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文档简介
从哪些方面提高机体的抗肿瘤免疫?机体的免疫功能与肿瘤的发生
有密切关系
一般认为,机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系,当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤发生率增高。肿瘤抗原肿瘤特异性抗原(TSA)指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。肿瘤相关抗原(TAA)是并非肿瘤细胞所特有,肿瘤细胞和正常细胞组织上均可表达的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高。机体的抗肿瘤免疫学机制当机体肿瘤发生后,机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫包括先天性免疫(非肿瘤特异性免疫)和获得性免疫(肿瘤特异性免疫),二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于大多数免疫原性强的肿瘤,特异性免疫应答是主要的,而对于免疫原性弱肿瘤,非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。机体的抗肿瘤免疫学机制当机体肿瘤发生后,机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤机制适应性免疫应答固有免疫应答细胞免疫(主力)体液免疫(通常仅在某些情况下起辅助作用)对于大多数免疫原性强的肿瘤,特异性免疫应答是主要的,而对于免疫原性弱肿瘤,非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式不同,其免疫原性强弱有较大差别,故不同类型的肿瘤诱导的机体抗肿瘤免疫应答有所差异。机体对肿瘤的免疫应答的的产生极其强度不仅取决于肿瘤的免疫原性,还受宿主的免疫功能和其他因素影响。CD8+T细胞的抗肿瘤效应CD8+T细胞可分化为CD8+CTL
细胞,其可高效、特异性地杀伤肿瘤细胞,而不损害正常组织。激活T细胞需要双重信号刺激,T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后,提供T细胞活化的第一信号,由APC上的某些分子如细胞间粘附分子(ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原3(LFA-3)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、B7等与T细胞上相应的受体结合后,可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中,B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合,B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子,但缺乏B7分子,故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制:一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原,并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞;二是活化的CTL可分泌淋巴因子如IFN-γ、LT等间接地杀伤肿瘤细胞。
CTL细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程(一)效-靶细胞结合
CD8+T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应性CTL,在趋化因子作用下离开淋巴组织经血液循环向感染灶集聚。效应性CTL高表达黏附分子(如LFA-l、CD2等),可有效结合表达相应受体(ICAM、LFA-3等)的靶细胞,一旦TCR识别特异性抗原,TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子与其配体的亲和力,使二者紧密结合,并在细胞接触部位形成狭小的空间。CTL细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程(三)致死性攻击
l.穿孔素/颗粒酶途径
穿孔素(perforin)——单体可插入靶细胞膜,在钙离子存在的情况下,聚合成内径为16nm的孔道,使水、电解质迅速进入细胞,导致靶细胞崩解。颗粒酶(granzyme)
——属丝氨酸蛋白酶,循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞,通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。2.Fas/FasL途径
