慢性肾脏病减少蛋白尿的策略

关于慢性肾脏病减少蛋白尿的策略第1页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征第2页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三第3页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三化验正常低值高值(微量白蛋白尿)极高值(白蛋白尿)24小时排泄量<10mg/d10-29mg/d30-300mg/d>300mg/d尿白蛋白肌酐比(ACR)<10mg/g10-29mg/g30-300mg/g(男性17-250mg/g,女性25-355mg/g)>300mg/g(男性>250mg/g女性>355mg/g)白蛋白尿最新定义

LeveyAS,etal.AmJKidDis2009;54:205NKFandFDAworkshop2009正常到轻度升高A1中度升高A2重度升高A3ACR(mg/g)<3030-300>300PCR(mg/g)<150150-500>500尿常规-~±±~++以上第4页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）基线GFR：38.6±0.4ml/min基线蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:754第5页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三多危险因素干预研究(MultipleRiskFactorInterventionStudy,MRFIT)，这一回顾性研究中最初入选的中年男性患者，其上述指标与ESRD的25年发病率的相关性显示出下述结果因素25年间进展至ESRD的风险比蛋白尿试纸(+)3.1蛋白尿试纸(++)15.7eGFR小于60mL/(min·1.73m2)2.4低eGFR加上蛋白尿(++)41尿蛋白对于肾脏预后有独立于GFR之外的预测价值；eGFR合并蛋白尿，与两个指标单独出现相比，前者的进行性肾病的风险显著增加。第6页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三微量白蛋白尿也是肾脏疾病进展更有效的预测指标因素ESRD的HR微量白蛋白尿13.0(95％CI6.76～25.1)显性白蛋白尿47.2(95％CI19.8～109.0)eGFR在45～59ml·min6.7（95％CI3.78—11.90）AmJKidneyDis，201l；57：21—28第7页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素作者年份对象n蛋白尿定义CVD定义CVD预后总死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收缩压↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社区40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++第8页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三LIFE亚组研究

蛋白尿水平与CVD患病率成正相关Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁CVD患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿

(白蛋白/肌酐

>35mg/mmol)第9页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三蛋白尿与CKD患者不良预后密切相关KDIGO.KidneyInternationalSupplements.2013;3:1-163第10页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CKD减少蛋白尿的策略蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征第11页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三抗蛋白尿治疗的目标值尽可能减少蛋白尿的程度理想目标是使尿蛋白减至＜0.5g/dACR<300mg/gAnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601第12页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三抗蛋白尿治疗的推荐等级LevelA

有1个以上大型高质量对照临床研究的证据LevelB

有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC

有观察性或实验性肾脏病研究证据第13页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三减少蛋白尿的策略（A）控制血压ACEIARB联合使用ACEI/ARB联合CCB使用β阻滞剂控制蛋白质摄入第14页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三

JNC7KDOQI高血压及降压药指南ESC欧洲高血压指南2003

2009ESC指南再评价中国高血压指南2010KDIGOCKD血压管理指南CKD患者降压治疗主要指南一览指南链20042012200920102007血压控制目标第15页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三16血压控制年份指南目标CKD人群血压目标值(mmHg)降压药推荐2007欧洲高血压指南糖尿病，非糖尿病肾病糖尿病肾病：130/80非糖尿病肾病：＜130/80（如果蛋白尿＞1g/d，则更低）糖尿病肾病：达标经常需要联合用药血压达标可以提供肾保护作用，RAAS抑制剂可以提供额外肾保护RAAS抑制剂应被包括在联合治疗药物之内非糖尿病肾病：血压达标需要联合多种降压药治疗有蛋白尿应使用RAAS抑制剂，但RAAS抑制剂是否能延缓肾病进展尚有争议20092007欧洲高血压再评价糖尿病，CKDSBP＞130或DBP＞85时开始治疗ACEI/ARB再次强调联合治疗的重要性CCB+RAAS抑制剂被优先推荐2012ADA糖尿病诊疗指南糖尿病伴微量蛋白尿或显著肾损伤＜130/80出现蛋白尿时考虑使用RAAS抑制剂RAAS抑制剂不耐受时，选择CCB或其他种类2012KDIGO血压管理指南糖尿病肾病，非糖尿病肾病尿白蛋白＜300mg/d：140/90尿白蛋白＞300

mg/d：＜130/80ACEI/ARB多数患者需联合治疗CCB在CKD患者的降压治疗中有重要价值；多数CCB不会在体内蓄积，应用安全第16页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三2012KDIGO指南：无论有无糖尿病，

