药物化学药理学循环系统药物名师优质课赛课一等奖市公开课获奖课件

CirculatorySystem第1页

循环系统药品分类：

依据其药理作用不一样，可分为：

（一）抗心绞痛药

（二）抗心率失常药

（三）抗高血压药(四）强心药品

（五）调血脂药品

（六）抗血栓药品第2页抗心绞痛药品I、概述

1、心绞痛发病机理：

普通认为因为心肌急剧暂时性缺血和缺氧所引发。

2、治疗路径：

A、降低心肌耗氧量B、增加供氧（但当前尚缺乏增加供氧有效药品）第3页II、抗心绞痛药品分类：

一、-受体阻滞剂p121

二、钙通道阻滞剂

p125

三、NO供体药品

p147第4页第一节：β-受体阻滞剂SirJamesW.Black第5页β-受体激动剂β-受体拮抗剂β-受体激动剂与β-受体拮抗剂生理效应比较与β-受体结合与β-受体结合兴奋心脏收缩血管松驰平滑肌抑制心脏扩张血管收缩平滑肌第6页β-受体激动剂与β-受体拮抗剂结构比较β2-受体激动剂Salbutamolβ-受体拮抗剂塞利洛尔异丙肾上腺素普拉洛尔第7页-受体阻滞剂基本结构芳基氧丙醇胺结构Ar=苯、萘、芳杂环等R=大多为异丙基或叔丁基抗心绞痛药品—-受体阻滞剂第8页-受体阻滞剂分类p122依据对受体亚型选择性不一样，可分为：

非选择性-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂非经典-受体阻滞剂抗心绞痛药品—-受体阻滞剂第9页学习两个药品盐酸普萘洛尔p123酒石酸美托洛尔第10页1232-丙醇（母核）1-异丙氨基3-（1-萘氧基）S型（左旋体）

结构与命名：盐酸普萘洛尔（又名心得安）第11页Propranolol1964年第一个应用于临床受体阻滞剂1、性状：

本品为白色结晶性粉末，无臭，味微甜而后苦。2、溶解性：

溶于水、乙醇；微溶于氯仿。水溶液呈弱酸性。第12页Propranolol3、酸碱性：

呈碱性，可与酸成盐。4、稳定性：

对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解。第13页Propranolol5、体内代谢过程：P124第14页Propranolol6、杂质检验：—反应中未作用萘酚。检验方法：与重氮苯磺酸盐反应呈橙红色。偶氮化合物第15页7、合成路线：p124HClHCl第16页8、构效关系：p125用S、CH2或NCH3取代，活性降低第17页8、构效关系：p125S型活性比R型强第18页8、构效关系：p125

异丙基和叔丁基活性最强

N-双取代活性降低第19页8、构效关系：p125能够是苯、萘杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等。2，4或2，3，6同时取代活性最正确。第20页非选择性-受体阻滞剂p122普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Propranolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂第21页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Alprenolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第22页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Oxprenalol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第23页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Pindolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第24页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Nadolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第25页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Timolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第26页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Esmolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第27页普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔Flestolol抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非选择性-受体阻滞剂第28页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂p122第29页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂第30页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂第31页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂第32页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂第33页普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂选择性1-受体阻滞剂第34页抗心绞痛药品—-受体阻滞剂

拉贝洛尔

塞利洛尔非经典-受体阻滞剂p122第35页拉贝洛尔塞利洛尔抗心绞痛药品—-受体阻滞剂非经典-受体阻滞剂p106第36页抗心绞痛药品—-受体阻滞剂在药学领域作出出色贡献药品化学家——SirJamesW.Black第37页第二节：钙通道阻滞剂（一）、了解以下基本知识

1、什么是离子通道？

离子通道是一类跨膜生物大分子。其功效是调控细胞内外一些离子进出。

若离子通道发生异常将造成疾病，尤其是心血管疾病发生。

第38页抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂

在心血管疾病治疗中，作用于离子通道药品起着十分主要作用，这类药品作用机制是近年来才研究说明清楚，而且成为近期心血管药品设计重点。第39页2、离子通道类型有哪些？

依据通道对所运输离子选择性不一样，分为以下类型：

（1）、钠离子通道（2）、钾离子通道（3）、钙离子通道（4）、氯离子通道抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂第40页心肌细胞膜内外离子浓度(mmol/L)及平衡电位值离子细胞内液细胞外液内/外比值平衡电位（Mv）Na+301401：4.6+40K+140435：1-94Ca2+10-421：0+32Cl-301041：3.5-33第41页（二）、钙离子通道阻滞剂分类

