶产生基因被暂时去抑制-内酰胺酶诱导诱导型：－内酰胺类抗生素-内酰胺酶产生基因被抑制敏感菌株暂时失活的基因阻遏子染色体头孢菌素酶特点基因阻遏子细菌DNA-内酰胺酶产生基因染色体头孢菌素酶特点ampD基因发生突变细菌DNA-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制持续高产-内酰胺酶突变结构型:染色体头孢菌素酶特点ampD基因细菌DNA-内酰胺酶产生基易产AmpC酶的细菌肠杆菌属 (阴沟肠杆菌) (产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产ESBL的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌易产AmpC酶与ESBL的细菌易产AmpC酶的细菌易产ESBL的细菌易产AmpC酶与ESB产AmpC酶细菌的耐药表型青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感产AmpC酶细菌的耐药表型青霉素类抗生素耐药临床医生如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定

高产AmpC酶

ESBL三代头孢 耐药 耐药/中敏/敏感头霉菌素 耐药 敏感含酶抑制剂 耐药 敏感马斯平

敏感 耐药/中敏/敏感碳青霉烯类 敏感 敏感临床医生如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定

ESBL 治疗原则针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素

b-内酰胺类/酶抑制剂

ESBL 治疗原则针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？？？？？2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBWhyshouldproducersbeconsideredresistanttoallpenicillinsandcephalosporins?接种效应－Inoculumeffect高接种量时，MIC明显增加动物试验研究－Animalstudies失败:头孢菌素>b-内酰胺酶抑制剂复合制剂>卡巴配能剂量,感染部位,接种量病人资料Whyshouldproducersbeconsid接种效应（Inoculumeffect）多种因素会影响药物敏感性测试的结果－接种细菌量的多少实验室中－检测MIC时常用浓度为105CFU/ml的接种量临床中－菌血症患者体内的病菌浓度一般为103–104

CFU/ml组织感染的病菌浓度为105–107

CFU/ml

脑膜炎的病菌浓度为107–108

CFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为－接种效应接种效应（Inoculumeffect）多种因素会影响药物标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,2001;45(12):3548-5422>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢曲松酶菌株在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（ug/ml）美罗培南1051070.030.030.030.030.030.060.030.060.030.030.030.030.030.06标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBL接种效应－启示严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠这也是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药”的重要原因ESBLsORMICs??????接种效应－启示严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生使用头孢吡肟治疗5例(头孢吡肟的MIC值分别为2，1.5，0.5，8，8mg/L)，1例治愈(MIC值为1.5)，4例治疗失败。“体外敏感”头孢菌素治疗产ESBLs细菌感染失败率使用头孢吡肟治疗5例(头孢吡肟的MIC值分别为2，1.5，0AmpC治疗原则对严重感染,首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素AmpC治疗原则对严重感染,首选碳青酶烯类重症感染与医院感染重症感染的病原学

－医院感染病原体流行病学－细菌耐药机制对药物选择的启示－耐药现状重症感染的抗感染治疗策略

抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM2001;345:1368-73Earlygoal-directedtherapyRiv01020304050Mortality(%)StandardCollapsusEarlygoal-directedtherapyP=0.009-17%Earlygoal-directedtherapyRiversEetal.NEJM2001;345:1368-7347%30%01020304050Mortality(%)StandaGaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73GaininmortalityinPatients重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

每一种药物的特性？伊米配能VS美罗培南？当地药物敏感性监测结果？

单药还是联合？先期抗感染药物的使用？

注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSQuinolonesCoverage:S.aureus,GNRs,P.aeruginosaHoles(ciprofloxacin):Pneumococcus,Listeria,Enterococcus,Anaeroboes,MRSA(manystrains),LegionellaHoles(Levofloxacin,Gatifloxacin,Moxifloxacin):Listeria,Enterococcus,MRSA(manystrains),AnaerobesBROADSPECTRUMANTIMICROBIALSQBROADSPECTRUMANTIMICROBIALS3oCephalosporinsAgents:Ceftriaxone,ceftazidime,cefotaxime,cefoperazoneCoverage:+S.aureus,GNRs,P.aeruginosa(ceftazidime,cefoperazone)Holes:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides4oCephalosporinsAgents:CefepimeCoverage:S.aureus,streptococci,GNRs,P.aeruginosaHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,BacteroidesBROADSPECTRUMANTIMICROBIALS3BROADSPECTRUMANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamCoverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,LegionellaCarbapenems(Imipenem,Meropenem)Coverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,LegionellaBROADSPECTRUMANTIMICROBIALSP亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较G+G-铜绿假单孢菌不动杆菌厌氧菌亚胺培南+++++++++美罗培南++++++++亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较G+G-铜绿假单孢菌不动杆菌IMP及MEP为相似药均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力均对大部分超广谱β-内酰胺酶稳定ESBLsAmpCOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一均为抗绿脓杆菌药－争论的焦点！！IMP及MEP为相似药均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力绿脓杆菌的耐药机制外排泵亢进

