抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药

关于抗胆碱酯酶药和胆碱酶复活药19.10.20221第1页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20222一、胆碱酯酶

（cholinesterase,chE)真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰甲胆碱假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因第2页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20223带负电荷的阴离子部位丝氨酸羟基—酸性作用点组氨酸咪唑环—碱性作用点ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复

第3页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20224二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）第4页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20225抗胆碱酯酶药作用机制季胺阳离子与AChE阴离子部位结合羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合第5页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20226（一）易逆性抗AChE药【药理作用】（-）AChE——ACh1.M样作用：

1）眼

缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；

2）腺体分泌增加

3）平滑肌兴奋胃肠道、支气管、泌尿道

4）心血管系统：心率减慢，心输出量减少等第6页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20227【药理作用】2.N样作用：

骨骼肌兴奋——抗AChE药+骨骼肌直接兴奋作用；3.中枢神经系统作用：兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹第7页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20228【临床应用】

2、腹气胀和尿潴留——新斯的明

3、青光眼——毒扁豆碱

4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒——新斯的明等

5、阿尔茨海默病——他克林

原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病表现：受累骨骼肌极易疲劳；病因：抗Ach受体的抗体；处理：新斯的明等1、重症肌无力——新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺第8页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.20229常用易逆性抗AChE药新斯的明毒扁豆碱第9页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202210新斯的明【作用特点】1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢2.选择性高骨骼肌>胃肠道和膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼和支气管平滑肌*抑制AChE*直接激动骨骼肌细胞膜上的NM-R*促进运动神经末梢释放ACh3.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用第10页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.2022114、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2-4h5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排第11页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202212【临床应用】1重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗Ach受体的抗体，与Ach受体结合后，抑制Ach与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服给药。第12页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.2022132腹气胀和尿潴留3阵发性室上性心动过速4非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒【临床应用】第13页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202214【不良反应】禁忌症：机械性肠梗阻尿路闭塞支气管哮喘

胆碱能危象

(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力第14页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202215毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已能人工合成本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压第15页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202216特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。第16页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.2022174、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。第17页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202218毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压机理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治疗青光眼0.05%溶液滴眼治疗青光眼特点性质稳定，刺激性弱；滴眼后10-15分钟起效，30-40分钟达高峰，可维时4-8小时性质不稳定，易分解，应避光保存，刺激性强；滴眼后5分钟起效，1-2小时达高峰，维时12-36小时不良反应收缩睫状肌，调节痉挛，可致视力模糊调节痉挛，常有眼痛、头痛、视力模糊第18页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202219

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min后作用消失，故不作为治疗用药2、主要用于诊断重症肌无力第19页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202220方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未见药效再静脉注射8mg，出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。第20页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202221安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)

特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者第21页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202222

加兰他敏(galanthamine)

特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救第22页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202223

地美溴铵(demecariumbromide)

特点：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60分钟使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者第23页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202224

他克林(tacrine)特点：1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好第24页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.2022253、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药第25页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202226常用抗AChE药用途的比较第26页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202227医疗用药类：乙硫磷、异氟磷

剧毒类：对硫磷、内吸磷（LD50<10mg/kg）杀虫剂类高毒类：敌敌畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg）中度毒类：乐果、敌百虫（LD50100~1000mg/kg）低度毒类：马拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）战争毒剂类：沙林、梭曼，毒性极大（二）难逆性抗AChE药－有机磷酸酯类【分类】第27页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202228

有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。

毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径毒物的代谢：肝脏内浓度最高毒物的排泄：24小时经肾脏排出，48小时完全排出体外据统计，我国农村和城镇有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首。在中毒死亡患者中，因有机磷农药中毒致死者占83.6%。有机磷农药——概述第28页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202229抗胆碱酯酶作用机制有机磷的磷原子亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具亲核性的氧原子共价键结合，形成磷酰化AChE可在几分钟或几小时内“老化”：磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE。此时复能剂也难以使该酶活性恢复，须等待新的AChE出现才可水解Ach，此过程需几周，故中毒后应立即抢救第29页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.2022301.急性中毒

轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭，继发性心血管功能障碍【中毒表现】M样症状（毒蕈碱样）：M-R被激动所表现的症状N样症状（烟碱样）：N-R被激动所表现的症状第30页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202231M样症状眼：瞳孔缩小（针尖样）、视力模糊、眼痛腺体：唾液腺、汗腺、支气管腺体分泌增加流涎、大汗淋漓、肺部湿罗音平滑肌：收缩痉挛胃肠道—恶心、呕吐、腹痛、腹泻呼吸道—胸腔紧缩感、呼吸困难泌尿道—膀胱逼尿肌收缩，小便失禁心血管：心率减慢、心收缩力下降第31页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202232N样症状N1-R：自主神经节兴奋眼、腺体、平滑肌表现同M样症状

心血管系统表现NA能神经效应：血压升高，收缩力增加N2-R：骨骼肌收缩，肌肉颤动，抽搐，严重的出现全身肌肉强制性痉挛，后期转为抑制，出现肌无力

第32页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202233中枢神经系统症状先兴奋后抑制脑内Ach增加→兴奋、不安、惊厥→意识模糊、共济失调、谵语、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹→血压下降，呼吸消失第33页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202234有机磷中毒临床分级

①轻度中毒：M样症状为主头晕，头痛，恶心，呕吐，出汗，胸闷，视力模糊，无力等，瞳孔可能缩小。

全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70--50%②中度中毒：M样症状+N样症状除上述以外，肌束震颤，瞳孔缩小，轻度的呼吸困难，大汗，流涎，腹痛，腹泻，步态蹒跚，神志清楚或模糊，血压可以升高。

全血胆碱酯酶活力下降到正常值的50—30%

③重度中毒：M样症状+N样症状+中枢神经系统症状除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。

全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%以下。第34页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202235发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中；表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小无特效治疗方法2.慢性中毒第35页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202236【中毒防治】1.预防:安全管理，自身防护2.诊断血中胆碱酯酶活性、毒物接触史、中毒表现3.急性中毒的抢救

（1）清除毒物:脱离中毒环境，去除衣物

敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷

皮肤清洗（温水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氢钠溶液）导泻（硫酸镁）冲洗眼睛（2%碳酸氢钠溶液或0.9%生理盐水）第36页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202237（2）支持对症治疗：@重点维持正常心肺功能，保持呼吸道通畅：呼吸衰竭时，应立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人工呼吸。有肺水肿者，使用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿。脑水肿时，使用脱水剂和糖皮质激素。按心律失常类型及时应用抗心律失常药物@用地西泮控制惊厥@抗休克@维持水电解质、酸碱平衡@保肝、抗生素等内科综合治疗。@危重患者可输新鲜血浆治疗，以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。第37页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202238（3）解毒药物1、M-R阻断药：阿托品及早，足量，反复注射。轻度：肌内注射，0.5-1.0mg，2-3次/日中度：肌内或静脉注射，1-3mg，每0.5-2h一次重度：静脉注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效胆碱酯酶复活药，恢复酶活性对抗ACh的M样作用，对N样作用无明显改善；大剂量阿托品还能阻断神经节的NN受体，对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒第38页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202239一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定胆碱酯酶复活药临床常用第39页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202240胆碱酯酶复活药作用机制正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键直接解毒作用：能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化解磷定第40页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202241氯解磷定

胆碱酯酶复活药中的首选药

稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药作用极快，肌肉注射1~2分钟即可生效，特别适用于农村基层使用和初步急救复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍不良反应较轻且价格低廉第41页，共46页，2022年，5月20日，22点7分，星期四19.10.202242【作用特点】

对骨骼肌作用最为明显，明显减轻N样症状，能迅速制止肌束颤动；对M样作用较差，需与阿托品联合用药对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）有一定改善，可使昏迷