新诊断癫痫的治疗问题-北大一院吴逊教授课件

吴逊教授北京大学第一医院新诊断癫痫的治疗2022/10/251

Treatmentisalmostalwaysjustifiedwhenadiagnosisofepilepsyhasbeenmade.

FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.一旦做出癫痫的诊断，几乎均应治疗2癫痫定义的变化:使癫痫的诊断复杂化HughlingsJackson（19世纪）：“灰质偶然、突发、过度的、迅速和限局性发放”（theoccasional,sudden,excessive,rapidandlocaldischargeofgreymetter)现代的定义（HartandSander,2008）：“神经元过度地及不可控制发放的一过性爆发，导致多次癫痫样发作（epilepticseigures)，可由多种的病因引起。”3ILAE1989年分类4.特殊癫痫综合征－热性惊厥－单次发作或单次癫痫状态－仅发生于急性代谢或中毒事件的发作，如酒精中毒，药物，子痫，非酮性高甘氨酰血症有癫痫发作但不需诊断为癫痫的情况良性新生儿惊厥高热惊厥反射性发作酒精戒断性发作药物或其他化学物质诱发的发作外伤即可获早发性发作单次发作或单次簇性发作极少的发作ILAE2001年分类的建议癫痫的分类5

详细的病史是诊断癫痫的重要因素，应特别注意对发作细节的描述，不应被家属“抽风”一词的误导。详细的既往病史常可提供病因诊断的线索。FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.癫痫的诊断6鉴别诊断需与代谢异常、中毒及感染性疾病相鉴别其它类似癫痫发作的情况：诊断重要的临床特征通气过度焦虑和过度通气的表现，常有口周发绀，有手指感觉异常和手足抽搐，可能有明显的环境诱因偏头痛神经系统症状的进展缓慢。视觉症状突出。基底动脉型偏头痛有不寻常的表现，包括意识障碍、木僵、双侧盲等惊恐发作突然出现强烈的害怕或恐惧感，常有濒死或窒息感，有明显的自主神经症状（如心动过速、出汗、恶心），比典型的癫痫发作持续时间长（5-30分钟），无意识丧失心因性发作精神病史，发作时患者常一动不动，开始时双目紧闭，常有眼睛扑动和用力闭眼，经常出现不同步的肢体甩动和髋部摆动，尿失禁不常见，对治疗无反应晕厥通畅可找到导致晕厥的环境因素，有眩晕等前驱症状，但没有发作先兆或单侧症状，有短暂意识丧失（<20秒钟），可迅速恢复正常。在晕厥尾声可因缺氧出现少数肌肉抽搐（惊厥性晕厥）一过性完全性遗忘症孤立的遗忘综合症，持续时间较长（数小时），无神志改变，无意识障碍、肢体无力或失语。在发作过程中有持续性记忆缺失。复发少见短暂性脑缺血发作突然出现，症状不进展，症状多种多样，与受累脑区和血管的解剖学有关，以负性特征为主（为肢体无力、感觉缺失、失语等）FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.7选择性临床检查EEG：视频脑电图是癫痫诊断和分型的金标准单纯EEG异常不能确诊癫痫反复EEG检查可以提高检出阳性率视频EEG监测有助于鉴别非痫性事件MRI&CT：神经影像学（MRI,CT）可提供病因的信息MRI对癫痫结构性病变更敏感CT更适用于紧急情况新诊断癫痫患者中，头部CT异常率约为34％－56％，对治疗方案有影响的病例占9－17％SPECT、PET、MRS可提供代谢及血液灌流量的信息血液检查主要用于药物选择及监测药物滥用的鉴别美国神经病学会及美国癫痫学会联合建议：首次出现无诱因惊厥的患者应接受EEG检查、CT或MRI，还应根据临床表现进行选择性血液化验FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.8对首次发作的治疗尚有不同的意见首次发作后两年内的复发率为25%具有多种危险因素者两年内复发率≤40%Berg2008首发癫痫的治疗10癫痫治疗应从确诊开始抗癫痫治疗可使复发危险下降30－60％1药物治疗是癫痫的主要治疗方式，抗癫痫药物能控制80％患者的发作21、FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2、2007年中国癫痫诊疗指南12选择抗癫痫药物应考虑的因素疗效不良反应特异性／过敏急性与剂量相关慢性组织器官，代谢，认知致畸性药代动力学特性药物相互作用易于应用患者的情况地区生活习惯价格14AEDs治疗中应考虑的特殊问题55%仍有癫痫发作的患者合并抑郁症（Indaco等1992）癫痫病人自杀率为普通人群的3倍，多发生于诊断为癫痫后的6个月内(Christensen