A、选择性钙离子通道阻滞剂B、非选择性钙离子通道阻滞剂抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂第42页

A、选择性钙离子通道阻滞剂

按其化学结构不一样又可分为：

1、二氢吡啶类P1262、苯烷胺类p1263、苯骈硫氮卓类p126对心肌钙离子通道有选择性作用抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂

第43页

B、非选择性钙离子通道阻滞剂

1、二苯基哌嗪类P112如氟桂利嗪2、普尼拉明类即现有钙拮抗作用，又有其它药理作用第44页

阻止细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够钙离子，造成心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量降低，同时血管松驰，外周血管阻力降低，血压下降，同时降低心肌作功量和耗氧量，使心绞痛得以缓解。

故这类药品现有抗心绞痛，也有降压作用。（三）、钙离子通道阻滞剂作用机制第45页硝苯地平

Nifedipine——实例介绍——第46页结构与命名：2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯第47页1、性状：为黄色无臭无味结晶粉末，无吸湿性。2、溶解性：易溶于丙酮、二氯甲烷、可溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇。不溶于水。3、稳定性—在光照和氧化剂存在条件下，易氧化降解。第48页4、代谢路径

P128

主要经肝脏代谢，80%由肾排泄。第49页

Nifedipine构效关系P113

1、4-二氢吡啶环为活性必须，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失第50页环上N原子不被取代时活性最正确

Nifedipine构效关系P113

第51页为活性必须，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道。

Nifedipine构效关系P113

第52页邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代基活性下降。

Nifedipine构效关系P113

第53页2，6位取代基应为低级烷烃

Nifedipine构效关系P113

第54页3，5-位取代酯基不一样，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。

Nifedipine构效关系P113

第55页4位取代基与活性关系依次为（增加）H、甲基、环烷基、苯基或取代苯基

Nifedipine构效关系P129

第56页

作用与用途

Nifedipine含有很强血管扩张作用。临床上首选应用于重症高血压，亦可用于治疗心肌梗塞、心动过缓及心力衰竭等症。

特点：

1、特异性高，含有L-亚型钙离子通道特殊选择性，是当前临床上特异性最高、作用最强钙离子通道阻滞剂。2、扩张血管作用强，在整体条件下不抑制心脏。第57页

合成路线见P1282第58页工艺设计艺术第59页

结构修饰与新药研制新药设计思想：1、更高血管选择性2、针对一些特定部位血管系统3、降低快速降压和交感激活副作用4、增强抗动脉粥样硬化作用抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂第60页尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平同类药品（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）Nimodipine特点：选择性作用于脑血管抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂第61页尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平特点：选择性作用于脑血管Nicardipine抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂同类药品（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）第62页尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平Nisodipine特点：为第二代钙通道阻滞剂冠脉扩张作用是硝苯地平一百倍，维持时间更长，耐受性更加好。抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂同类药品（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）第63页尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平Nitrendipine特点：含有脑血管扩张作用。抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂同类药品（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）第64页尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂同类药品（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）第65页抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂苯烷胺类钙通道阻滞剂：维拉帕米噻帕米戈洛帕米对冠状动脉有舒张作用，增加冠脉流量，改进心肌供氧，减慢心率及扩张外周血管，可用于心绞痛、心率失常、高血压。第66页抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂维拉帕米

噻帕米戈洛帕米苯烷胺类钙通道阻滞剂：第67页抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂维拉帕米噻帕米戈洛帕米苯烷胺类钙通道阻滞剂：第68页抗心绞痛药品—钙通道阻滞剂苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂地尔硫卓Diltiazem为高度特异性钙通道阻滞剂，广泛用于治疗各种缺血性心脏病长久服用可有效预防心血管意外发生，副作用小，无耐药性。第69页

NO是在80年代发觉在机体内含有含有主要执行信息作用分子。NO又称内皮舒张因子（EDRF），是一种活性很强物质，可有效地扩张血管，降低血压。

1、发展概况第五节：NO-供体药品第70页TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998"fortheirdiscoveriesconcerningnitricoxideasasignallingmoleculeinthecardiovascularsystem"RobertF.Furchgott

