药品生产质量管理规范和认证管理

药品生产质量管理规范及其认证管理《药品生产质量管理规范》GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPractice，GMPGMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则GMP是国际贸贸易药品品质量签签证体制制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割割的一部部分，是是世界药药品市场场的准入入证一、GMP制度概述述（一）GMP制度的由由来GMP是医药实实践经验验、教训训的总结结和人类类智慧的的结晶。。药品生生产过程程质量控控制和质质量保证证的大量量实践经经验，导导致一套套规范化化管理制制度的形形成最早的GMP是美国坦坦普尔大大学6名教授提提出的，，仅作为为FDA内部文件件。反应应停事件件后，美美国国会会于1963年颁布为为法令1969年，WHO建议各成成员国的的药品生生产采用用药品GMP制度并规规定：出出口药品品必须按按药品GMP要求进行行，定期期监督检检查及出出具符合合药品GMP要求的证证明1975年11月WHO正式颁布布GMP。1977年，又再次向向成员国国推荐GMP，并确定为为WHO的法规GMP制度是药药品生产产全面质质量管理理的一个个重要组组成部分分，是保保证药品品质量，，并把发发生差错错事故、、混药等等各种污污染的可可能性降降到最低低程度所所规定的的必要条条件和最最可靠的的办法目前，全全世界已已有100多个国家家和地区区实行GMP管理制度度。GMP是行之有有效的科科学化、、系统化化的管理理制度（二）GMP分类1．从GMP适用范围围分(1)国际组织织制定和和推荐的的GMP如WHO的GMP，欧洲、自自由贸易易联盟的的GMP，东南亚国国家联盟盟的GMP等(2)各国政府府颁布的的GMP，如中国、、美国、、日本等等许多国国家均制制定颁布布了本国国的GMP(3)制药组织织制定的的GMP，如美国制制药工业业联合会会、中国国医药工工业公司司、瑞典典工业协协会等制制定的GMP2．从GMP制度性质质分(1)作为法律律规定、、具有法法律效应应的GMP，如美国、、日本、、中国等等国家，，由政府府或立法法机关颁颁布的GMP(2)作为建议议性的规规定，不不具有法法律效应应的GMP，如我国医医药工业业公司于于1982年制定的的GMP、WHO的GMP（四）我国国的GMP1982年，中国国医药工工业公司司和中国国药材公公司分别别制定了了GMP((试行)、《中成药生生产质量量管理办办法》，这是我我国制药药工业组组织制定定的GMP，也是我国国最早的的GMP1988年，依法法制定了了我国法法定的GMP。1992年，卫生生部修订订颁布了了GMP二、GMP的特点和和内容GMP是药品生生产过程程质量管管理实践践中总结结、抽象象、升华华出来的的规范化化的条款款，目的的是为指指导药品品生产企企业克服服不良生生产导致致劣质药药品产生生，保证证优质生生产合格格药品。。其覆盖盖面是所所有药品品、所有有药品生生产企业业。因此此，GMP一般具有有以下特特点1．GMP的条款仅仅指明了了要求的的目标，，而没有有列出如如何达到到这些目目标的解解决办法法各企业应应结合本本厂生产产实际制制定各种种文件化化程序，，才能保保证贯彻彻实施2．GMP的条款是是有时效效性的因为GMP条款只能能依据该该国、该该地区、、现有一一般水平平来制定定，采用用目前可可行的、、有实际际意义的的方面作作出规定定GMP条款均需需定期或或不定期期修订，，这和制制订药品品标准类类似，对对目前有有法定效效力或约约束力或或有效性性的GMP，称为现行行GMP，或者现版版GMP。新版GMP颁发后，，前版GMP即废止3．GMP强调药品品生产和和质量管管理法律律责任凡开办药药品生产产企业，，必须向向药品监监督管理理部门履履行审批批手续，，其产品品质量严严格按GMP的要求，，接受药药品监督督管理部部门的监监督4．GMP强调生产产过程的的全面质质量管理理凡能引起起药品质质量的诸诸因素，，均须严严格管理理，强调调生产流流程的检检查与防防范紧密密结合，，且以防防范为主主要手段段5．重视为为用户提提供全方方位，及及时的服服务按有关部部门要求求建立销销售档案案，并对对用户信信息反馈馈加以重重视，及及时解决决GMP的中心指指导思想想任何药品品的质量量形成是是生产出出来的，，而不是是检验出出来的。。