研究生治疗阿尔茨海默病的药物发展

2021/9/131老年痴呆的病理机制与药物治疗进展熊文碧四川大学华西医学中心药理室2021/9/1322021/9/133痴呆的临床症状(ABC)认知功能损害Cognition行为精神障碍Behaviour日常生活能力减退Abilityofdailyliving记忆抑郁工具性生活能力定向焦虑躯体性生活能力计算幻觉逻辑推理妄想抽象思维徘徊语言能力人格改变视空间能力攻击或敌意执行功能睡眠障碍2021/9/134什么是痴呆？痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。AmericanPsychiatricAssociation.1994.2021/9/135认知症状独立生活能丧失行为障碍护理院安置痴呆的病程2021/9/136痴呆的原因变性性阿尔茨海默病(AD)路易体痴呆(LBD)帕金森病痴呆(PDD)血管性额颞叶痴呆(FTD)多发梗塞性痴呆皮克病(Pick)战略性部位的单个梗塞亨廷顿病(HD)皮质下动脉硬化性脑病(BD)运动神经元病低灌注性痴呆多发性硬化出血性痴呆意外损伤感染肌萎缩侧索硬化CADASIL病脑外伤艾滋病合并痴呆进行性核上麻痹脑淀粉样血管病拳击手痴呆克-雅病(CJD)中毒代谢/内分泌肝豆状核变性伴脑血管病的AD脑缺氧单纯疱疹性脑炎酒精中毒维生素B12缺乏原发性丘脑变性结节性动脉炎蛛网膜下腔出血脑膜炎/脑炎重金属中毒叶酸缺乏原发性基底节钙化颞动脉炎一氧化碳中毒神经梅毒有机溶剂中毒甲状腺功能低下2021/9/137常见的痴呆类型痴呆可逆性原因？MCI/CIND?急性起病阶梯样加重危险因素额叶损害神经体征步态不稳影像证据逐渐起病记忆丧失检查正常帕金森征幻觉情绪波动额叶损害视空间损伤行为障碍额叶损伤家庭病史年轻起病血管性痴呆阿尔茨海默病帕金森病痴呆额颞叶痴呆2021/9/138世界和亚洲国家痴呆患病率TianJ.CambridgeHandbookonAgeandageing2005;PP261~273.CountryOverall(%)AD(%)VaD(%)Other(%)VaD/AD韩国9.55.51.92.80.4中国7.8*4.82.40.50.7日本6.73.12.11.50.7印度2.41.22.00.01.4世界6.34.51.00.80.2*北京地区65岁以上人群65岁以下人群2021/9/139我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%，与西方国家相同。我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡的第4大病症。ZhangZXetal.2005;62:447-453.1906,

德国AloisAlzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积1994,11月5日前美国总统RonaldReagan写信宣布:他患了阿尔茨海默病1910,EmilKraepelin在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为“Alzheimer’sdisease”1986,

发表口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道AloisAlzheimerAugusteDeterRonaldReagan阿尔茨海默病Alzheimer’disease，AD2021/9/1311功能阶段Ⅰ（轻度）阶段Ⅱ（中度）阶段Ⅲ（重度）语言命名不能感觉性失语严重损害记忆遗忘近期/远期无法测试抽象损害损害无法测试视空间轻到中度损害异常无法测试行为淡漠,妄想淡漠,妄想激越,昏睡,妄想步态正常徘徊（小步态）损害姿势正常正常蜷曲,卧床MMSE30-21分20-11分10-0分AD的临床表现2021/9/1312大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄AD的影像学表现2021/9/1313PETscan扫描对照图正子断层扫描（PETscan）显示正常人较AD患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的2021/9/1314

AlzheimerADwithCVDVasculardementiaAD与VaD的临床鉴别2021/9/1315AD与VaD的临床鉴别2021/9/1316神经纤维缠结老年斑脑淀粉样血管病脑血管玻璃样变Alzheimer脑血管纤维样增生脑血管葱管样硬化脑血管内血栓形成Vascular白质缺血AD与VaD的临床鉴别2021/9/1317MolecularMechanismsofAD

