血小板活化相关药物

血小板活化相关药物血小板的平均寿命为8-11天，主要由肝脏和脾脏清除；血小板外形呈盘状，内含颗粒，无细胞核，平均直径2-4um，厚度1um，体积6.8~13.5fl，其细胞膜由脂质双分子层和糖蛋白（glucoprotein，GP）受体组成，其中GPIa/Ib受体与血小板黏附功能有关，通过vW因子的桥联作用使血小板黏附于血管损伤处的内皮下胶原参与初期止血，而GPIIb/IIIa受体则与血小板聚集有关。一个血小板表面有5万-7.5万个GPIIb/IIIa受体，能够识别纤维蛋白原alpha链上的RCD序列，在活化后暴露配给结合位点，通过纤维蛋白原将众多血小板聚集在一起形成血小板血栓。血小板内含物包括alpha颗粒、致密颗粒、溶酶体等。其中alpha含有beta-血小板球蛋白（beta-TG）、血小板第四因子、凝血敏感蛋白、因子V、因子Ｉ、ｖＷ因子等。致密颗粒内含有ADP、ATP、5-HT、Ca2+、焦磷酸盐等，溶酶体中含有多种蛋白水解酶，血循环中的血小板在血管内皮细胞结构完整、功能正常的情况下处于非活化状态。在内皮细胞完整性遭到破坏或其功能发生障碍的情况下，血小板与内皮下胶原接触或者在血管内出现异物的情况下，血小板被激活而在局部黏附、聚集，形成白色血栓并可导致凝血系统激活，最终形成红色血栓。另外，凝血酶可以通过裂解血小板受体的一个特异性氨基酸片断是血小板激活。血小板受胶原、ADP、凝血酶、肾上腺素等因素刺激后被激活，其膜表面的磷脂受磷脂酶A2作用产生花生四烯酸，后者在和和环氧化酶作用下生成前列腺素环过氧化物的前体，再在血栓素合成酶作用下形成血栓素A2。血栓素A2动员血小板内的钙离子，后者一方面促进血小板脱颗粒释放出ADP，诱导其他尚未被激活的血小板活化，另一方面抑制血小板内腺苷环化酶的活性，导致能抑制磷脂酶A2和环氧化酶活性的cAMP产生减少，进一步促进了血小板的活化过程。另外，磷酸二酯酶促进cAMP转化为AMP，降低其对磷脂酶A2和环氧化酶的抑制作用，也对血小板活化有促进作用。最后，众多活化的血小板通过GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原交联在一起而形成血栓。冠状动脉粥样硬化斑块处的内皮细胞常有功能障碍，急性冠脉综合征患者的“罪犯病变”通常有内膜损伤、原发撕裂、溃疡形成的不稳定病变，介入治疗时的球囊扩张必然导致血管内皮损伤甚至发生严重的内膜撕裂，植入的支架对血管而言是金属异物。因此如果不采用抑制血小板聚集的药物，介入治疗中及治疗后患者势必发生冠状动脉血栓形成而出现严重的并发症。在血小板活化的过程中，磷脂酶A2、环氧化酶、血栓素合成酶、磷酸二酯酶等酶类参与其中。血小板表面ADP受体与已活化的血小板释放的ADP结合后使未活化的血小板被激活，GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合最终形成血栓，这些环节就成为临床看血小板治疗的靶点。磷脂酶A2的抑制剂保泰松因为副作用比较明显，已退出临床应用多年。1.环氧化酶抑制剂阿司匹林是目前临床使用最广泛的抗血小板药物，阿司匹林使环氧化酶被乙酰化而失去活性，这一反应是不可逆的，而血小板无细胞核，因此血小板被阿司匹林抑制后直至被清除也不能恢复活性，必须有新的血小板产生才能恢复血小板功能。而阿司匹林对内皮细胞的环氧化酶也有抑制作用，导致抗凝物质前列环素减少，但内皮细胞在数小时内可以产生新的环氧化酶而恢复其功能，所以阿司匹林的净效应是抗凝。阿司匹林抗血小板给药每天一次即可，每天使用75-325mg即可，一周后，不同的剂量组抗血小板效应相似，区别在于用量较大的起效较快，但消化道副作用及出血发生率较高。与安慰剂组相比，使用阿司匹林不足100mg/d的患者，严重出血发生率为2%左右，使用100-200mg/d的患者严重出血发生率增至2.3%，若剂量超过200mg/d，则严重出血的发生率高达4.0%。