等2007)驾车：发作未完全控制禁止驾车（中国交通法第12条）无发作3个月或1年可考虑恢复驾车（美国）

(EpilepsyFoundation,Driverinformationbystate.2008)尽量避免高空作业；操作高危电力设备，操作机床，

水上作业，在江、河、湖泊中游泳等。AEDs治疗的同时做心理、社会交往及就业辅导15AEDs治疗的疗效首选单药治疗：65%可以控制发作单药治疗无效,两种AEDs合用

10%可以控制发作两种AEDs合用无效,多药合用5%可以控制发作首次正确选用AEDs，正规治疗(剂量/服用方法)对改善预后有很大价值！16癫痫初始治疗药物的选择非常重要KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed2000;342:314-319.首次单药治疗：无发作比率47%第二次单药治疗：无发作比率13%第三次单药治疗：无发作比率1%首次单药治疗第二次单药治疗第三次单药治疗17广谱抗癫痫药是各种类型成年患者的合理首选用药

广谱抗癫痫药窄谱抗癫痫药丙戊酸盐、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、噻加宾、奥卡西平、普加巴林是多数成年患者的合理首选药物，无论各种类型癫痫发作和综合症仅适用于局部发作相关的癫痫伴部分和继发性全身发作特发性全身性癫痫综合症疗效优于窄谱抗癫痫药对特发性全身性癫痫综合症疗效不如广谱抗癫痫药，甚至有可能加重这些患者中的某些惊厥类型FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.18针对青少年肌阵挛性癫痫发作，

托吡酯无发作比率高于丙戊酸随机、对照试验评估托吡酯和丙戊酸治疗青少年肌阵挛性癫痫中的疗效和安全性，托吡酯250mg，丙戊酸750mg，治疗26周LevsohnPM,et.al.EpilepsyBehav2007.无发作比率20换药研究:丙戊酸治疗失败患者换用托吡酯,