因此，，必须对对影响药药品生产产质量的的因素加加强管理理从专业性性管理的的角度，，GMP分两方面面1.质量控制制对原材料料、中间间品、产产品的系系统质量量控制，，主要办办法是对对这些物物质的质质量进行行检验，，并随之之产生了了一系列列工作质质量管理理2.质量保证证对影响药药品质量量的，生生产过程程中易产产生的人人为差错错和污物物异物引引入，进进行系统统严格管管理，以以保证生生产合格格药品从硬件和和软件系系统角度度，GMP分为1.硬件系统统主要包括括人员、、厂房、、设施、、设备等等的目标标要求，，这部分分涉及必必需的人人财物的的投入，，以及标标准化管管理2.软件系统统主要包括括组织机机构、组组织工作作、生产产工艺；；记录、、制度、、方法、、文件化化程序、、培训等等。可概概括为以以智力为为主的投投入产出出硬件部分分必然涉涉及较多多经费，，以及该该国、该该企业的的经济能能力软件通常常反映管管理和技技术水平平问题用硬件和和软件划划分GMP内容，有有利于GMP的实施许多发展展中国家家推行GMP制度初期期，往往往采用对对硬件提提出最低低标准要要求，而而侧重于于抓软件件的办法法，效果果比较好好从不同角角度来讨讨论GMP的内容，，可加深深对GMP的理解。。具体内内容应以以所执行行的GMP条款为依依据三、GMP与ISO9000比较1．GMP与IS09000相同点GMP与IS09000的目的都都是保证证产品质质量，确确保产品品质量达达到一定定要求；；都是通通过对影影响产品品质量的的因素实实施控制制来达到到确保产产品质量量的目的的；都强强调从事事后把关关变为预预防为主主，实施施工序控控制，变变管结果果为管因因素；都都是对生生产和质质量管理理的基本本要求，，而且标标准是随随着科学学技术和和生产的的发展而而不断发发展和完完善的2．GMP与IS09000不同点(1)性质不同同绝大多数数国家或或地区的的GMP具有法律律效力，，而IS09000则是推荐荐性的技技术标准准。但随随着竞争争的不断断加剧，，ISO9000也可能演演变成强强制性标标准(2)适用范围围不同ISO9000标准适用用于各行行各业，，而GMP只适于药药品生产产企业从全球产产品质量量认证的的总体情情况来看看，绝大大多数产产品的生生产企业业均实行行ISO9000认证，但但国际对对药品生生产企业业却依然然采用GMP作为质量量认证标标准GMP与ISO9000不是对立立的，而而是密切切相关的的：ISO9000标准系列列是对各行行各业具具有普遍遍适用性性的指导导性标准准；GMP是具有较较强针对对性和可可操作性性的专用用性标准准。两者者的指导导思想是是完全一一致的四、中国国《药品生产产质量管管理规范范》（1998年修订））《药品管理理法》规定：药药品生产产企业必必须按GMP组织生产产；药品品监督管管理部门门按规定定对药品品生产企企业是否否符合GMP要求进行行认证，，对合格格的发给给认证证证书1998年,SFDA发布GMP1999年8月1月起施行行1999年6月印发药药品GMP的附录2002年12月发布修修订的《药品GMP认证办法法》2003年1月1日起施行行（一）总总则制定药品品GMP的依据是是药品管管理法药品GMP是药品生生产和质质量管理理的基本本准则药品GMP的适用范范围指药品制制剂生产产全过程程，以及及原料药药生产中中影响成成品质量量的关键键工序。。关键工工序主要要指精制制、烘干干、包装装等工序序医疗机构构制剂许许可证验验收标准准也参照照药品GMP（二）机机构和人人员1．药品生生产企业业应建立立生产和和质量管管理机构构，各级级机构和和人员职职责应明明确2．企业主主管药品品生产管管理和质质量管理理负责人人应具有有医药或或相关专专业大专专以上学学历，药药品生产产管理部部门和质质量管理理部门负负责人不不得互相相兼任3．有关生生产、检检验人员员培训和和考核规规定（三）厂厂房与设设施为硬件，，对药品品生产过过程的质质量、产产品质量量的影响响大，是是药品生生产企业业建立质质量管理理体系，，进行药药品生产产质量管管理的基基础1．厂房设设施总体体设计与与要求对药品生生产企业业厂址选选择、厂厂区规划划布局、、厂房的的设计要要求必具具有的设设施等作作出规定定2．药品生生产洁净净室(区)规定对药品生生产洁净净室(区)有关问题题作出规规定(1)药品生产产洁净室室(区)空气洁净净度洁净室区区空气洁洁净度划划分为4个级别，，即100级；10000级；100000级；300000级。