MEP IMP泵A

MexA-MexB－OprM过度表达 + +/-泵B

MexE-MexF－OprN过度表达 + -外膜通透性下降（OprD缺损） + +++酶天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽） ＋ ＋获得性碳青霉烯酶B类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 + ＋＋A类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + +D类：OXA23-27、40、48、54 + +C类：AmpC － －PBPs的变异－美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？）绿脓杆菌的耐药机制外排泵亢进 MEP IMP这些差别引起了“争论”亚胺培南：选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及β-内酰胺类美罗培南：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：OprD、泵出系统同时出现两个突变的频率是<10-14，而非<10-7这些差别引起了“争论”亚胺培南：Mystic监测几年来的结果证明耐药发生率很低除铜绿假单孢菌外的其他GNB很少耐药金属酶，VIM酶等侵犯两方，但流行很慢“争论”－结果Mystic监测几年来的结果证明耐药发生率很低“争论”－结果临床疗效的PK/PD标记参数ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷值)半衰期AUC高于MIC时间时间血清浓度Cmax(峰值)AUC24MIC临床疗效的PK/PD标记参数Reprintedwith药效学比较:

亚胺培南与美罗培南 计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4g/mL和1g/mL)的时间百分比*用药方案 时间百分比

>4g/mL

>1g/mL亚胺培南500mgq6h 45% 78%美罗培南1gmq8h 46% 71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究MoutonJWetal.ClinPharmacokinet2000;39:185-201.Meropenem-dosingregimencansolve!imipenemdose1gnot0.5药效学比较:

亚胺培南与美罗培南 计算亚胺培南和美罗培南高于亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度Oneclinicalisolateofeachpathogenwastested.HoriiTetal.FEMSImmunolMedMicrobiol1998;21:297-302.050100150200250300123456大肠杆菌血浆内毒素浓度(ngml-1)123456粘质沙雷氏菌

123456肺炎克雷伯菌123456铜绿假单胞菌123456普通变形杆菌123456奇异变形杆菌未用药 头孢他啶亚胺培南 帕尼培南美罗培南 比阿培南亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度Oneclinical碳青霉烯－小结亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。碳青霉烯－小结亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌碳青霉烯－小结亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南碳青霉烯－小结亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

每一种药物的特性？伊米配能VS美罗培南？

当地药物敏感性监测结果？

单药还是联合？先期抗感染药物的使用？

注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性联合用药的理由协同作用－铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？联合用药的理由协同作用－铜绿假单孢菌菌血症联合治疗的价值有限b-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64随机研究,非中性粒细胞缺乏者,7586病人无差异－病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性－联合：OR=0.87；单药：0.86

在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人)单药治疗复合感染少(OR=0.79,NS)联合治疗的肾毒性明显增多(单药：OR=0.36)－Pauletal.BMJ2004;328:668.联合治疗的价值有限b-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

每一种药物的特性？伊米配能VS美罗培南？当地药物敏感性监测结果？

单药还是联合？

先期抗感染药物的使用？

注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性先期应用抗感染药物－耐药菌感染机会增加010203040506070WithPriorAntibioticTherapy(n=96)WithoutPriorAntibioticTherapy(n=39)P<0.001135episodesofVAP(prospective)

*TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.%withMRSA,P.aeruginosa,A.baumannii,S.maltophilia先期应用抗感染药物－耐药菌感染机会增加01020304050重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

每一种药物的特性？伊米配能VS美罗培南？当地药物敏感性监测结果？

单药还是联合？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性AcinetobacteronlyinfectshighlydebilitatedpatientsWithrelativelylowmortality8-12%H.RichetICAAC2004Abstract#403MRSAPaeruginosaAcinetobacterSmaltophiliaPathogenicityHostdebilitationAcinetobacteronlyinfectshigIndependentpredictorsofmortalityinAbaumaniibacteremiaImmununosuppression(OR:24,3.4-168)Recentsurgery(OR:23,3.1-169)Acuterespiratoryfailure(OR:13;2-78)Acuterenalfailure(OR:18;2-154)Septicshock(OR:22,4.5-11.5)ChenHPetalJMicrobiolImmunolInfect2005;38:127-136Independentpredictorsofmort重症感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