效应CTL可表达膜FasL,并分泌TNF-α/LTα与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合激活胞内caspase信号转导途径,
诱导靶细胞凋亡。CD8+T细胞的抗肿瘤效应除上述CD8+T细胞分化为CTL细胞产生抗肿瘤效应外,CD8+T细胞还可分化产生记忆性CD8+T细胞。CD8+T细胞是一类重要的记忆细胞,当同种肿瘤细胞再次侵入时,可产生更强、更快、更有效的免疫应答。CD4+T细胞的抗肿瘤效应CD4+T细胞亚群Th2细胞的抗肿瘤效应Th2细胞功能
主要作用是诱导和促进B细胞介导的体抗肿瘤液免疫应答(辅助体液免疫)。
Th2→IL-4、IL-5、IL-6、IL-l0及IL-13→促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成。抗肿瘤的体液免疫机制免疫系统针对肿瘤抗原产生体液免疫应答,产生抗肿瘤抗原的特异性抗体,并发挥抗肿瘤作用。但与抗肿瘤的细胞免疫效应相比,体液免疫并非主要的效应机制。抗肿瘤的体液免疫机制(了解)4.抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体影响肿瘤细胞的生物学行为,例如:抗转铁蛋白抗体可阻断转铁蛋白与瘤细胞表面转铁蛋白受体结合,抑制肿瘤细胞生长。5.抗体干扰肿瘤细胞粘附作用某些抗体可阻断肿瘤细胞表面粘附分子与血管内皮细胞或其他细胞表面的粘附分子配体结合,从而阻止肿瘤细胞生长、粘附和转移。6.其他机制:抗肿瘤抗体可与相应肿瘤抗原结合而形成免疫复合物,其中IgGFC段可与APC表面FcγR结合,从而富集抗原,有利于APC向T细胞提呈肿瘤抗原。此外,抗肿瘤抗体的独特型抗体(第二抗体)可发挥“内影象组”作用,模拟肿瘤抗原而激发和维持机体的抗肿瘤免疫。固有免疫应答的抗肿瘤效应除了上述适应性免疫应答的抗肿瘤效应外,机体的固有免疫应答的多种免疫细胞和免疫分子也参与了机体的抗肿瘤免疫。免疫细胞如NK细胞,巨噬细胞,γδT细胞细胞等;免疫分子如补体系统,细胞因子等自然杀伤细胞(NK)的抗肿瘤作用研究表明NK细胞可能是宿主抗原发肿瘤的第一道防线。NK杀伤靶细胞作用特点:1.无需抗原预先致敏(激活)直接、非特异性杀伤靶细胞(某些肿瘤细胞和病毒感染细胞)。2.杀伤靶细胞没有MHC限制性。3.没有特异性表达FcγRⅢ,可借ADCC作用杀靶细胞自然杀伤细胞(NK)的抗肿瘤作用NK细胞杀伤靶细胞的主要机制:1、穿孔素/颗粒酶途径多聚穿孔素→肿瘤细胞崩解破坏。颗粒酶→肿瘤细胞凋亡。2、Fas/FasL途径
NK的FasL与肿瘤细胞Fas结合→激活caspase8等酶级联反应→肿瘤细胞凋亡。3、TNF-α/TNFR-1途径
TNF-α与肿瘤细胞受体结合→凋亡。病理情况下,肿瘤细胞表面HLAⅠ类分子表达异常、下降或缺失时,NK表面识别它们的抑制性受体(KIR和KLR)丧失识别“自我”的能力。(NK细胞只有识别HLAⅠ类分子的杀伤抑制性受体!)此时,NK细胞识别其他配体的杀伤活化受体可通过和肿瘤等靶细胞表面相应配体的结合,使NK细胞活化而发挥杀伤作用。识别非HLAⅠ类分子的活化性受体(KAR)其他配体:此类受体识别的配体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞的表面。(1)NKG2D→肿瘤细胞表达的MICA/MICB巨噬细胞(Mφ)的抗肿瘤作用Mφ杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面:①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后,通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞;②通过APC作用,处理和呈递肿瘤抗原,激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答;③巨噬细胞表面上有Fc受体,可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞;④活化的巨噬细胞可分泌细胞因子,如TNF,等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。此外,可通过非特异性吞噬作用杀伤肿瘤细胞。细胞因子(CK)的抗肿瘤作用机制1、白细胞介素(IL):⑴增强T细胞的功能,诱导活化CTL、Th发挥抗肿瘤作用。⑵增强NK细胞活性⑶增强单核巨噬细胞功能⑷促进B细胞功能2、集落剌激因子(CSF):剌激具有抗肿瘤免疫功能的细胞增殖,提高其抗肿瘤活性。细胞因子(CK)的抗肿瘤作用机制3、干扰素(IFN):⑴抑制肿瘤病毒增殖⑵抑制肿瘤细胞分裂⑶通过免疫调节活性起到抗肿瘤效应①增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性②促进巨噬细胞的功能4、肿瘤坏死因子(TN
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