空气气洁净级级别不同同的相邻邻房间之之间静压压差，应应大于5帕，洁净净度要求求高的房房间对相相邻的洁洁净度要要求低的的房间呈呈相对正正压(2)洁净室区区要求规规定进入洁净净室区的的空气必必须净化化。应定定期消毒毒，消毒毒剂品种种应定期期更换。。温度应应控制在在18℃～26℃，相对湿度度应控制制在45％～65％。安装装的地漏漏、水池池不得对对药品产产生污染染；100级洁净室室区内不不得设地地漏。10000级洁净室室区使用用的传输输设备不不得穿越越较低级级别区域域(3)控制人流流物流，，防止交交叉污染染不同空气气洁净级级别的洁洁净室区区之间人人员及物物料出入入，应有有防止交交叉污染染措施。。洁净室室区内的的人员数数量要严严格控制制，仅限限于该区区域生产产操作人人员和经经批准的的人员进进入；不不得化妆妆和佩带带饰物，，不得裸裸手直接接接触药药品(4)洁净室区区称量室室备料室和和仓储室室的取样样室，空空气洁净净级别应应与生产产要求一一致3．产品厂厂房设施施规定生产青霉霉素类等等高致敏敏性药品品必须使使用独立立的厂房房与设施施，分装装室应保保持相对对负压。。生产-内酰胺结结构类药药品必须须使用专专用设备备和独立立的空气气净化系系统并与与其它药药品生产产区域严严格分开开避孕药品品的生产产厂房应应与其他他药品生生产厂房房分开，，独立的的专用空空气净化化系统。。激素类类、抗肿肿瘤类化化学药品品生产应应避免与与其它药药品使用用同一设设备和空空气净化化系统。强毒微生生物及芽芽孢菌制制品的区区域与相相邻区域域保持相相对负压压，并有有独立的的空气净净化系统统中药材和和脏器制制剂的制制剂生产产，必须须与其前前处理、、提取、、浓缩或或脏器组组织的洗洗涤处理理，严格格分开4．仓储区区、检验验室、实实验室、、实验动动物房的的有房间间、布局局、设施施等规定定（四）设设备1．总要求求设备设计计、选型型、安装装应符合合生产要要求；易易清洗、、消毒或或灭菌；；便于生生产操作作和维修修、保养养；并能能防止差差错和减减少污染染用于生产产和检验验的仪器器、仪表表、量具具、衡器器等，其其适用范范围和精精密度应应符合生生产和检检验要求求，并有有合格标标志2．具体规规定及管管理规定定与药品直直接接触触的设备备表面，，不与药药品发生生化学变变化或吸吸附药品品制备、储储存和分分配纯水水、注射射用水应应能防止止微生物物的滋生生污染。。其储罐罐和输运运管道的的材料应应无毒、、耐腐蚀蚀；安装装避免死死角、盲盲角、定定期清洗洗、灭菌菌与设备连连接的主主要固定定管道应应标明物物料名称称和流向向生产设备备应有明明显状态态标志，，并定期期维修、、保养和和验证检验设备备要定期期检验。。设备仪仪器的使使用维修修、保养养均应作作记录，，并有专专人管理理（五）物物料（原原料、辅辅料、包包装材料料等）1．物料购购入、储储存、发发放、使使用应制定管管理制度度2．物料购购入应从符合合规定的的单位购购入。物物料应符符合国家家药品、、包装材材料标准准3．物料储储存规定定待检、合合格、不不合格物物料要严严格管理理，分别别存放，，并有明明显标志志。应按按物料质质量性能能、不同同属性分分类储存存。特殊殊管理药药品及易易燃、易易爆及危危险品储储存保管管，应严严格执行行国家有有关规定定物料应按按规定使使用期储储存，无无规定使使用期限限的，其其储存一一般不超超过3年，期满满后复验验4．药品的的标签、、说明书书管理标笺说明明书的内内容、式式样、文文字必须须与国家家食品药药品监督督管理局局批准的的一致标标笺、说说明书应应有专人人保管，，按品种种规格专专柜存放放，凭批批包装指指令发放放标笺要计计数发放放。发放放、使用用、销毁毁应有记记录（六）卫卫生1．制定制制度规程程药品生产产企业应应有防止止污染的的卫生措措施，制制定各项项卫生制制度，并并由专人人负责。。车间、、工序、、岗位应应制定清清洁规程程。药品品生产人人员应有有健康档档案，直直接接触触药品的的生产人人员每年年至少体体检一次次2．生产区区卫生规规定生产区不不得存放放非生产产物品及及个人杂杂物。生生产中的的废弃物物应及时时处理更衣室、、浴室厕厕所的设设置不得得对清洁洁室区产产生不良良影响。。清洁室室区应定定期消毒毒。3．对工作作服的规规定工作服选选材、式式样及穿穿戴方式式应与生生产操作作和洁净净级别要要求相适适应，并并不得混混用无菌工作作服必须须包盖全全部头发发、胡须须及腰部部，并能能阻留人人体脱落落物不同洁净净级别使使用的工工作服应应分别清清洗、整整理，必必要时消消毒或灭灭菌。