每一种药物的特性？伊米配能VS美罗培南？当地药物敏感性监测结果？

联合用药？早期、充分治疗感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低充分治疗改善预后重症感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性Pseudomonasbacteremia410例－癌症病人(多为白血病)抗铜绿假单孢菌治疗－67%治愈未抗铜绿假单孢菌治疗－14%治愈延迟治疗1-2天

治愈率从74%降至46%抗假单孢菌治疗:beta-内酰胺类－72%治愈氨基糖苷类－仅29%治愈BodeyGP,etal.ArchInternMed1985Pseudomonasbacteremia410例－癌症DelayineffectivetherapyHAPKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.%PatientsReceivingInitialInadequateTherapy02040Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,199926%*35%34%24%DelayineffectivetherapyHAPEffectofadequacyofempirictherapyonmortality0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapyMortalityHarbarth,2003EffectofadequacyofempiricDe-escalatingstrategy充分治疗？

vs

抗感染药物滥用？开始选用能够覆盖可能病原体的药物或者联合细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物

De-escalatingstrategy充分治疗？v怀疑HAP,VAP或HCAP取得LRT标本培养(定量或者半定量)&显微镜检查48-72Hs临床改善

降阶梯治疗，如果可能.治疗7-8天和再评估寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位2&3天:培养结果&临床反应评估:(体温,WBC,胸部X线片,氧和，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）是无除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治:ATS分组和当地微生物学资料培养-考虑停药调整抗感染方案,寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位培养+培养+培养-怀疑HAP,VAP或HCAP取得LRT标本培养(定量或者2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院≥5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或扩大护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）

30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗ATS.AmJRespirCareMed2005;171:3882005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VCA的VAP－耐药菌感染的危险因素135次VAP－ICU变量

OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001广谱ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531VAP－耐药菌感染的危险因素MV>7days/priHAP－无MDR危险因素者初始经验治疗可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌 （抗菌药物敏感)

肠杆菌属

大肠杆菌

克雷伯菌属

变形杆菌属

粘质沙雷氏菌推荐抗菌药物头孢曲松或左氧,莫西,或环丙或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP－无MDR危险因素者初始经验治疗可能病原体推荐抗菌药物可能病原体铜绿假单孢菌ESBL(+)肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团军治疗抗假单孢菌活性头孢菌素 (头孢吡肟,头孢他定)或抗假单孢菌活性碳青霉烯 (亚胺培南,美罗培南)或派拉西林-他坐巴坦 ＋环丙沙星或

左氧氟沙星或氨基糖苷利奈唑烷

或

万古霉素ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP－有MDR危险因素者初始经验治疗可能病原体治疗ATS.AmJRespirCritC晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类

CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg•d

CTD2.0q8h

TBM7mg/kg•d碳青霉烯

AMK20mg/kg•d

IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS

MEP1.0q8h

LVF750mgqd

CIP400mgq8h-L/-LAI万古霉素15mg/kgq12h

PiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给用CPIS判断VAP病情变化63例机械通气>72hrs病人证实VAP：血培养或BALF培养.CPIS测定:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7CPIS增加－VAP-3～VAP，然后明显下降(p<0.001)－30例存活者下降明显－33例死亡者下降不明显CPIS中,只有PaO2/FIO2

能在VAP+3预示生存和死亡－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682用CPIS判断VAP病情变化63例机械通气>72hrs病－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682SimplifiedClinicalPulmonaryInfectionScore－Lunaetal:CritCareMed200CPIS演变Overall(n=63)Non-survivors(n=33)Survivors(n=30)CPIS演变Overall(n=63)Non-surviv抗感染是否充分与CPIS抗感染治疗充分抗感染治疗不充分抗感染治疗不充分抗感染治疗充分抗感染是否充分与CPIS抗感染治疗充分抗感染治疗不充分抗感染De-EscalationtoMonotherapyinHAP对于非铜绿假单孢菌感染,单药治疗恰当

－包括：－环丙沙星,伊米配能－MP,etal.AAC1994;38:547-557－美罗培南,头孢吡肟,pip/tazo，可能包括大剂量左氧氟沙星－

ClinTher2003;25:485对于严重VAP只用单药治疗进行降阶梯策略De-EscalationtoMonotherapyi对于假单孢菌感染,联合氨基糖苷类药物不比单药治疗好其它联合(如ß－内酰胺类/喹诺酮类)不清是氨基糖苷类的问题吗？肺脏穿透性差酸性pH低时活性不佳肾脏毒性限制其应用De-EscalationtoMonotherapyinHAP对于假单孢菌感染,联合氨基糖苷类药物不比单药治疗好De-EVAP的短疗程治疗前瞻性,多中心、随机研究：初始恰当治疗

