抗菌素使用70课件

抗菌素的使用和耐药菌的出现额外住院日八百万天88,000人死亡费用达$45亿70%的感染是由至少对一种抗生素 有耐药性的病菌引起的院内感染Martone,etal(1992).In:HospitalInfections,3rdEdition(BennettandBrachman,Eds.):577-96技术评定办公室估计，由六种耐药菌引起的 院内感染的住院治疗费用至少有13亿美圆 (1992年)忽视其它类型的耐药菌，工作日损失和出院 后护理的费用对抗生素的耐药性的影响控制耐药性的方法控制感染控制抗生素的使用VREMRSA产ESBL的肺炎克雷伯菌 一名56岁的老年男性病人因发热，呼吸困难和胸部疼痛到医院就诊。胸部X光片显示他有右侧气胸和左下肺叶浸润。痰液标本检出革兰氏阴性杆菌。病人开始用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和头孢曲松进行治疗。第二天病人病情恶化，于是又加用了庆大霉素和喷他脒。次晨病人死亡，此时，痰液标本化验确定他体内的病菌是对头孢他啶、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和庆大霉素都有耐药性的肺炎克雷伯菌。病菌对头孢曲松很敏感。病例报告耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌 超广谱b-内酰胺酶耐药性比率 (1997~98的%)监控地区

(参加者所在地/化验标本) 血液 肺炎 伤口 尿道美国(30/1206) 8.6 7.4 2.7 4.8加拿大(8/247) 0.0 10.3 5.6 7.5拉丁美洲 38.7 35.5 41.6 32.6(10/507)FromtheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram,1997and1998(UniversityofIowaCollegeofMedicine/BMS)45个州，396个重症监护病房1990~3.6%1993~14.4%重症监护病房里耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌Itokazu,etalClinInfectDis(1996)23:779-84b-内酰胺酶对青霉素和头孢菌素结构的影响b-内酰胺酶水解的部位COOHR’SOOHHHCOOHR’COOHSSSCOOHHHOHOCH3CH3CH3CH3OONNPenicillinCephalosporinRONHcRONHcRONHcRONHc进攻部位AdaptedfromGenreLA.GermanyTS.ArchInternMed,1991:151:236b-内酰胺酶和耐药性

最低抑菌浓度(mg/l) 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 (-)TEM-1 (+)TEM-1 (-)TEM-26 (+)TEM-26氨苄西林 8 >1024 256 >1024头孢他啶 <0.5 <0.5 <0.5 256对所选药物的最低抑菌浓度进行筛选头孢他啶@>=2mg/ml头孢噻肟或头孢曲松@>=2mg/ml氨曲南@>=2mg/ml

盘片扩散测试法(头孢菌素和阿莫西林/克拉维酸)E试验测试法 (头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸@>=2mg/ml)实验室检测超广谱b-内酰胺酶的方法实验室检测超广谱b-内酰胺酶所有的肺炎克雷伯菌都有位于染色体上的 SHV-型b-内酰胺酶基因

这些基因能为SHV型超广谱b-内酰胺酶提供 原材料，并为TEM型超广谱b-内酰胺酶提供 “保护”肺炎克雷伯菌和超广谱b-内酰胺酶对头孢他啶的耐药性16年来水解头孢他啶的TEM和SHV变体增长的情况1982 1998TEM-1 超过60种TEMsTEM-2SHV-1 超过12种SHVs超广谱b-内酰胺酶的分子结构情况 氨基酸的位置 酶 头孢他啶的MIC 104 162 237 TEM-1 <0.12 Glu Arg Glu TEM-12 4-32 Glu Ser Glu TEM-10 64 Glu Ser Lys TEM-26 256 Lys Ser Glu19个月里有432份样本有155名病人被定植或感染14人患菌血症，17人患肺炎纽约医院里肺炎克雷伯菌(TEM-26)的爆发Meyer,etal,Ann.Int.Med.(1993)119:353-8纽约医院里肺炎克雷伯菌(TEM-26)的爆发控制头孢他啶的使用 控制感染的措施 用亚胺培南抑制耐药菌治疗方法结果肺炎克雷伯菌(TEM-26)的发生率 下降重症监护病房里发生鲍曼不动杆 菌的爆发，它对除了多粘菌素B 和舒巴坦外 的抗菌素都有耐药性Urban,etal.AntimicrobAgentsChemother1994;38:392-5加用哌拉西林/他佐巴坦使医务人员了解这一问题鼓励医生避免使用头孢他啶干预措施Rice,etal,ClinInfectDisease1996;23:118-24肺炎克雷伯菌标本中对头孢他啶和哌拉西林/他佐巴坦耐药性的比率Oct-Dec’93Jan-Mar’94Apr-Jun’94Jul-Sep’94Jul-Sep’95Apr-Jun’95Jan-Mar’95Oct-Dec’94Jul-Sep’96Apr-Jun’96Jan-Mar’96Oct-Dec’95Jul-Sep’97Apr-Jun’97Oct-Dec’96Jan-Mar’97AntiobioticUse%Resistance%CeftazRes.%P/TRes.CeftazUse(Gm)P/TUse(Gm/10)MONTHRice,etalCID1996;23:118-24Riceetal,unpublished受到耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌定植或感染的病人2520151050图1：在研究期间受到肺炎克雷伯菌感染的病人人数

