2022葡萄糖转运体1缺陷综合征的诊断与治疗专家共识(全文)

2022葡萄糖转运体1缺陷综合征的诊断与治疗专家共识(全文)葡萄糖转运体1缺陷综合征(glucosetransportertype1deficiencysyndrome,GLUT1-DS)主要是由于编码葡萄糖转运体1(glucosetransportertype1,Glut1)的基因SLC2A1缺陷导致葡萄糖通过血脑屏障进入脑组织障碍,而引起的一系列脑能量缺乏相关症状[1]｡GLUT1-DS的临床表现多种多样,严重程度不一,且常随年龄的增长而发生变化｡尽早应用生酮饮食治疗(ketogenicdiettherapy,KDT)可明显改善GLUT1-DS的预后｡GLUT1-DS自1991年由deVivo等[2]首次描述以来,国内外报道的病例数逐渐增多[3-7]｡2020年Klepper等[8]发表了GLUT1-DS国际研究小组有关该病的新进展和建议,国内也报道了项多中心临床研究结果[9]｡近来国际上又有许多研究报道[10-14]｡由于GLUT1-DS是一种神经系统罕见病,容易被误诊或漏诊,可导致其有效的治疗延迟,给患者造成不可逆的损害,因此中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会于2022年组织专家组,通过查阅国内外大量文献和调查了我国有关GLUT1-DS的诊疗情况及专家意见,并通过多次集中讨论最终完成了本专家共识的制订,旨在进一步提高临床医师对GLUT1-DS的认识水平,促进其早期诊断及有效精准治疗,改善患者的预后｡流行病学及发病机制欧美国家对新发基因突变所致单基因神经发育疾病的研究中[15],预测GLUT1-DS的发病率约为1.65/10万~2.22/10万出生人口｡丹麦和澳大利亚的回顾性研究估计GLUT1-DS的患病率分别为1/83000和1/90000｡但由于部分患者可能被漏诊,目前估计发病率和患病率可能较实际值偏低[8]｡葡萄糖是大脑所必需的代谢燃料｡Glut1在神经系统中主要表达于构成血脑屏障的内皮细胞和星形胶质细胞上,是转运葡萄糖通过血脑屏障的重要跨膜蛋白,由SLC2A1基因所编码｡因此,当SLC2A1基因发生突变时,Glut1表达减少或功能障碍,血液中的葡萄糖不能正常转运至大脑供能而产生一系列神经系统症状｡另有研究[16]在小鼠模型上发现,SLC2A1基因单倍体不足引起的Glut1缺乏可以抑制脑血管生成,导致严重的脑微血管系统减少,而不损害血脑屏障｡临床特征从婴儿到成人所有年龄阶段均可受累,新生儿期一般无症状｡约90%为散发病例,少数有家族史,杂合突变的父母可为轻型或无症状携带者[17]｡GLUT1-DS的临床表现复杂多样,严重程度从轻度到重度不等｡婴儿期起病的癫痫､复杂性运动障碍和精神运动发育迟缓是GLUT1-DS的主要临床症状｡GLUT1-DS的症状及其发展是一个连续性变化的过程,表现为年龄特定性,即发作性眼-头运动和癫痫发作是婴儿期较早呈现的特征,随后发育障碍逐渐明显,然后是典型及非典型的运动障碍､共济失调,而且运动异常随时间而进展,通常成为青少年和成人GLUT1-DS患者的主要症状[8]｡2.1癫痫癫痫发作通常是GLUT1-DS的首发症状｡有研究[18]显示,约90%的GLUT1-DS患者伴有癫痫,通常在2岁前起病,最常见1~6个月｡可出现各种类型的癫痫发作,全面性癫痫较局灶性癫痫更常见｡