疼痛规范化治疗

疼痛规范化治疗第一页，共58页。生命的另类定义生命是一种死亡率100%的性传播疾病。我们能够做的只有：减轻痛苦，减缓衰老，推迟死亡，提高生活质量。现代医学为实现这些目标做出了很多努力。第二页，共58页。第三页，共58页。第四页，共58页。墨西哥传奇女画家弗瑞达·卡罗

第五页，共58页。第六页，共58页。第七页，共58页。对疼痛的认识除医生之外，也许没有人了解长而持续的、令人难以忍受的疼痛给肉体和精神带来的影响……，这种折磨使人的性格发生了变态。温顺的人变得暴躁，坚强的人变得懦弱，就连最顽强的人也不比最歇斯底里的姑娘显得更安静。

S.W.Mitchell,1872第八页，共58页。

消除疼痛是基本的人权！Painreliefisabasichumanright！

疼痛是第五生命体征！

Painisthefifthvitalsign!

“Byanyreasonablecode,freedomfrompainshouldbeabasichumanright,limitedonlybyourknowledgetoachieveit...”

LiebeskindJC&MelzackR1987第九页，共58页。理念的共识：

“疼痛-第五生命体征”疼痛管理新标准：疼痛评价、治疗在临床具有优先地位；疼痛--第五生命体征，与体温、呼吸、脉搏、血压同样重要；病人有权利要求重视其疼痛的诊治。

美国医疗机构评审联合委员会JamesCampell,美国疼痛协会主席第十页，共58页。慢性疼痛是一种疾病！！应该象治疗高血压、糖尿病一样治疗慢性疼痛！第十一页，共58页。三阶梯镇痛方案及原则基本原则：1、口服给药2、按时给药3、按阶梯给药4、用药个体化5、注意具体细节 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度第十二页，共58页。WHO三阶梯的更新阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.第十三页，共58页。

镇痛用药阶梯（Analgesicladder）第十四页，共58页。提倡及时治疗疼痛疼痛若不能及时治疗，可由急性疼痛变成慢性疼痛，性质有感受伤害性疼痛变成神经病理性疼痛，使问题复杂化。疼痛严重影响病人生活质量，疼痛治疗不足可造成患者精神痛苦，甚至自杀。疼痛影响患者社会功能，造成失业。大量的医疗花费和残疾救助。第十五页，共58页。提倡规范化的疼痛治疗最大的镇痛效果最小的副作用最大限度减少病人的负担提高病人生活质量要实现上述目标必须规范化使用止痛药物！提倡联合用药、多模式镇痛！第十六页，共58页。疼痛药物治疗的有关问题第十七页，共58页。非甾类抗炎药发现与认识历史1897197119741991199820052004阿司匹林诞生Dr.JohnVane解释NSAIDs作用机制扶他林上市Xie和Chipman提出COX存在两种同工酶假说COX2抑制剂上市COX2抑制剂安全性问题引起广泛关注2008理性认识NSAID应用白皮书1968布洛芬上市1893对乙酰氨基酚问世1946保泰松上市1961消炎痛上市越来越多的选择第十八页，共58页。NSAIDs━让我欢喜让憂是药物史最悠久的一类药物;是临床应用最多的一类药物;不良反应较严重的一类药物;被FDA召回最多的一类药物;作用机制未全明的一类药物;使用要求更严格的一类药物;第十九页，共58页。非甾类抗炎镇痛药药理作用对伴有炎性反应的疼痛及骨和软组织疼痛的疗效肯定。主要用于轻度疼痛，中重度疼痛的辅助用药第二十页，共58页。NSAIDs和阿片类药物协同镇痛抑制痛觉超敏增加镇痛效果降低阿片类药物的剂量30%及副作用抑制外周炎性反应降低慢性疼痛发生风险74%第二十一页，共58页。传统NSAIDs类药物的疗效已被全球认可NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于>60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs

3000万人/天，>60岁占40%

5亿/年第二十二页，共58页。胃肠道不良反应

——传统NSAIDs主要不良反应ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%第二十三页，共58页。服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨关节炎患者以65岁以上老年人居多第二十四页，共58页。传统NSAIDs的胃肠道风险Foreach$1spentonNSAIDs,$2werespenttreatingGI-relatedsideeffects*1,2SmalleyWEetal.AmJEpidemiol.1995;141:539-45.;SmalleyWEetal.JGenInternMed.1996;8:461-9.每用一块钱在NSAIDs上，就得花两块钱治疗肠胃道副作用！第二十五页，共58页。新的设想……20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想——第二十六页，共58页。确有研究证实：

COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少＞20g/L因胃肠道不耐受而停药

相对风险(95%CI)注：塞来昔布剂量为：200-400mg/d第二十七页，共58页。第二十八页，共58页。SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！SUCCESS-1研究结果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例第二十九页，共58页。第三十页，共58页。罗非昔布显著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高第三十一页，共58页。罗非昔布与萘普生相比

心血管血栓性事件显著增高罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）第三十二页，共58页。荟萃分析亦证实

塞来昔布增加心血管事件发生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率第三十三页，共58页。荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加第三十四页，共58页。所有NSAID类药物均有心血管风险0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生罗非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比

(95%可信区间)1.00

(对照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)罗非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.第三十五页，共58页。SCOX-2I还会增加肾脏相关事件发生风险JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

肾性并发症:

外周水肿，高血压，肾功能异常114RCTs，116094名参与者(用药组：10126Vs对照组：10174)第三十六页，共58页。肝损害应用NSAIDs时，转氨酶升高较常见，极少出现严重肝损伤。