分子水平发病机制BetaamyloidproteinproductionandaggregationarecentraltoADβ－淀粉样蛋白的生成和聚集是AD发病的关键Amyloid淀粉样蛋白Overproducedinfamilial在家族性AD中过度表达AggregatesinlateonsetAD在晚期发病者中聚集Solubleamyloidisneurotoxic可溶性淀粉样蛋白具有神经毒性Solubleamyloidinitiatesacascadeofeventsleadingtocelldeath可溶性淀粉样蛋白可启动导致细胞凋亡的级联反应2021/9/1318AmyloidProtein(Aß)isCentraltothePathogenesisofAlzheimer’sDiseaseBeta-Secretaseβ分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体Fibrillization;plaqueformation形成斑块Synaptotoxicity(LTP);Neurotoxicity神经毒性(©JLCummings,2008)2021/9/1319AmyloidBetaProteinPrecedes

NeurofibrillaryTangles

Aßpeptideβ淀粉样蛋白肽Oligomer寡聚体(©JLCummings,2008)HyperphosphorylationOfTauProteintau蛋白高度磷酸化Neurotoxicity:LossofSynapses,CellDeath

NeurofibrillaryTangle神经纤维缠结2021/9/1320AmyloidOligomersInitiateaCascadeof

CytotoxicEvents

淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应AßpeptideAß肽Oligomer寡聚体Plaque斑块NeurofibrillaryTangles神经纤维缠结Oxidation氧化Ecitotoxicity兴奋性毒性Inflammation炎性反应CellDeath细胞死亡JLCummings,20082021/9/1321病因与机制2021/9/1322Alzheimer’sDiseaseTreatmentStrategiesPrevention预防Symptomatictreatments对症治疗Disease-modifyingtherapies改善疾病病程的治疗Anti-amyloidtherapies抗淀粉样蛋白治疗Tau-relatedtherapiesTau蛋白相关治疗Neuroprotection神经保护治疗Neurorestoration神经再生2021/9/1323Alzheimer’sDiseasePrevention

DatasourcesEpidemiologyTgmousemodelsRiskreductionEducationPhysicalactivityLeisuretimeengagementControlofhypertensionAvoidthemetabolicsyndromeCholesterolreductionAvoidheadinjury2021/9/1324Disease-ModifyingTherapy

改善疾病病程的治疗Interveneintheprimarydiseasemechanismleadingtocelldeath对导致细胞死亡的原发病进行干预Slowthecourseofdiseaseprogression减缓疾病的进展Changeinslopeofdecline改变功能恶化曲线Delaytomajormilestone延缓里程事件Effectincreasesovertime随着时间增加疗效2021/9/13252010MMSE12345YearsDisease-ModifyingTherap2021/9/1326Disease-ModifyingTherapy

改善疾病病程的治疗Maynotimprovesymptomsalreadypresent对已经出现的症状可能不会改善Earlyinitiationoftreatmentisimportanttomaintainoptimalcognitivefunction早期开始治疗是维持最佳认知功能的关键Biomarkersmayprovideevidenceofdisease-modification生物标记可能提供有关疾病病程改善的证据2021/9/1327Anti-amyloidTherapiesVaccination/immunization疫苗/免疫接种Gammasecretaseinhibitors/modulatorsγ分泌酶抑制剂/神经递质Beta-secretaseinhibitorsβ分泌酶抑制剂Aggregationinhibitors抑制聚集反应Metalproteinattenuatingagents金属蛋白衰减因子RAGEinhibitors晚期糖基化终末产物受体抑制剂PPAR-gammaagentsγ－PPAR因子