仍能获得较高无发作比率和有效率

经丙戊酸治疗无效和/或无法耐受的癫痫患者，换用托吡酯单药治疗20周，发作控制有效率达76%，发作完全控制比例达51%N=100癫痫类型包括：

全身强直-阵挛发作（46%）

复杂部分发作性（20%）

失神发作（13%）

简单部分性发作（9%）患者比例（%）020406080有效率无发作比率76%51%AndreasSchreineretal.EuropeanCongressonEpileptologyHelsinki2006.21无特殊临床情况时,AEDs单药治疗(二)药物开始治疗时的每日剂量和调整方法常用的每日目标剂量mg血药浓度：g/ml常见副作用严重副作用其他考虑的问题拉莫三嗪(Lamictal)25mg;初始单药治疗;先25mg/d共2周，随后50mg/d共两周,然后每周增量50mg100-2003-14头晕、视物模糊、失眠、头痛皮疹,Stevens-Johnson综合症(发生率1‰-3‰),过敏，多器官功能衰竭，肝功能衰竭(均罕见)托吡酯(Topamax)25-50mg,每周增量25-50mg100-2005-25困倦、共济失调、找词困难、语速减慢、注意力难以集中、厌食、体重下降、感觉异常、代谢性酸中毒、排汗困难(多见于儿童)有临床意义的代谢性酸中毒(发生率3%)、肾结石(发生率1.5%)、急性青光眼(罕见)、热射病左乙拉西坦(Keppra)250-500mg,每周增量250-500mg1000-200010-40疲劳、头晕、易激惹、焦虑、衰弱精神病（罕见）奥卡西平(Trileptal)300-600mg,每周增量300-600mg900-12003-40(10-一羟基代谢物)疲劳、头晕、共济失调、复视、恶心、呕吐、头痛皮疹,Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症(发生率为0.5-6.0例/100万例患者),低钠血症(血钠水平＜125mmol/l)发生率2.5%,过敏反应(罕见)10-一羟基代谢物有药物活性23无特殊临床情况时,AEDs单药治疗(三)药物开始治疗时的每日剂量和调整方法常用的每日目标剂量mg血药浓度：g/ml常见副作用严重副作用其他考虑的问题加巴喷丁(Neurotin)300-600mg,每周增量300-600mg90012-20镇静、疲劳、头晕、轻度体重增加、共济失调、(对儿童的)行为效应未知胃肠道吸收有剂量依赖性。剂量>1200mg/d时生物利用度降低普加巴林（Lyrica）75-150mg,每周增量75-150mg150-300未确定疲劳、头晕、共济失调、复视、体重增加、水肿尚无报道属于V类控制药品噻加宾(Gabitri)4mg,每周增量4mg16-36无应用价值疲劳、头晕、共济失调、思睡、神经质、虚弱无力棘波癫痫持续状态唑尼沙胺(Zonegran)50mg,每周增量50mg100-20010-40困倦、共济失调、注意力难以集中、易激惹、厌食、体重下降、恶心、呕吐、头痛、排汗困难(多见于儿童)再生障碍性贫血,肾结石(发生率0.2%-4.0%),皮疹(发生率1%-2%)，Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症(罕见)，热射病(罕见)FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.24药效学相互作用（动物实验）药物药效学相互作用抗癫痫作用神经毒性PHT+PB相加弱相加PHT+CBZ相加相加CBZ+PB相加相加VPA+PB相加相加VPA+ESM相加弱相加VPA+CBZ相加弱相加VPA+PHT强相加相加VPA+CZP强相加强相加ESM+CZP强相加强相加CBZ+CBZ-E相加相加PRM+PB强相加弱相加引自Gberman，有修订26常用药物与常用抗癫痫药物的药物相互作用PHTCBZVPAPB异搏定↑↑――红霉素―↑――异烟肼↑↑↑―氟苯氧丙胺↑↑――甲氰米胍↑↑――地塞米松↓―――利福平↓―――抗酸剂↓―――水杨酸游离↑―――引自Gberman，有修订27AEDs对其他药物的影响药物类型使用苯妥英、苯巴比妥和卡马西平时，清除率增加(需要较大剂量的)药物使用丙戊酸时，清除率下降(并需要降低剂量)的药物心脏科药物美西律、奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔、美托洛尔、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、地高辛、洛伐他汀、辛伐他汀、双香豆素、华法林尼莫地平精神科药物阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、西酞普兰、帕罗西汀、Buproprion、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平阿米替林、去甲替林、氯米帕明、帕罗西汀抗肿瘤药物环磷酰胺、白消安、依托泊昔、甲氨蝶呤、替尼泊昔、部分长春花碱类药物抗感染药物吡喹酮、阿苯达唑、多西环素、奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦啶、茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦齐多夫定，可能还有其他药物其他环孢素、他克莫司、地西泮、阿普唑仑、泼尼松、口服避孕药、茶碱、美沙酮劳拉西泮、地西泮与抗癫痫药物合用时，清除率上升或下降的常用药FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.28影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（二）药物患者群其它考虑女性有并存症的患者老年患者有全身性（肌阵挛或失神发作的患者）伴有发育迟缓或全身性癫痫发作症状的患者托吡酯剂量>200mg时与口服避孕药相互作用肾结石，有可能导致代谢性酸中毒。肾功能障碍患者需减量。有可能需要减量体重下降，偶有排汗障碍或体温升高拉莫三嗪妊娠期或合用口服避孕药时，血药浓度降低。有新生儿唇、腭裂的报告已知对抗癫痫药过敏者应慎用。肝病患者也许需要减量有可能加重肌阵挛有可能加重肌阵挛左乙拉西坦有肾功能障碍的患者应减量需要减量行为问题。慎用于已知有精神障碍的患者奥卡西平与口服避孕药的相互作用。已知对卡马西平过敏者、有低钠血症危险的患者应慎用。降低T4和游离T4水平。有低钠血症的危险有可能使全身性发作加重有可能加重肌阵挛性癫痫和不典型失神发作30影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（三）药物患者群其它考虑女性有并存症的患者老年患者有全身性（肌阵挛或失神发作的患者）伴有发育迟缓或全身性癫痫发作症状的患者卡马西平与口服避孕药的相互作用。如果在妊娠期间服用，后代发生胎儿抗癫痫药综合征的危险增加酶的诱导作用有可能导致与其它药物间的相互作用。慎用于有肝脏疾病、造血功能障碍和心律失常的患者，以及有低钠血症危险的患者和亚裔患者（皮疹的危险增加）。使T4和游离T4水平降低。镇静和低钠血症发生率增加有可能加。全身发作有可能加重肌阵挛性癫痫、典型失神发作和不典型失神发作。轻度体重增加。基因分析结果提示，携带HLA-B1502等位基因的患者发生皮疹的危险增加。相对便宜。加巴喷丁肾功能受损者应减量需要减量有可能加重全身发作有可能加重肌阵挛轻度体重增加唑尼沙胺肾结石。有肾功能障碍的患者减量。肝功能障碍患者可能需要减量。可能需要减量体重下降，排汗障碍或体温升高罕见一）一）FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.31AEDs治疗指南