病人人数1/932/933/934/935/936/937/938/939/9310/9311/9312/931/942/943/944/945/946/947/948/949/9410/9411/9412/941/952/953/954/955/956/957/958/959/9510/9511/9512/95ESBL肺炎克雷伯菌非ESBL肺炎克雷伯菌Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8:纽约M.C.Queens医院：1995-96 1995 1996 %的变化所有的头孢菌素(gms) 5558 1106 -80亚胺培南(gms) 197 474 140院内感染 150 84 -44耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌每100p.d. 0.75 0.48 -36耐亚胺培南的绿脓杆菌 67 113 68.7耐亚胺培南的肺炎克雷伯菌 8 0 100Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37问题两家医院的多重耐药的肺炎克雷伯菌增多用头孢他啶的最低抑菌浓度>2mg/ml对标本进行 筛选，并用盘片扩散法证实对医生进行教育，减少头孢他啶的使用增加哌拉西林/他佐巴坦的用量多重耐药肺炎克雷伯菌的干预治疗PattersonJ.,EmergingPathogensinInfectiousDiseaseSymposium,March6-8,Atlanta,GAVA抗生素的使用抗生素的使用天数FY97教育干预措施头孢他啶哌/他亚胺培南PattersonJ.,EmergingPathogensinInfectiousDiseaseSymposium,March6-8,Atlanta,GA耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌的地理分布地区 距A医院的距离 医院家数# ESBL-R(%)A医院 - 1 57.7B1区 0–10 10 37.1B2区 10.1–20 6 22.9C1区 20.1-80 6 8.6C2区 80.1–100 3 2.9C3区 >100 145 5.0Monnet,etalInfect.ControlHosp,Epidemiol.199718:492-98院内病菌样本：1992-1997尿道 血液 心血管大肠杆菌 凝固酶阴性的葡萄球菌 凝固酶阴性的葡萄球菌28% 37% 46%肠球菌 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌14% 24% 20%白色念珠菌 肠球菌 肠球菌10% 10% 11%CDC/NNISData:1992-1997半合成青霉素头孢菌素克林霉素甲氧苄啶-磺胺甲恶唑单环内酰胺类氨基糖苷Carbapenems(屎肠球菌)肠球菌固有的耐药性肠球菌血症的危险因素回顾性对照研究危险因素 调整后的机会比率导尿管 3.6以前头孢菌素的使用 4.8Pallares,etalArch.Intern.Med.1993;153:1581-6D组链球菌感染穿透性或钝器腹部外伤 腹膜培养物 伤口培养物头孢西丁 7/17(41%) 7/13氨苄西林/舒巴坦 0/6 0/4Weigelt,etalJ.Trauma1993:34:579-585抗菌素使用方法的改变：对住院病人体内致病菌的影响 平均剂量/ 平均剂量/ 1000病人天 1000病人天 P值 (1/91-4/93) (6/93-12/96)氨苄西林/舒巴坦 134.2 207.2 0.0001第三代头孢菌素 159.2 40.7 0.0001氨曲南 30.0 31.9 0.49哌拉西林 126.5 177.3 0.0001Postelnick,etal.JCOM1998:5:21-32改变用药方法前后的病菌样本