前提下，比较8天(n=197)vs15天(n=204)治疗的临床效果28天病死率、复发率相似短程治疗组：不用抗菌药物时间长(p<0.001)；再感染者MDR病原体少；

(42.1%vs.62%,p=0.04)

非发酵菌感染的细菌学失败率高

(40.6%vs.25.4%,p=0.06)－Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.VAP的短疗程治疗前瞻性,多中心、随机研究：初始恰当治疗前重症感染－Summary降阶梯治疗－早期和充分改善病人预后符合费用和效益比的原则降低总抗感染药物的用量选择耐药可能性小的药物在耐药日趋严重的时代,重症感染治疗中碳青霉烯类确有其地位重症感染－Summary降阶梯治疗－早期和充分重症感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性

早期充分治疗

充分治疗

vs抗感染药物滥用重症感染的抗感染治疗策略药物选择－高活性Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective应用耐药可能性低的药物－到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？

病人来源?选择压力用当地的监测资料－不越位！耐药交叉耐药资料AvoidingtheadverseoutcomesAvoidingtheadverseoutcomesofresistance

－publichealthperspective减少耐药减少耐药的传播感染控制减少耐药出现减轻抗生素压力减少使用可能诱发耐药和交叉耐药的药物恰当的给药方案1847年维也纳某医院产科一部产妇产褥热死亡率Avoidingtheadverseoutcomes重症感染的抗感染治疗及其策略-课件CyclingVsMixing

BergstromCTetal.ProcNatlAcadSci2004;101;13285–13290

CyclingGreaterheterogeneityatthelevelofthewardDifficulttoimplementControversialresultsMixingGreaterheterogeneityatthelevelofthepatientEasyimplementationNotscientificallyevaluatedCyclingVsMixingBergstromCTCampaigntoPrevent

AntimicrobialResistanceCentersforDiseaseControlandPreventionNationalCenterforInfectiousDiseasesDivisionofHealthcareQualityPromotionCliniciansholdthesolution!CampaigntoPrevent

Antimicrob

THANKYOUFORYOUR

ATTENTION&PATIENCETHANKYOU抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染重症感染的病原学－以医院感染为例

－医院感染病原体流行病学－细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略

抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染抗微生物药物耐药时代

重症感染的抗感染治SepsisSIRSplusDocumentedInfection重症感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992Sepsis重症感染？SevereSepsisSepticMortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:OrganfailureMortalityinsepsisMortality(临床决策临床决策证据病人资料基础、临床、流行病学研究随机对照研究（RCT）

系统综述知识病人/医生因素文化信仰个人价值经验文化程度外部的规定和限制政策法律社会标准时间医药费报销指南伦理道德临床决策临床决策证据知重症感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病－感染所致临床综合征中枢神经系统－CNS医院获得性肺炎－HAP呼吸机相关肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血症－Bacteremia肺炎－pneumonia原发性或不明原因－Primaryorunknown严重软组织感染－Severesofttissue重症感染宿主因素－Hostfactor重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌－S.aureus铜绿假单孢菌－P.aeruginosa化脓性链球菌－S.pyogenes医院获得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原体因素－Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirule

医院感染的定义

广义定义：任何人员在医院活动期间遭受病原体侵袭而引起的任何诊断明确的感染或疾病狭义定义：住院病人在住院期间遭受病原体侵袭而引起的任何诊断明确的感染或疾病

医院感染的定义－WHO住院病人陪诊人员医院工作人员因医疗、护理工作

被感染而引起任何临床显示症状的微生物性疾病,不管受害对象在医院期间是否出现症状.医院感染的定义－WHO住院病人医院感染的定义－CDC住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发生此感染也未处于此感染的潜伏期.对潜伏期不明的感染,凡发生于入院后者皆可列为医院感染.若入院时已发生的感染直接与上次住院相关亦列为医院感染.医院感染的定义－CDC住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发医院感染的定义－中国凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染而引起的任何显示症状的疾病,不管受害对象在医院期间是否出现症状,均应称为医院感染.“住院病人和医院职工在医院里受到的感染并出现症状者”医院感染的定义－中国凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染医院感染的分类病原体来源内源性感染

外源性感染

感染部位

呼吸系统、泌尿系统、消化系统心血管系统、皮肤软组织、手术切口、血流微生物种类

医院感染的分类病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所谓条件致病菌造成的感染。寄生部位的改变菌群失调医院感染－内源性医院感染病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病

医院感染－外源性医院感染

也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人到病人，医务人员到病人的直接感染以及通过物品对病人的间接感染。

医院感染－外源性医院感染HAZARDSINTHEICUWeinsteinRA.AmJMed1991