JLCummings,20082021/9/1328PreventionofAmyloidMonomersandOligomersisaTreatmentStrategyAßpeptide(Monomer）单聚体Oligomer(Aß*56,etc)寡聚体FibrillarAmyloid(ß-PleatedConfiguration)Plaque斑块Non-toxic无毒性Non-toxic无毒性Non-toxic无毒性NeurotoxicSpecies神经毒性Tx:preventionofoligomersAggregation聚集Tx:PreventionofAß(©JLCummings,2008)2021/9/1329Disease-ModifyingTreatmentofAlzheimer’sDiseaseTau-relatedtherapiesTau蛋白相关治疗Kinaseinhibitors激酶抑制剂Neuroprotection神经保护DimebonOmega-3fattyacidsω－3脂肪酸Curcumin姜黄Anti-apoptotic抗细胞凋亡Neurorestoration神经再生Nervegrowthfactors神经生长因子Stemcells-relatedinterventions干细胞相关介入治疗2021/9/1330SymptomaticAlzheimer’sDiseaseTherapiesDisease-modifyingtherapiesmaynotimprovesymptoms改善疾病病程的治疗可能不会改善症状Symptomaticagentsimprovesymptomsanddelayprogression对症治疗的药物可以改善症状并延缓疾病进展Currentlyavailable目前已有的Cholinesteraseinhibitors胆碱酯酶抑制剂Memantine美金刚andNMDAreceptorsantagonistsN-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂Combinationsofdisease-modifyingandsymptomatictherapiesanticipated将对症和改善病程的治疗结合起来2021/9/13312010MMSE12345YearsSymptomaticTreatments2021/9/1332上游中游下游痴呆的治疗2021/9/1333基于Aβ神经病理阶段的药物治疗策略2021/9/13342021/9/1335tau蛋白的功能Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubule-associatedprotein,MAP）正常脑中tau蛋白的主要细胞功能促进微管的形成，参与微管组装早期的核心的形成，促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能，包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白tau蛋白调节轴突的形态，生长和极性

2021/9/1336tau蛋白的磷酸化修饰tau蛋白磷酸化是调节tau蛋白与微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改变了tau蛋白的构象，降低了与微管结合及促进微管组装的能力，增加了微管动力学的不稳定性。在AD患者脑中，最早发现的变化是tau蛋白的过磷酸化，tau蛋白总量明显增高，异常过磷酸化的tau蛋白的增加尤为突出。2021/9/1337AD患者脑中的tau蛋白为三种的磷酸化修饰

AD-tau、ADP-tau和PHF-tauAD-tau可溶于水，类似于正常tau蛋白AD-Ptau是异常过磷酸化的tau蛋白，但未聚合成PHFPHF-tau是神经元纤维缠结的异常过磷酸化的tau蛋白2021/9/1338过磷酸化的tau蛋白阻断正常tau蛋白和其它微管相关蛋白的联系，一方面引起微管解聚，另一方面，自身聚集形成PHF和直纤维丝。使脑中正常轴突转运受损，发生神经退行性改变。tau蛋白的磷酸化和脱磷酸化间平衡是维持微管稳定性的关键调控因素tau蛋白磷酸化程度是体内多种蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶脱磷酸化两种作用平衡的结果

2021/9/1339蛋白激酶-----催化tau蛋白发生磷酸化反应糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）、周期蛋白依赖性激酶-5（cyclindependentkinase-5，cdk-5）、钙和钙调素依赖性蛋白激酶-2（calciumandcalmodulin-dependentproteinkinase-2，CaMK2）、丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶（mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedproteinkinase，MAPK／ERK）、应激活化的蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase,SAPK/JNK）、p38激酶、微管结合调节激酶（microtubuleaffinityregulatingkinase,MARK）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）等2021/9/1340GSK-3：两种同功异构体，GSK-3α和GSK-3β，GSK-3β在AD脑中含量升高，集中于神经元纤维缠结cdk-5：活性依赖于与激活剂p35或p39的相互作用P35钙蛋白酶P25Ca2++cdk5Tau蛋白磷酸化GSK-3MAPK降低与微管结合、促进组装的能力增加了微管动力学的不稳定性神经元功能障碍和死亡

ADAβ2021/9/1341以Tau蛋白为靶点的药物发展tau蛋白抑制tau蛋白磷酸化促进tau蛋白脱磷酸化阻止tau蛋白聚集加速tau蛋白解聚增加tau蛋白清除减少tau蛋白量抑制tau蛋白的下游作用微管稳定剂