文献报道认为,全面性强直-阵挛发作和失神发作是最常见的发作形式,超过2/3的患者可存在2种及2种以上的癫痫发作类型｡少数4岁前起病的早发性失神癫痫和肌阵挛失张力癫痫与SLC2A1的致病变异相关｡GLUT1-DS还可见痉挛发作,但Lennox-Gastaut综合征尚未见报道[8-9,17-19]｡癫痫发作的频率､严重程度和类型因人而异,且与疾病的严重程度无关｡任何伴有运动障碍的癫痫均应注意GLUT1-DS的可能性｡癫痫常为婴儿和小年龄儿童GLUT1-DS的主要临床问题,而在儿童后期､青少年和成年时减少或消失｡大多数为药物难治性癫痫,而KDT疗效显著｡少数GLUT1-DS患者无癫痫发作｡2.2运动障碍在婴儿早期,独特的发作性眼-头运动是GLUT1-DS的第2个常见初始症状,发作通常是不自主和短暂的,眼球运动为重复多向的眼球震颤,多为共轭性,并常伴随着同一方向的头部运动,也称为异常凝视扫视(aberrantgazesaccades)｡有研究[20]认为,超过1/3的GLUT1-DS患者首发症状为异常凝视扫视,可作为该病早期诊断的临床线索,但易被家长忽视;有时伴发绀或呼吸暂停,易被误认为局灶性发作;大多在6岁前自行消失｡在儿童后期,可出现严重程度不一的其他发作性事件,如不自主运动､共济失调､无力或瘫痪等,意识一般不受影响｡成人时GLUT1-DS的临床症状逐渐改善,发作性事件的频率降低､严重程度减轻｡阵发性非运动性发作包括偏头痛､行为障碍､周期性呕吐和嗜睡[21-26]｡一般而言,运动障碍是GLUT1-DS的特征性表现,症状从轻微到严重程度不等｡可为持续性､阵发性或伴有波动的持续性,通常出现在空腹时,而餐后减轻｡持续性运动障碍包括痉挛､共济失调和肌张力障碍,其次为舞蹈症和震颤｡有研究[22]发现,约89%的GLUT1-DS患者存在各种形式的步态异常,其中共济失调-痉挛步态和共济失调性步态最常见｡共济失调在患儿开始站立和行走的婴儿期后期逐渐明显,多为躯干性而非四肢性｡舞蹈症通常较轻,可累及面部和远端上肢｡终末意向性震颤常见,并多与小脑功能障碍的其他体征相关｡肌阵挛一般为癫痫性,而非癫痫性肌阵挛较少见,包括惊吓性､动作性和体位性肌阵挛｡约75%的GLUT1-DS患者伴有发作性运动障碍,包括发作性眼-头运动､发作性持续运动诱发的运动障碍(paroxysmalexercise-induceddyskinesia,PED)､以运动功能障碍为主的阵发性事件和伴有复杂神经系统症状的发作性事件等[8-9,17,19,21-26]｡这些运动异常频繁发生,多由禁食和运动引起,潜在的诱因包括情绪紧张､发热､疲劳､睡眠不足､温度变化和药物等｡2.3发育和认知功能大多GLUT1-DS患者有轻度到重度的智力障碍,其严重程度与疾病的整体严重程度成正比,轻型者智商可在正常范围内｡患者均可伴有不同程度的言语障碍,但在群体和学校环境中常比较适应,且与他人互动良好,孤独症谱系障碍症状不显著｡患者行为能力通常较言语技能更受影响,在视觉空间认知和视觉运动能力方面存在明显缺陷[17,27]｡2.4头面部特征 一般而言,GLUT1-DS患者的头围较健康人群小｡小头畸形可出现在婴儿期,程度不一,可能与疾病的临床严重程度相对应[28]｡Pucciarelli等[29]对意大利11例3~32岁GLUT1-DS女性患者的面部特征进行了3D立体分析,发现患者具有下颌体长､下颌支短､下颌角小且眼小､眼角下垂､眼距窄等较为特殊的面部特征｡