平均剂量/ 平均剂量/致病菌 1000病人天 1000病人天 P值 (1/91-4/93) (6/93-12/96)金黄色葡萄球菌 10.8 8.7 0.0001粪肠球菌 6.5 5.2 0.0001绿脓杆菌 5.9 5.7 0.77肠杆菌属 2.2 2.0 0.35Postelnick,etal.JCOM1998;5:21-32氨基糖苷(大剂量)氯霉素红霉素青霉素四环素万古霉素和替考拉宁肠球菌的获得性耐药性屎肠球菌对氨苄西林的高度耐药性PBP5 氨苄西林的MIC(mg/ml)无 0.06有，LL 4-8有，HL 32-64有，突变 256-512屎肠球菌对青霉素的耐药性：对一家医院22年情况的回顾 每年的MIC50/MIC90(mg/ml)抗生素 ‘69-‘88 ‘89-‘90青霉素 16/64 256/512氨苄西林 8/32 64/128万古霉素 1/2 1/2替考拉宁 1/1 1/1环丙沙星 4/32 4/8Grayson,etalAntimicrob.AgentsChemother.1991:35:2180-84抗生素和耐氨苄西林的屎肠球菌 数量(%)抗菌素 有ARE(23) 无ARE(77)青霉素 10(43) 17(22)头孢菌素 20(87) 26(34)第三代头孢菌素 17(74) 12(16)万古霉素 9(39) 2(3)TMP/SMX 8(35) 8(10)Chirurgi,etalArch.Intern.Med.1992:152:1457-1461日益增多的VREICU中VRE的%FY97开始使用万古霉素发现艰难梭菌非ICU中VRE的%取样年份 耐万古霉素 参考资料 的比率(%) (出版年份)1989 0.3 NNIS/CDC(1992)1992 5.6 Jones,等(1995)1994 7.9 Jones,等(1994)1995-96 15.0 SCOPE-Jones,等(1997)1997 16.3 SENTRY-Pfaller,等(1998)1998 17.3 SENTRY-Jones,等(1999)在美国耐万古霉素的肠球菌的比率持续上升 VanA VanB VanC万古霉素的MIC 64->1000 4-1000 2-32替考拉宁的MIC 16-512 0.5-1* 0.5-1致病菌 屎肠球菌 屎肠球菌 E.gallinarum 粪肠球菌 粪肠球菌 E.casseliflavus可以转移 是 是 否可诱导产生 是 是 否肠球菌对糖肽的耐药性VanA和VanB操纵子VanXVanRVanSVanAVanHVanZVanYVanA操纵子VanXBVanBVanHBVanRBVanSBVanWVanYBVanB操纵子6625bp调节必要肽聚糖交联键(Vms)5Gly5Gly5Gly万古霉素肽聚糖交联键(Vmr)万古霉素5Gly5Gly5GlyD-lactate变量 VSE(n=101) VRE(n=93)医院LOS 38.6天 49.1天重症监护病房LOS 12.5天 17.1天死亡率 26.7% 48.3% VRE菌血症---住院时间(LOS)/死亡率资料所有变量的P<0.05Lucasetal.ClinInfectDis1998;26:1127-33VRE和死亡情况－外科重症监护病房 每一间隔期死亡的病人人数(%)类别 0-72h 72h-14d >14d肠球菌 VRE 0 2/4(50) 2/4(50) VSE 0 8/12(67) 4/12(33)其它的gm(+) 1/9(11) 4/9(44) 4/9(33)Gm(-)菌 10/24(42) 8/24(33) 6/24(25)厌氧菌 2/3(67) 1/3(33) 0Mainous,etalArch.Surg.1997:132:76-81肝脏移植病人的VRE死亡率 VREF组 VSEF组 (n=54) (n=48) 死亡 死亡 P值 人数(%) 人数(%)医院里 31(57) 17(35) 0.04有关的肠球菌 25(46) 12(25) 0.04Linden,etalClin.Infect.Dis.1996:22:663. 直肠内的 血液中的 VRE日期 VRE VRE 白血病 菌血症10/93 + + 缓解* 消退3/95 + + 缓解* 消退9/95 + + ?