1/3oftheprizeUSASUNYHealthScienceCenter

Brooklyn,NY,USAb.1916LouisJ.Ignarro

UniversityofCaliforniaSchoolofMedicine

LosAngeles,CA,USAb.1941FeridMurad

UniversityofTexasMedicalSchoolatHouston

Houston,TX,USAb.1936

1/3oftheprize

1/3oftheprizeUSAUSA第71页NO生物合成路径：

NO合成酶L-精氨酸

NO+L-瓜氨酸抗心绞痛药品—

NO-供体药品P132

第72页2、NO供体药品抗心绞痛作用机制激活第73页

3、NO供体主要代表性药品：P148

（1）、有机硝酸（或亚硝酸）酯类

这类药品作用特点是：

A、吸收快、起效快速B、产生中枢性毒副作用；如引发偏头痛、眩晕等。

（2）其它结构类型：如吗多明等148抗心绞痛药品—

NO-供体药品

P147

第74页惯用NO-供体药品P148硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯硝酸甘油吗多明第75页吗多明

Molstdomine第76页肝OH-O2

吗多明在体内释放NO过程

第77页临床应用特点：（1）、含有扩张冠状动脉及改进心肌血液循环，增加运动耐受量（2）、作用快速持久，舌下给药2-4min起效，连续时间为6—7h第78页临床应用特点：（3）、生物利用度高（4）、无头痛、眩晕等副作用（5）、具抗血小板聚集，可预防血栓形成

返回第79页

抗心率失常药品

1、心率失常症状

（1）心动过速型（2）心动过缓型第80页

2、抗心率失常药品分类

VaughanWilliams分类法依据1971年VaughanWilliams反抗心率失常药品分类方法，分为四类：

I类抗心率失常药品—钠通道阻断剂p132

II类抗心率失常药品—

-受体阻滞剂P121

III类抗心率失常药品—钾通道阻断剂p132

IV类抗心率失常药品—钙通道阻断药p125

抗心率失常药品

第81页钠离子通道阻滞剂P132

依据其作用机理不一样分为三个亚类

Ia类钠离子通道阻滞剂

主要是与心肌细胞膜上钠通道蛋白结合，使钠离通道狭窄或关闭，预防钠内流（又称膜稳定剂）

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

第82页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺从金鸡钠树皮中提取取得生物碱Quinidine第83页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺作用与奎尼丁相同但更安全，可口服或注射Procainamiae第84页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺为广谱抗心率失常药，作用与用途与奎尼丁相同，副作用小。Disopyramide第85页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺为夹竹桃科植物蛇根木中存在一个生物碱。含有抗心律失常作用第86页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺是近年来用于临床Ia类抗心率失常药，疗效确切，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因胺。第87页

抗心率失常药品—钠通道阻滞剂

Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药品：惯用药品奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺本品属Ⅰa类抗心律失常药，其作用与奎尼丁相同。它还含有抗胆碱作用及轻度负性肌力作用。

第88页Ib类钠通道阻滞剂

主要缩短复极化，提升颤动阈值代表性药品有：美西津利多卡因妥卡尼抗心率失常药品—钠通道阻滞剂第89页Ib类钠通道阻滞剂

主要缩短复极化，提升颤动阈值代表性药品有：美西津利多卡因妥卡尼为局麻药。用于治疗室性心率失常，口服易被肝破坏，静脉注射给药。抗心率失常药品—钠通道阻滞剂第90页Ib类钠通道阻滞剂

主要缩短复极化，提升颤动阈值代表性药品有：美西津利多卡因妥卡尼抗心率失常药品—钠通道阻滞剂第91页

主要是减慢传导、延长有效不应期而发挥作用

Ic类钠通道阻滞剂

普罗帕酮氟卡尼抗心率失常药品—钠通道阻滞剂第92页

主要是减慢传导、延长有效不应期而发挥作用

Ic类钠通道阻滞剂普罗帕酮

氟卡尼抗心率失常药品—钠通道阻滞剂第93页一、概述

高血压—临床表现为动脉血压升高，WHO提议高血压诊疗标准为成人血压超出21.3/12.6kPa（160/95mmHg）者。高血压病可引发冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化。