2.5非典型表现GLUT1-DS的罕见症状包括书写痉挛､间歇性共济失调､周期性全身瘫痪､帕金森样症状和夜间下肢痛性肌肉痉挛｡个别患者可表现为发作性运动诱发的运动障碍(paroxysmalkinesigenicdyskinesia,PKD)､发作性非运动诱发的运动障碍(paroxysmalnon-kinesigenicdyskinesia,PNKD)､儿童交替性偏瘫､偏瘫性偏头痛､周期性呕吐､伴阵发性轻偏瘫的卒中样发作､构音障碍或失语症､周期性无力疲乏､睡眠障碍､嗜睡等｡其他罕见的症状包括与PED相关的溶血性贫血､肝脾大､脑室旁钙化､脑萎缩､假性高钾血症､白内障和视网膜功能障碍[8,17]｡还有报道合并极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏[10]､谷氨酸受体抗体阳性[11]､CACNA1A突变的偏瘫性偏头痛[13]和Wilson病[14]等｡2.6成人GLUT1-DS研究资料较少｡随着时间的推移,GLUT1-DS的症状学变化从婴儿-儿童期起病的癫痫转向青少年-成人发病的PED等运动障碍[8,17]｡总之,GLUT1-DS的临床表现随着年龄的增长而不断变化｡一般认为,婴儿期发作性眼-头运动对诊断GLUT1-DS具有特异性,其他符合GLUT1-DS的临床特征包括:任何年龄阶段不明原因的发作性事件;4岁前起病的早发性失神癫痫;肌阵挛失张力癫痫;KDT完全控制的儿童耐药性癫痫;任何不明原因的运动障碍,如痉挛､肌张力障碍和共济失调｡而作为孤立的临床表现,如无法解释的发育迟缓､交替性偏瘫､非特异性的发作性事件和卒中样发作等,在该病中罕见｡辅助检查3.1脑电图(EEG)所有年龄的GLUT1-DS患者,发作间期EEG一般正常｡EEG异常多见于一定年龄阶段,如婴儿期常见局灶性慢化和癫痫样放电,2岁以上的儿童可见2.5~4.0Hz的广泛性棘(尖)慢波｡GLUT1-DS的重要EEG特征为进食可改善空腹时存在的EEG异常[8,17,30]｡3.2脑脊液(CSF)检查血糖正常,CSF葡萄糖水平降低,是GLUT1-DS的代谢标志｡腰椎穿刺应在空腹4~6h后进行,腰椎穿刺之前进行同步血糖检测｡CSF葡萄糖的参考范围与性别无关,但与年龄有关｡目前研究发现GLUT1-DS患者CSF葡萄糖水平范围为0.9~2.9mmol/L(16.2~52.0mg/dL),均低于3.3mmol/L(60mg/dL);CSF葡萄糖/血糖比值为0.19~0.59[18]｡其中绝大多数患者CSF葡萄糖低2.2mmol/L(40mg/dL),CSF葡萄糖/血糖的比值<0.4｡在诊断价值上,CSF葡萄糖水平绝对值降低较葡萄糖/血糖比值下降更可靠,且与临床症状的严重程度相关[8-9,17,31]｡另外,CSF乳酸水平一般降低或处于正常低限,对疾病诊断也具有协助意义｡3.3神经影像学检查多数GLUT1-DS患者的头颅磁共振成像(MRI)正常,约1/4的患者可见非特异性异常,如Flair序列上的皮质U型纤维的高信号､血管周围间隙增宽和髓鞘化延迟等[8,12,17]｡最近有报道3例晚期诊断为GLUT1-DS的成人中,MRI的T1加权像､T2加权像和T2弥散加权像均显示双侧尾状核和豆状核显著低信号,提示可能与铁沉积有关[32]｡18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET)在GLUT1-DS患者常见丘脑低代谢和基底节的相对高代谢｡