** 致命VRE的持续存在* 中性白细胞减少症/粘膜炎消退了** 中性白细胞减少症/粘膜炎持续存在Roghmann,etalClin.Infect.Dis.1997:24:514-151996年2月-3月VRE的流行率整体流行率为29%(42/147)在检查前使用一种或多种特定抗生素 －52%(38/73)头孢曲松(RR=3.6)，头孢他啶(RR=3.5)， 万古霉素(RR=3.0)，克林霉素(RR=2.7)， 头孢呋辛(RR=2.1)，替卡西林/克拉维酸 (RR=2.0)亚特兰大退役老兵医院的VRETokars,etal.InfectControlHospEpidem1999;20:171-5亚特兰大退役老兵医院里的VRE6种抗菌素的使用天数产生的影响(P<.001)074 5 参考1-725 28 5.2(1.7-16.2)8-1425 52 9.6(3.4-26.8)≥1523 78 14.5(5.4-38.5)因素抗菌素的使用天数相对危险度VRE菌落%病人Tokars,etal.InfecControlHospEpidem1999;20:171-5第一次爆发(1991-92)37名病人8/10病房VanB型菌落特征米兰医院：控制耐万古霉素的屎肠球菌医院规定与感染病人接触的人必须穿长外衣和戴手套，在采取了包括这些在内的措施后，两次爆发都消退了第二次爆发(1994)9名病人3个病房(大部分是ICU)VanA型菌落特征 Boyce,etalJ.Clin.Micro.1994:32:1148-53;BoyceetalInfect.ControlHosp.Epidemiol.1995:16:634-637隔离长外衣和手套集中调查控制抗生素的使用HICPAC指导马里兰大学85份样本中的45种PFGE特点限制使用万古霉素，根据CDC指导使用药物调整后的流行率 16.9% 18.7%1993年7,8,9月1994年4,5,6月Morris,etalAnn.Intern.Med.1995:123:250-59万古霉素静脉注射9/14研究口服3/4研究任一方式3/5研究头孢菌素4/6研究甲硝唑4/5研究其它的抗厌氧菌药3/5研究任何一种抗菌素5/6研究抗生素和导致VRE的危险Gerding,D.N.Clin.Infect.Dis.1997:25(suppl2):S206-S210干预措施减少头孢噻肟的使用－ 经ID同意后使用减少万古霉素的使用－ 非ICU病人使用需 经ID同意加用氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦减少克林霉素的使用－经ID同意后使用抗生素的使用和导致VRE的危险Quale,etal.CID1996;23:1020-25 前 后 P<0.05头孢噻肟的平均用量 1597+191 252+91 是(单位)克林霉素的平均用量 876+204 172+103 是(单位)万古霉素的平均用量 540+181 358+94 否(单位)临床培养物(+) 5.4+2.7 3.3+2.3 是(每月的病人人数)供调查的培养物(+) 47% 15% 是抗菌素的使用和VRE－结果Quale,etalClin.Infect.Dis.1996:23:1020-25来自7家医院的41份样本以前使用过抗生素(P=0.04)以前使用过第三代头孢菌素(P=0.03)以前使用过非肠道万古霉素(P=0.002)导致耐万古霉素的屎肠球菌出现的危险因素Moreno,etal.Clin.Infect.Dis.1995:21:1234-7跨学科组传染病药学1994-1997三年的研究期干预措施减少第三代头孢菌素的使用减少亚胺培南的使用增加超广谱青霉素的使用增加感染控制的措施抗生素的使用和耐药性微生物学控制感染Smith,etal.1999(Pharmacotherapy-inpress)抗生素的使用和耐药性*确定对哌拉西林/他佐巴坦有耐药性 耐药性的比率(%)病菌 1994 1998VRE 16 6阴沟杆菌* 61 28产气杆菌* 63 11不动杆菌属* 17 0粘质沙雷菌* 20 0MRSA 34 23

Smith,etal.1999(Pharmacotherapy-inpress)回顾性对照研究分析来自感染部位的VRE和 VSE检查前30天抗生素的使用情况病人－受VRE感染的外科病人与受对万古霉素 敏感的肠球菌感染的病人进行比较主要的治疗效果－多变量的回归分析以确定第 三代头孢菌素(3GC)和万古霉素的使用是否是 VRE感染的危险因素结果－单独使用3GC或3GC与万古霉素一起使 用是外科病人感染VRE的危险因素(P=0.05)限制使用第三代头孢菌素Dahms,etal.ArchSurg1998;133:1343-6目的－ 减少白血病病人