决定血压升高有两个原因：

心输出量全身血管阻力抗高血压药品第94页担心或剌激脑中枢神经节神经冲动传递肾上腺素受体激活肾脏分泌肾素血管担心素原血管担心素I血管担心素II醛固酮增大血容量血压升高血管收缩外周阻力增加血流量增加心输出量增加心率加紧交感神经末梢释放递质NEACE中枢降压药神经节阻断剂肾上腺素受体阻断剂扩张血管药品ACE酶抑制剂利尿药高血压形成生理过程及药品作用部位和机理（水解蛋白酶）肾素抑制剂第95页二、抗高血压药品分类：

依据药品作用部位和机理不一样，分为（一）、中枢性降压药（二）、-受体阻断剂

P121（三）、作用于交感神经末梢降压药（四）、-受体阻断剂（五）、直接松驰血管平滑肌降压药（六）、血管担心素转化酶抑制剂（七）、血管担心素II受体拮抗剂（八）、其它类第96页可乐定Clonidine利美尼定Rilminidine莫索尼定Moxonidine甲基多巴Methydopa惯用中枢性降压药P152第97页

60年代上市

作用机理：

最新药理研究认为：其降压机制是通过兴奋中枢侧网状核咪唑啉I1亚型受体而发挥作用。可乐定第98页

应用特点：

1、降压作用强，不引发体位性低血压2、选择性不高，除了作用于咪唑啉受体外对-受体、胆碱受体、阿片受体、多巴胺受体也有一定作用。故有口干、镇静催眠等副作用主要是激活了突触前膜2-受体第99页

（二）、-受体阻断剂（P121）依据药品对-受体亚型亲和力不一样，又分为：1、非选择性-受体阻断剂

如：盐酸普萘洛尔2、选择性1-受体阻断剂：

如：美托洛尔酒石酸盐3、非经典-受体阻断剂

如：拉贝洛尔

第100页（三）作用于交感神经末梢降压药：

1、代表性药品P169利血平胍乙啶及其类似物

这类药品降压作用弱，不良反应较多，现已少用不良反应有：头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，引发红斑狼疮综合症及类风湿关节炎等免疫性疾病。第九节：其它心血管系统药品

第101页2、作用机理：

经过抑制转运Mg-ATP酶活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟基色胺进入神经细胞内泡囊中贮存，使这些神经递质不能被重新吸收、贮存和再次利用，并快速被细胞内单胺氧化酶破坏失活，最终造成神经未梢递质耗竭，引发温和而持久降压作用。第102页第九节：其它心血管系统药品

一、作用于-肾上腺素受体药品P167依据药品对-受体亚型亲和力不一样，分为

1、非选择性-受体拮抗剂

如：酚妥拉明

2、选择性1-受体拮抗剂如：哌唑嗪第103页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16非选择性α-受体拮抗剂酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明第104页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16非选择性α-受体拮抗剂酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明第105页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16非选择性α-受体拮抗剂酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明第106页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16选择性α1-受体拮抗剂哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明第107页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16选择性α1-受体拮抗剂哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明第108页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16选择性α1-受体拮抗剂哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明第109页惯用α-受体拮抗剂——见P167表4-16选择性α1-受体拮抗剂哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明

第110页二、直接作用于血管平滑肌降压药品1、代表性药品P169表4-20如：肼屈嗪第九节：其它心血管系统药品

第111页直接松驰血管平滑肌降压药品P153肼屈嗪双肼屈嗪布屈肼地巴唑二氮嗪第112页第四节：血管担心素转化酶抑制剂及血管担心素II受体拮抗剂二、血管担心素II受体拮抗剂

如：洛（氯）沙坦等见P145第113页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品联苯四氮唑结构第114页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品联苯四氮唑结构第115页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品联苯四氮唑结构第116页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品联苯四氮唑结构第117页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品第118页抗高血压药品—血管担心素II受体拮抗剂

氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦惯用药品第119页

一、血管担心素转化酶

ACE抑制剂

AngiotensinConvertingEnzymeInhibitor（ACEI）P1251、血管担心素I转化酶对血压调整作用

第四节：血管担心素转化酶抑制剂及血管担心素II受体拮抗剂第120页血管担心素转化酶对血压调整作用血管担心素原是一个糖蛋白，由453个氨基酸组成：天-精-缬-酪-异亮-组-脯-苯-组-亮-缬-protein第121页血管担心素转化酶对血压调整作用Ang.I为十肽化合物,无生物活性。Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu.第122页血管担心素转化酶对血压调整作用AngII为八肽类化合物Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe.血管担心素转化酶抑制剂第123页血管担心素II（AngII）生理效应含有强烈收缩外周小动脉作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮——进一步引发重吸收钠离子和水，增加血容量，造成血压升高AngII是已知最强升压物质，是NE40-50倍。千万分之一稀释浓度仍有收缩血管作用。第124页2、ACEI发展介绍（1）第一个临床试用ACEI—Teprotide——替普罗肽（Squibb企业开发研制）SQ20881—有抗高血压作用1971年从一个巴西毒蛇蛇毒中分离纯化取得九肽类化合物。

谷-色-脯-精-脯-谷-异亮-脯-脯

但因价格昂贵、起源困难、且口服无效无法推广抗高血压药品—血管担心素转化酶抑制剂第125页抗高血压药品—血管担心素转化酶抑制剂2、ACEI发展介绍模仿SQ20881，合成多个化合物，但只有少数有抑制作用。从羧肽酶抑制剂研究结果得到启示，——该酶活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷。第126页CarboxypeptidaseSubstrate抗高血压药品—血管担心素转化酶抑制剂第127页抗高血压药品—血管担心素转化酶抑制剂2、ACEI发展介绍合成双电荷酶抑制剂及其构效关系研究发觉Captopril——其活性超出替普罗肽其结构从九肽变成类似二肽化合物并能口服。是上个世纪70年代末80年代初，药化领域取得重大科研结果。本类药品已成为治疗高血压一线药品第128页抗高血压药品—血管担心素转化酶抑制剂Captopril结构剖析AminoacidmoietyAlkanoxylmoietyAmidemoietyZinicBindingmoietyCationicBindingmoiety第129页3、惯用ACE抑制剂

P139

——脯氨酸衍生物基本结构：第130页卡托普利(开博通)Captopril—实例介绍—第131页

结构与命名：1`2`3`化学名称：1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸第132页1、性状:为双熔点结晶性粉末mp87℃-88℃（不稳定）mp105.2℃-105.9℃（稳定）

理化性质：第133页2、溶解性3、酸性：pKa=3.7（-COOH）pKa=9.8（-SH）4、水解性：结构中酰胺键易水解

理化性质：第134页5、稳定性：结晶固体稳定性好——在5℃、33℃、50℃条件下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发觉分解。

理化性质：第135页5、稳定性：

其水溶液在pH＜3.5，浓度较高时较稳定pH＞3.5浓度较低时易产生氧化，尤其有Ca++、Fe+++存在情况下催化氧化很强。

理化性质：第136页构效关系酯化后活性更高，降低不良反应，可用羧基替换第137页构效关系L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高第138页构效关系4、5位引入双键后，成平面环，保持活性第139页构效关系3位引入亲脂性基团，增强活性，延长作用时间第140页换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后，脂溶性增加，有利于吸收第141页

合成路线

（S）（R、S）（R、S）（R、S）SOCl2CH3COSH第142页卡托普利Captopril依那普利Enalapril赖诺普利Lisinopril福辛普利

Fosinpril应用及其特点:抑制ACE活性强，可口服。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后心功效不全等，少数病人出现皮疹和味觉消失。研究发觉其副作用与-SH相关。惯用ACE抑制剂

P139

第143页应用及其特点:为不含巯基ACE抑制剂，活性比卡托普利强作用时间长，皮疹和味觉发生率低，副作用小，但起效较慢卡托普利Captopril依那普利Enalapril赖诺普利Lisinopril福辛普利

Fosinpril惯用ACE抑制剂

P139

第144页应用及其特点:含有长期有效抗高血压作用，每日一次给药20mg可在24h内控制血压。卡托普利Captopril依那普利Enalapril

赖诺普利Lisinopril福辛普利Fosinpril惯用ACE抑制剂

P139

第145页应用及其特点:为含磷酰结构ACE抑制剂，可在体内经肝或肾双向通道代谢而无蓄积毒性，适合用于肝或肾功效不良病人卡托普利Captopril依那普利Enalapril赖诺普利Lisinopril