近来有研究[33]发现,PET上根据年龄调整的豆状核/丘脑放射活性比可区分GLUT1-DS与病因不明的癫痫患者,具有较高的敏感性和特异性,对GLUT1-DS的诊断具有重要意义｡磁共振波谱成像也已应用于个GLUT1-DS患者的脑能量代谢评估,但尚需对照研究以评估其诊断的敏感性和特异性｡3.4基因检测多数为常染色体显性遗传,以新发变异为主,罕见常染色体隐性遗传｡81%~89%的GLUT1-DS患者可有SLC2A1新发杂合致病变异或罕见的纯合突变(biallelicpathogenicvariants)｡另外11%~14%的患者通过基因缺失/重复分析而确诊｡但缺乏SLC2A1致病性变异并不能排除GLUT1-DS,其原因可能涉及SLC2A1的非编码序列以及Glut1翻译､转录､加工､激活和转运的下游缺陷｡基因突变类型常与表型的严重程度相关,即错义变异可导致轻度和中度症状;剪接位点和无义变异以及插入､缺失和外显子缺失等引起中度和严重表型;完全的基因缺失往往导致最为严重的表型[8,17,34-35]｡但SLC2A1基因突变具有临床异质性,其基因型和临床表型之间的关系尚未完全明确｡3.5其他实验室研究除中枢神经系统以外,Glut1也在红细胞膜上高表达,因此可以通过红细胞对3-O-甲基-D-葡萄糖(3-OMG)的摄取试验间接反映脑内Glut1摄取葡萄糖的能力｡约98.6%通过基因检测确诊GLUT1-DS患者存在3-OMG的摄取降低,但也有约1.4%的患者摄取正常,与SLC2A1的错义突变相对应[36]｡GLUT1-DS患者红细胞摄取3-OMG的能力是健康人的35%~74%(平均值为50%),具有诊断价值[17,36-37]｡但该试验须在采集血液后短时间内完成,且需在具备放射性条件的实验室中进行,因此目前尚未被广泛应用于临床｡非洲爪蟾卵母细胞葡萄糖摄取试验是一种将患者Glut1表达于非洲爪蟾卵母细胞上,通过测定其对葡萄糖的摄取能力来判断Glut1功能的试验,弥补了红细胞3-OMG摄取试验中采血后需快速检验的缺点,并能够通过Glut1功能的测定判断患者病情的严重程度｡蛋白质印记法及共聚焦免疫荧光显微技术可定量测定患者的Glut1表达｡另外,共聚焦免疫荧光方法还可以对Glut1进行定位,明确变异基因的致病性[19]｡Gras等[38]应用流式细胞术分析发现,约78%的GLUT1-DS患者循环红细胞表面Glut1的表达减少至少20%(23%~59%),此方法对GLUT1-DS的诊断可能有一定价值｡诊断与鉴别诊断一般认为,同时具有GLUT1-DS的特征性临床表现､CSF低糖和SLC2A1的致病性变异,可以确诊GLUT1-DS｡如果患者具备特征性临床表现和CSF低糖,而缺乏SLC2A1致病性变异;或患者不具备特征性临床表现,但存在CSF低糖和SLC2A1的致病性变异,极有可能或拟诊为GLUT1-DS;均需启动KDT,如果KDT疗效好,或有GLUT1-DS家族史,则更支持GLUT1-DS的诊断｡若患者具有GLUT1-DS的特征性临床表现和致病性SLC2A1变异,而缺乏CSF低糖;或患者不具有特征性临床表现,而仅有CSF低糖和SLC2A1致病性变异之一,为可能的GLUT1-DS,可以考虑KDT[8]｡