指南是过去文献及经验的总结，用以帮助医生以及患者对于临床情况作出适当的医疗决定。32AEDs治疗指南存在的问题各指南评估标准不一致缺乏证据不等于无证据时间的局限性，过时、滞后受到药厂的影响，有一定的利益因素由少部分专家制定个体差异临床医生执行困难Shorvon200633个体化治疗

在指南的原则下34女性患者的抗癫痫药物选择生殖内分泌障碍：虽然与癫痫本身有关，但药物起着主要作用丙戊酸盐治疗或与其它药物合用时，与多囊卵巢、

无排卵周期和雄激素过多症之间，存在这重要相关性与口服避孕药的相互作用：肝酶诱导性抗癫痫药如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、

托吡酯、奥卡西平均可增加口服避孕药的清除率口服避孕药会增加拉莫三嗪的清除率出生缺陷：在所有药物中，丙戊酸盐与出生缺陷危险增加的

相关证据最令人信服宫内暴露于丙戊酸盐与智商评分较低及发育迟缓相关FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.35AEDs与胎儿畸形一般人群胎儿畸形的发生率为2%-3%，癫痫母亲未用AEDs1.8%-5.9%。孕期尤其是前三个月用AEDs增加2-3倍(4%-10%)所有AEDs均有胎儿畸形的报告。其中仅丙戊酸证实与剂量

相关（≤700mg/日或≤1000mg/日胎儿畸形率无明显增加）。英国女性癫痫病人1/3为育龄妇女，1/200生育门诊的病人

正在用AEDs。法国平均每年均有10万育龄妇女患癫痫，每年5000孕妇

（全体孕妇的0.6%）正在用AEDs美国每年有24000儿童生自癫痫母亲王薇薇200836AEDs与精神发育迟滞母亲服用AEDs可以使儿童精神运动发育迟滞。一般人群儿童VIQ纸评分为7%，严重纸评分为2%，VPA为20%及22%，CBZ为10%及6%。需特殊教育的儿童VPA为47.6%，其他AEDs为14.6%。王薇薇200837妊娠期妇女用AEDs的注意的事项单药、低剂量避免应用VPA、