福辛普利

Fosinpril惯用ACE抑制剂

P139

第146页

八、其它类降压药品：

1、钾通道开放剂P.2、NO-供体药品P.1323、利尿药P.4、神经节阻断剂第147页1、依据高血压程度选取药品：

高血压药品治疗主要选取-利尿药肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和ACEI四大类。并依据高血压程度不一样选取药品。

抗高血压药品应用标准第148页2、依据并发症选取药品：

抗高血压药品应用标准第149页

3、个体化治疗：

当前主张采取个体化治疗，即依据患者年纪、性别、种族、患有疾病和接收治疗等，使治疗个体化，方便患者能得到最正确治疗。

抗高血压药品应用标准第150页第七节：调血脂药品

一、概述

调血脂药—又称为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化及冠心病人血脂较正常人高。

血脂—即血浆中脂质。主要是：

胆固醇、甘油三酯、磷酯。

通常与蛋白质结合，以脂蛋白形式存在。第151页

人体血浆中脂蛋白分为四种：（1）乳糜微粒CM容度最小（2）极低密度脂蛋白VLDL（3）低密度脂蛋白LDL（4）高密度脂蛋白HDL第152页各种脂蛋白与心血管疾病关系

各种脂质、脂蛋白有基本恒定浓度百分比失调，表示脂质代谢紊乱VLDL、LDL升高、造成动脉粥样硬化HDL含量与心血管疾病发生呈负相关—即水平升高有利于预防动脉粥样硬化发生第153页各种脂蛋白与心血管疾病关系故

调整血液中脂蛋白百分比，维持相对恒定浓度是预防和消除动脉粥样硬化关键！第154页

胆固醇在人体内主要作用：

1、参加血浆脂蛋白合成2、是细胞主要结组成份3、可转化成胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素、维生素D等胆固醇第155页1、一部分来自食物；如动物内脏2、大部分来自体内肝脏合成人体含胆固醇为：2克/kg体重

胆固醇起源：第156页

高血脂症临床指标：

血浆胆固醇230mg/100ml甘油三脂140mg/100ml血脂含量过高，血脂及其分解产物将渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最终可造成血管堵塞。第157页

二、降血脂药品发展

生理生化学研究表明，胆固醇在体内生物合成是以乙酸为原料，所以，在降血脂药品开发研制过程中，以干扰胆固醇生物合成为靶点，进行新药设计。第158页TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1964"fortheirdiscoveriesconcerningthemechanismandregulationofthecholesterolandfattyacidmetabolism"KonradBloch

FeodorLynen

1/2oftheprizeUSAFederalRepublicofGermanyHarvardUniversity

Cambridge,MA,USAMax-Planck-InstitutfürZellchemieMunich,FederalRepublicofGermany1/2oftheprizeb.1912

(inNeisse,Germany)

d.b.1911

d.1979第159页

三、降血脂药品分类：（一）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（二）苯氧乙酸类

P159（三）烟酸类P159返回第160页苯氧乙酸酯类降血脂药品1、基本结构第161页

2、惯用药品及其特点

药品名称用途及特点

氯贝丁酯

Clofibrate

1962年发觉含有降血脂作用，是临床上使用最早降血脂药。70年代经长久临床应用观察发觉其不良反应较多。长久用药后因胆结石造成死亡率较高。现已少使用。

第162页药品名称用途及特点降脂铝

是氯贝丁酯在体内代谢产物。含有类似药理作用，其铝盐无特殊气味对胃无剌激性为其优点。但吸收效果不如氯贝丁酯。

2、惯用药品及其特点

第163页药品名称用途及特点

苄氯贝特

Beclobrate因为与甲状腺分子愈加相同，故竞争性地与白蛋白结合部位释放出甲状腺素，可显著增加降血胆固醇作用，并使VLDL和LDL降低，增高HDL水平，是比氯贝丁酯更优降血药品

2、惯用药品及其特点

第164页药品名称用途及特点

普拉贝尿

Plafibride降血作用较氯贝丁酯强，还有抑制血小板聚集作用。

2、惯用药品及其特点

第165页药品名称用途及特点

吉非贝齐

Gemfibrozil是近年来最旨人注目标非卤代苯氧戊酸类降血脂药品。其特点是降低甘油三酯作用显著，平均下降达40-50%且长久使用可连续下降。可降低VLDL及LDL和增高HDL达20%，吸收完全

2、惯用药品及其特点

第166页3、苯氧乙酸酯类构效关系

并非活性必需，可延长作用时间，若