2021/9/1342抑制磷酸化、促进脱磷酸化GSK-3β和cdk-5是新药的主要靶点GSK-3β抑制剂：SB-216763、SB-415286，靛红（促进糖原合成和保护神经元）cdk-5抑制剂：olomoucine、roscovitine、purvalanolsGSK-3β和cdk-5的抑制剂：Paullones（一类新的具有抗肿瘤活性的化合物）tau蛋白磷酸化的调节：中药方剂,调心方提取液可抑制tau蛋白与早老蛋白－1（Presenilin-1）的结合2021/9/1343此类药物面临的挑战磷酸化激酶底物多，参与神经递质的释放、多巴胺信号通路、轴突的过度生长等生理过程大多激酶抑制剂作用于ATP结合位点多种蛋白激酶和磷酸酶参与tau蛋白磷酸化目前缺乏动物模型验证某种酶在tau蛋白异常过磷酸化和NFT形成中的作用因此寻找具有高度选择性的蛋白激酶抑制剂仍将需要大量工作2021/9/1344降低tau蛋白的功能statins类物质影响到脑脊液中tau蛋白浓度雄性激素影响tau蛋白的沉积，初步研究表明可以提高AD患者的认知功能，同时雄性激素还可以抑制有热休克介导的GSK-3β的过渡激活，从而抑制tau蛋白过磷酸化2021/9/1345微管稳定剂报护Aβ对神经元的损伤有效地阻断Aβ诱导的cdk-5对tau蛋白磷酸化和钙蛋白酶调节的p35到p25的裂解紫杉醇增强细胞存活，显著减少Aβ诱导的凋亡，保护轴突的完整性。2021/9/1346其他参与tau蛋白代谢的药物药物PDB3疫苗------合成的淀粉样蛋白肽AN-1792环加氧酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)选择性抑制剂，celecoxib和rofecoxib非选择性的M受体激动剂carbachol，选择性的M1受体激动剂AF102B、AF150(S)和AF267B2021/9/1347胆碱能的益智作用是通过M1受体调节的4种胆碱酯酶抑制剂被批准,其中3种被目前使用:Tetrahydroaminoacridine(Tacrine,他克林)Donepezil(Aricept,安理申)Galantamine(Reminyl,加兰他敏)Rivastigmine(Exelon,艾斯能)8.对症性的胆碱酯酶抑制剂2021/9/1348对中枢AChE的选择性和专属性高。口服吸收完全，代谢物中6-O-脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体药物相同。t1/2约为70h，故可每天服用1次。临床用于轻、中度AD患者的治疗，可改善患者的认知功能以及延缓病情发展。不良反应可见腹泻、肌痛、肌肉痉挛、疲乏、恶心、呕吐、失眠和头晕。AChE抑制剂多奈哌齐2021/9/1349从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性。临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。口服吸收迅速、完全，F为96.9%，易透过血脑屏障。少数患者出现恶心、出汗、腹痛、肌肉震颤、视力模糊和瞳孔缩小等不良反应。心绞痛、哮喘、肠梗阻以及重症心动过缓和重症低血压患者慎用。石杉碱甲（huperzine）2021/9/1350M受体激动药占诺美林（xanomeline）选择性M1受体激动药口服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高大剂量可改善AD患者的认知功能和行为能力口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应，部分患者不能耐受而中断治疗。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。2021/9/1351Winbladetal.Neurology.2001;57:489-495.多奈哌齐对中度AD患者认知功能的疗效(MMSE,10-17纳入)2021/9/1352Gauthieretal.CurrMedResOpin.2002;18:347-354.多奈哌齐对中度AD患者精神行为的疗效(MMSE,10-17纳入)2021/9/1353VellasB,etal.JNeurol.2003;250(suppl2):II/72.多奈哌齐对中、重度AD患者总体功能的疗效(MMSE,5-12纳入)2021/9/1354AD脑内谷氨酸能神经传递障碍过量的谷氨酸兴奋性氨基酸毒美金刚=竞争的谷氨酸N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂神经保护作用美金刚是唯一被FDA批准的此类药物(since2003)全球40个国家有售9.对症性的谷氨酸NMDA受体拮抗剂2021/9/1355NMDA受