因此，对临床上需要迅速抑制血小板功能（如未使用过抗血小板药物的ACS患者）时，前3-7天可以使用较大剂量如500mg/天，以后100mg/天维持即可，对于病情稳定的患者则可以不用负荷剂量。口服阿司匹林最主要的副作用是消化道刺激，甚至引起急性胃粘膜病变，导致上消化道出血。服用阿司匹林期间每年的消化道出血的发生率约为5%，多为隐性出血，黑边发生率约为1%，呕血发生率约为0.1%。阿司匹林可影响尿酸排泄，使痛风加重。对于有消化不良、消化性溃疡、严重痛风的患者，阿司匹林是相对禁忌症。2.磷酸二酯酶抑制剂潘生丁作为磷酸二酯酶抑制剂多年前曾在临床应用很广，其抑制血小板黏附的能力较强而抑制血小板聚集的作用较弱，且该药抑制血小板的有效剂量须达到300mg/天以上，在此剂量下易出现胃肠道症状、头痛、头晕、面红、心悸等副作用，对于冠状动脉病变狭窄较重者可能导致“窃血”现象，目前已经基本不用。3.噻吩并吡啶制剂包括抵克力得和氯吡格雷是血小板ADP受体拮抗剂，抑制血小板活化的瀑布效应，其抗血小板作用比阿司匹林强的多。噻氯吡啶在连续口服8-11天后达到最大的抗血小板作用，应在介入手术前3-5天开始使用，与食物同时服用，250mg每日1-2次。副作用包括：胃肠道不适（腹泻、腹痛、恶心、呕吐）、皮疹、肝功能异常，最大的问题是引起白细胞减少（发生率约为2.4%），甚至粒细胞缺乏症（发生率约为0.8%），多发生在用药最初3个月内，虽然停药后多数可在1~3周内逆转，但也有发生严重感染、脓毒血症甚至死亡的报道。罕见的副作用是血栓性血小板减少性紫癜，可导致患者死亡，一旦发生须立即进行血浆置换治疗。可在使用噻氯吡啶最初3个月内，必须1-2周复查一次血常规。第二代噻吩并吡啶——氯吡格雷对血象的影响较小而且轻得多，其作用快，目前在临床上已基本取代噻氯吡啶。择期手术患者术前3~4天开始，每日75mg口服；急诊介入患者可在术前服用负荷剂量300~600mg。口服负荷剂量300mg后6小时可起效，如果口服负荷剂量600mg，2小时后即可获得足够的抗血小板作用。目前900mg负荷剂量未被广泛接受。4.血小板表面糖蛋白颗粒GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂活化的血小板通过其表面的GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原alpha链上的RGD序列结合而聚集在一起形成血栓，这是血小板聚集的最终共同通路。临床上常用的此类药有：阿昔单抗：是GPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体，平均分子量为50可kD，半衰期较长（12~24h），在此使用可能发生免疫介导的超敏反应并增加血小板减少症的发生率，用药期间必须监测血小板的数量变化美国FDA只批准其用于拟18小时内行介入治疗的高危患者。用法是介入治疗前10分钟静脉一次性注射5mg/kg，随后以0.125μg/（kg·min）持续静脉滴注12小时。术中根据ACT监测结果决定肝素用量：ACT<150秒，给予肝素70U/kg；ACT介于150~190秒，给予肝素50U/kg；ACT≥200秒，不再给予肝素；依替巴肽：一种环状的7肽分子，平均分子量为800D，能特异性的识别GPⅡb/Ⅲa受体的KGD序列，半衰期为2.5小时。FDA批准其用于ACS患者，用法是非介入治疗患者负荷剂量180μg/kg，继续以2μg/（kg·min）持续静脉滴注72小时。介入治疗患者于PCI术前静脉注射2次负荷剂量各180μg/kg，间隔10分钟，持续静脉滴注18~24小时。术中给肝素60U/kg，维持ACT于200~300秒。以上两种药物国内无供应；替罗非班：一种非肽类酪氨酸衍生物，平均分子量500D，剂量依赖性抑制血小板聚集，半衰期为2小时，FDA批准其用于ACS患者。非介入治疗患者的使用剂量为开始30min内0.4μg/（kg·min），其后以0.1μg/（kg·min）持续静脉滴注，共36小时；介入治疗患者使用方法为先在3分钟内静脉注射负荷剂量10μg/（kg·min），其后以0.15μ