CKD合并微量或大量白蛋白尿患者推荐使用RASICKD类型白蛋白尿(mg/d)推荐主要推荐理由非糖尿病30～300建议使用一种ARB/ACEI(2D)微量白蛋白尿是心血管疾病和CKD病情进展的危险因素ARB或ACEI降低白蛋白尿水平随机对照研究提示ARB或ACEI可能有助于延缓微量白蛋白尿患者CKD进展和降低心血管疾病风险>300推荐使用一种ARB/ACEI(1B)尿白蛋白>300g/d是心血管疾病和CKD病情进展的危险因素随机对照研究证实ARB或ACEI降低此类患者硬终点事件，如血肌酐倍增、肾衰或死亡伴糖尿病30～300建议使用一种ARB/ACEI(2D)糖尿病伴微量白蛋白尿患者肾衰和心血管事件风险增加ARB或ACEI降低糖尿病伴微量白蛋白尿患者尿白蛋白水平>300推荐使用一种ARB/ACEI(1B)糖尿病伴白蛋白尿患者心血管和肾脏事件风险显著升高高质量证据证实ACEI或ARB预防肾衰及尿白蛋白升高KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.第17页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三降压药指南人群目标血压(mmHg)起始药物选择2014高血压指南（JNC8）≥60岁的一般人群<150/90

非黑人：噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB＜60岁的一般人群<140/90黑人：噻嗪类利尿剂或CCB糖尿病<140/90噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB慢性肾脏病(CKD)<140/90ACEI或ARB第18页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三JNC8

vsKDIGO2012-Bp区别之一：KDIGO2012-Bp:根据尿蛋白:

BP<130/80KDIGO2012-GL:24小时尿蛋白>1gBp<125/75区别之二：JNC8

:所有CKD首选RASIKDIGO2012-Bp:

有尿蛋白首选RASI第19页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三肾脏病降压药物的选择：推荐将ACEI或ARB作为起始用药大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD，2002推荐用病人可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD，2002第20页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三ACEI和ARB是治疗蛋白尿最重要的药物RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用BianchiS，AJKD2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解HebertLA，Nephron2003

根据大型RCT研究结果，RAS阻断剂显著减轻肾损害第21页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较50mg100mg200mgΔ尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0第22页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较

氯沙坦剂量尿蛋白降至靶目标（<0.5g/d）％

50mg/天6.76％

100mg/天68.92％

200mg/天83.78％73例CRI患者，平均尿蛋白1.41±0.22第23页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三应用不同剂量ARB时副作用的比较50mg/天100mg/天200mg/天急性肾衰000高血钾121低血压02273例CRI患者，服用氯沙坦2年第24页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三第25页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三在中国患者中，缬沙坦160mg

改善蛋白尿的作用优于80mg剂量应之和,等.心脑血管病防治.2001;1(2):13-15

纳入46例高血压合并尿微量蛋白异常患者随机分为二组:缬沙坦80mg组与160mg组，疗程4周尿白蛋白变化(mg/g.Cr)*P<0.05vs缬沙坦80mg缬沙坦80mg(n=23)缬沙坦160mg(n=23)第26页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三2012KDIGO指南推荐

增加RASI剂量可使CKD患者蛋白尿达标为了使蛋白尿达到治疗目标，通常需要增加RAAS的阻滞程度，方法包括严格控制钠盐摄入，增加ACEI/ARB剂量，联合用药，增加利尿剂、醛固酮受体抑制剂或直接肾素抑制剂KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.第27页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三大剂量RASI较常规剂量RASI

显著降低蛋白尿，带来肾脏获益ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组：贝那普利常规剂量组(10mg/d)；贝那普利增加剂量组(中位20mg/d)；氯沙坦常规剂量组(50mg/d)；氯沙坦增加剂量组(中位100mg/d)。主要复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18:1889-1898Group1vsGroup2：P=0.028Group3vsGroup4：P=0.022（N=83）（N=84）（N=88）（N=84）风险降低53%风险降低51%治疗4、12、24、36个月，P<0.05vs基线第28页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全2013年4月Naturereview综述：