需要排除引起CSF低糖､癫痫､运动障碍和阵发性神经功能障碍的病因[17,39],如导致慢性或间歇性低血糖的疾病;所有小婴儿癫痫发作和获得性小头畸形的原因,特别是Rett综合征､Angelman综合征和婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病的早期表现;眼阵挛-肌阵挛综合征;伴有发育迟缓的癫痫性脑病;常染色体显性遗传的家族性癫痫;对碳水化合物摄入有反应或可预防的发作性神经功能障碍,特别是表现为交替性偏瘫､共济失调､认知功能障碍或癫痫发作者;包括肌张力障碍的运动障碍等｡治疗5.1KDTKDT是GLUT1-DS的优选治疗方法,应尽早开始｡KDT在控制癫痫发作方面非常有效,可使绝大多数患者癫痫发作消失或减少,异常EEG恢复正常,多数患者可以撤除确诊GLUT1-DS之前已经应用的抗癫痫发作药物｡KDT对GLUT1-DS患者的运动障碍､认知和语言障碍等也有一定的改善作用｡KDT在数天至数周内即可对控制癫痫发作起效,早期应用者更明显;对运动障碍的治疗效果常在数月内显现;CSF葡萄糖/血糖比值较高的轻症患者疗效较好｡总之,越早应用KDT,GLUT1-DS患者的预后越好[8,17,40-41]｡但也有报道KDT对GLUT1-DS患者的癫痫发作控制无效,这些患者的特点为癫痫起病晚､诊断延误和KDT应用较晚[9,42]｡GLUT1-DS患儿KDT的启动和管理,应遵循国际生酮饮食研究小组和国内对KDT治疗儿童癫痫的新建议[43-44]｡要权衡KDT的疗效和不良反应｡一般而言,经典的生酮饮食通常提供较高水平的酮症,可优先推荐于年龄较小的儿童,特别是婴幼儿｡依从性差的患儿和青少年､成人,可应用改良阿特金斯饮食(modifiedAtkinsdiet,MAD)疗法｡低血糖生成指数治疗(lowglycemicindextreatment,LGIT)产生非常低的酮体,无证据表明对GLUT1-DS有益,不推荐使用｡在患者耐受的情况下需要长期使用KDT,一般要持续至青春期或成年,但是否需要终身应用尚无定论｡KDT期间需严密观察其不良反应,尤其是GLUT1-DS患者可能随着时间的推移而继发肉碱缺乏,因此推荐定期监测肉碱水平[8,17,40-41]｡如果KDT无法耐受,在常规饮食中增加碳水化合物也可使转运至脑组织的葡萄糖相应增多,从而短暂地改善GLUT1-DS的临床症状[45]｡但该方法是否长期有效及可能的不良反应等,尚需进一步研究｡5.2抗癫痫发作药物(anti-seizuremedications,ASMs)治疗目前研究资料较少且有争议｡少数表现为类似特发性全面性癫痫的患者对常ASMs有效,发病年龄晚的全面性强直-阵挛发作可能是ASMs有效的预测因素｡但一般认为ASMs不能解决GLUT1-DS患者的内在代谢缺陷,且药物不良反应可能与KDT潜在的不良反应相互作用,因此不推荐使用[8-9,17]｡有研究认为乙琥胺､卡马西平､奥卡西平和唑尼沙酰胺无效｡碳酸酐酶抑制剂可增加酸中毒和泌尿系结石的风险,特别是与KDT联合使用时｡有研究发现巴比妥酸盐､地西泮､丙戊酸钠､水合氯醛､甲基化黄嘌呤衍生物和乙醇是体外Glut1功能的非特异性抑制剂,而卡马西平和苯妥英无抑制作用｡长期应用苯妥英及其代谢物5-(4-羟苯基)-5-苯基乙内酰脲可在体外刺激葡萄糖转运升高30%~60%｡然而,这些研究结果在临床情况下的影响尚不清楚｡5.3其他治疗(1)三庚醇(Triheptanoin):新研究[46]发现,三庚醇可使部分GLUT1-DS患者失神发作减少,但并没有显著降低非生酮饮食GLUT1-DS患者的总体癫痫发作频率;(2)硫辛酸:初步体外研究显示其可促进Glut1系统中葡萄糖的转运,但没有临床支持证据,而且口服剂量可能不