长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，可导致严重肝脏损害，尤以肝坏死常见。机制：对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N－乙酰－对苯醌亚胺所致。第三十七页，共58页。此外，研究发现SCOX-2I会延迟骨愈合该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693第三十八页，共58页。越来越多COX-2抑制剂的不良反应2004年9月，罗非昔布（万络）——因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮肤副反应严重撤市2005年4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文第三十九页，共58页。评估NSAIDs的危险因素部位不良反应的危险因素

1、高龄（≥65岁）2、长期应用NSAIDs上消化道3、应用糖皮质激素4、上消化道溃疡、出血病史5、使用抗凝药6、醺酒史

1、高龄（≥65岁）2、脑血管病史（有中风史或目前有一过性脑缺血发作）心、脑、肾3、心血管病史4、同时使用ACEI及利尿剂5、冠脉搭桥围手术期禁用NSAIDs中华医学会骨科学分会中华骨科杂志2008;28(1):78-81第四十页，共58页。临床医生的困惑当疼痛患者具有高龄、胃肠道、心血管、肾脏等使用NSAID类药物的危险因素时，我们怎么办？虽然不具有上述因素，单用NSAID类药物止痛效果不好，我们怎么办？第四十一页，共58页。阿片类药物阿片类药物最古老、最主要的止痛药“尽管治疗癌痛的药物及非药物疗法多种多样，但是在所有的止痛治疗方法中，阿片类是癌痛治疗不可少的药物。对中重度癌痛病人，阿片类止痛药物具有无可取代的地位。因此，国际麻管局（INCB）强调必须保证止痛治疗的阿片类药物供应。第四十二页，共58页。阿片类制剂的优势

1.止痛作用强

2.长期用药无器官毒性作用

3.无封顶效应(无天花板效应)第四十三页，共58页。弱阿片类药物曲马多丁丙诺啡透皮贴适用于非甾体抗炎药（和对乙酰氨基酚）控制不理想的慢性非癌性疼痛的镇痛1治疗对骨关节炎疼痛、慢性背痛和其他慢性非癌性疼痛有效2-8在短期和长期应用中均有良好的耐受性4,5,8,9第四十四页，共58页。身体依赖较完全激动剂小1,2丁丙诺啡是部分激动剂可能出现戒断症状的风险较低血药浓度缓慢降低（取下敷贴12小时后浓度降低50%）1,3如果出现戒断综合征，通常是较轻的，一般2天后出现，最多可能持续至2周1,2与很多阿片类药物相比,滥用的可能有限可能类似于兴奋-拮抗混合的阿片类药物3敷贴不含液体池，不能提取丁丙诺啡1耐受发生的风险相对较低2第四十五页，共58页。对于NSAIDs无法耐受的患者可以使用若思本®

(丁丙诺啡透皮贴剂）第四十六页，共58页。若思本®-简单独特的设计若思本®(丁丙诺啡透皮贴剂)的横断面（非按比例）

1.肤色网状聚酯表层2.粘胶层无活性药物3.分隔薄膜4.含丁丙诺啡的粘胶层5.防粘垫片（用前揭下）第四十七页，共58页。若思本®-简单方便的使用敷贴在上臂外侧，胸壁上部，上背部和胸侧皮肤应平整、无毛或几乎无毛用剪刀修剪毛发用清水清洁敷贴处皮肤贴敷7天第四十八页，共58页。1.FilitzJ,etal.EurJPain2006;10:743–748.2.Norspan®TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-25094.EltahtawyA,etal.JClinPharmacol2001;41:1027.Abstract56.肾功能不全患者不需调整剂量1轻到中度肝功能不全患者不需调整剂量2老年患者无需调整剂量3不同年龄、种族或性别不需调整剂量4若思本®-简单的剂量调整第四十九页，共58页。1.KarlssonMetal,ClinTher2009;31:503–513.2.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-2509骨关节炎疼痛1慢性下腰痛2慢性非癌性疼痛3若思本®-有效治疗慢性疼痛第五十页，共58页。

若思本®：良好的耐受性

多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2平均用药时间：234天，范围：1-609天1在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比安全性相当3耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当。1.SpykerDA,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(Suppl4):S66.2.JohnsonRE,etal.JPainSymptomManage2005;29:297–326.3.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.4.KarlssonM,BerggrenAC.ClinTher2009;31:503–513.第五十一页，共58页。不同给药途径的研究发现：丁丙诺啡透皮给药途径比舌下含服耐受性更加1。ConaghanPG,O’BrienCM,WilsonM,etal.Transdermalbuprenorphineplusoralparacetamolvsanoralcodeineparacetamolcombinationforosteoarthritisofhipand/orknee:arandomisedtrial.OsteoarthritisCartilage2011;19:930-8.JamesIG,O’BrienCM,McDonaldCJ.Arandomized,double-blind,double-dummycomparisonoftheefficacyandtolerabilityoflow-dosetransdermalbuprenorphine(BuTransseven-daypatches)withbuprenorphinesublingualtablets(Temgesic)inpatientswithosteoarthritispain.JPainSymptomManage2010Aug;40(2):266-78

若思本®：良好的耐受性

一项为期7周的，丁丙诺啡透皮贴剂（BUP-TD）和丁丙诺啡舌下含服（BUP-SL）治疗中/重度骨关节炎疼痛的随机、双盲对照研究显示2，BUP-TD的耐受性优于BUP-SL。***丁丙诺啡透皮贴剂（5-20ug/h,n=118）丁丙诺啡舌下含服（600-1200ug/天，n=120）恶心头晕呕吐困倦头痛便秘乏力病人百分比0102030405060*P<0.05与基线相比第五十二页，共58页。

若思本®药物安全性良好

常见的不良反应（>10%患者）：胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应）全身症状：头痛除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少Norspan®TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.第五十三页，共58页。

若思本®药物安全性良好

身体依赖较完全激动