优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益NussbergerJ,etal.NatRevCardiol.2013Apr;10(4):183-4.对于高血压或心衰患者，仍应采用优化剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗在充分控制血压和血钾/肌酐时，即便糖尿病或肾功能不全患者仍有可能继续从最佳RAS阻断中获益第29页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三30高血压伴微量白蛋白尿糖尿病肾病早期代谢综合征伴微量白蛋白尿血压正常的慢性肾小球肾炎（肾病）IgANMNFSGSHSPNLN注意低盐饮食（CKD患者的高血压主要同肾脏排除盐负荷能力下降有关）第30页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三可能影响RASI肾保护作用的因素血压控制不理想RASI阻断不完全第31页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三ACEI和ARB联合用药（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003，KI2003第32页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三RAS的双重阻断是防治糖尿病及肾脏病患者ESRD发生的最有效手段。如果通过细致的剂量调整和实现个体化治疗，双重阻断是肾脏保护的最有效工具。RuggenentiP,RemuzziG.RASblockade:NephroprotectionbydualRASblockade-awelcomeback.NatRevNephrol.2015.11(9):507-8.第33页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CCB在CKD中的应用第34页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三第35页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三DH-CCB降压作用强，GISEN（非随机研究）提示如BP控制良好可减少蛋白尿JASN1998RCT研究示DH-CCB不能减少蛋白尿，并可能促进CKD发展---引起肾小球内高压ABCD：与依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊贝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine无变化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快肾衰进程第36页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CCB对跨膜压无不良影响在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小动脉入球小动脉第37页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CCB可减少蛋白尿除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似第38页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础PhysiologyReview2008，88：451肾小球屏障示意图足突细胞肾小球基底膜内皮细胞内皮细胞表层血浆经肾小球屏障滤过形成原尿第39页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成CCB活性氧TGFb：转化生长因子βVEGF-2：血管内皮生长因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇第40页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当250200150100500尿蛋白(mg/24h)治疗前 治疗后37%*治疗前 治疗后37%*长效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND试验第41页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用L型钙通道血管收缩第42页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高

细胞浆Ca2+(nM)基线血管紧张素II硝苯地平**P<0.05第43页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三钙通道参与血管紧张素II的作用钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药第44页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三β受体阻滞剂治疗（A）倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷米普利相近AASK,JAMA2003交感抑制作用可能是其机制之一JASN2001第45页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三安全低蛋白饮食（A）KI2001安全的LPD的三大要点：保证充足的热量供给；蛋白质摄入量0.6~0.75g/kg/d；优质蛋白质比例不少于50%，通常是50%~60%.第46页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三减少蛋白尿的策略（B）干预目标和评价1、限制Nacl摄入氯化钠5.0g/d，增进ACEI、ARB、NDH-CCB疗效2、控制水份摄入使尿量不＞2.0L/d，尿量增加1%，蛋白尿增加1%（MDRD）3、NDH-CCB减少蛋白尿4、控制血脂他汀类有降蛋白尿和肾保护作用5、拮抗醛固酮安体舒通有与降压无关的抗蛋白尿作用6、戒烟7、绝经期妇女避免雌激素替代雌激素引起微蛋白尿，增加癌肿和CVD危险性8、避免剧烈运动半卧位和卧位减少蛋白尿9、肥胖者减少体重肥胖导致FSGS第47页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三减少蛋白尿的策略（C）干预评价1、改善同型半胱氨酸血症叶酸、B6、B12降低Hcy2、抗氧化治疗减少糖尿病肾病和实验动物蛋白尿3、NaHCO3纠正酸中毒阻断肾小管补体活化，减少蛋白分解4、动物实验中有效的方法避免铁负荷、过多咖啡因、别嘌呤醇、骁悉第48页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三CKD减少蛋白尿策略蛋白尿是影响CKD预后的重要因素CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征第49页，共57页，2022年，5月20日，17点12分，星期三RASI在CKD的应用指征伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非选择