100000级以上区区域的洁洁净工作作服应在在洁净室室区内洗洗涤、干干燥、整整理（七）验验证证明任何何程序、、生产过过程、设设备、物物料、活活动或系系统确实实能达到到预期结结果的有有文件证证明的一一系列活活动1．范围药品生产产验证；；产品的的生产工工艺及关关键设施施、设备备验证；；当影响响产品质质量的主主要因素素发生改改变，及及生产一一定周期期后，应应进行再再验证。。2．程序（八）文文件（信息及其其承载媒媒体）记录、规规范、程程序文件件、图样样、报告告、标准准(IS09000：2000)1．药品生产产企业生生产管理理和质量量管理应应有制度度和记录录范围2．药品生生产管理理文件生产工艺艺规程；；岗位操操作法或或标准操操作规程程；批生生产记录录。并明明确上述述文件的的内容3．药品质质量管理理文件药品的申申请和审审批文件件；物料料、中间间产品和和成品质质量标准准及其检检验操作作规程；；产品质质量稳定定性考察察；批检检验记录录4．文件的的要求及及文件管管理制度度（九）生生产管理理1．防止药药品生产产随意性性生产工艺艺规程、、岗位操操作法和和标准操操作规程程不得任任意更改改2.防止生产产中药品品被污染染和混淆淆的措施施生产前应应确认无无上次生生产遗留留物。防防止尘埃埃产生和和扩散不同产品品品种、、规格的的生产操操作不得得在同一一生产操操作间同同时进行行防止物料料、产品品所产生生的气体体等引起起的交叉叉污染。。生产操操作间、、设备、、容器应应有状态态标志。。加强药药材前处处理管理理3．批生产产管理（1）定义①批（batch）在规定限限度内，，具有同同一性质质和质量量，并在在同一连连续生产产周期中中生产出出来的一一定数量量的药品品为一批批。每批批药品均均应编制制生产批批号②批号(batchnumber)用于识别别“批””的一组组数字或或字母加加数字。。用以追追溯和审审查该批批药品的的生产历历史③批生产记记录(batchrecord)一个批次次的待包包装品或或成品的的所有生生产记录录。批生生产记录录能提供供该批产产品的生生产历史史、以及及与质量量有关的的情况(2)各类药品品批的划划分原则则①注射剂以同一配配液罐一一次所配配制的药药液所生生产的②粉针剂以同一批批原料药药在同一一连续生生产周期期内生产产的③冻干粉针针以同一批批药液使使用同一一台冻干干设备在在同一生生产周期期内所生生产的④固体半固固体(中西药)在成型或或分装前前使用同同一台混混合设备备一次混混合量所所生产的的⑤液体制剂剂在灌装(封)前经最后后混合的的药液所所生产的的⑥中药液体体制剂及及膏滋、、浸膏、、流浸膏膏以灌装前前经同一一台混合合设备，，最后一一次混合合的药液液所生产产的⑦连续生产产的原料料药在一定时时间间隔隔内生产产，在规规定限度度内的⑧间歇生产产的原料料药由一定数数量产品品，经最最后混合合所得，，在规定定限度内内的(3)每批产品品的生产产管理应按产量量和数量量的物料料平衡检检查批生产记记录应字字迹清晰晰、内容容真实、、数据完完整，由由操作人人、复核核人签字字批生产记记录应按按批号归归档，保保存至药药品有效效期后一一年。未未规定有有效期的的药品，，其批生生产记录录至少保保存3年清场记录录应纳入入批生产产记录。。产品应应有批包包装记录录4．工艺用用水(包括饮用用水、纯纯化水、、注射用用水)应符合质质量标准准，并定定期检验验(十)质量管理理1．企业的的质量管管理部门门受企业负负责人直直接领导导，负责责药品生生产全过过程的质质量管理理和检验验2．质量管管理部门门的主要要职责(1)制定、修修订内控标准准、检验验操规；；取样留留样的制制度；仪仪器、设设备、试试剂等管管理方法法。以及及质管、、质检人人员职责责(2)决定物料料和中间间产品的的使用；；决定成成品发放放；审核核不合格格品处理理程序(3)对物料中中间产品品、成品品进行检检验工作作，出具具检验报报告，并并评价其其稳定性性。监测测洁净室室区尘粒粒数和微微生物数数五、药品品GMP认证国家依法法对药品品生产企企业(车间)实施药品品GMP监督检查查并取得得认可的的制度国家药品品监督管管理工作作的重要要内容保证药品品质量的的一种科科学先进进的管理理方法国际贸易易药品质质量认证证体制的的重要内内容与国际认认证机构构开展双双边、多多边认证证合作的的基础1995年，我国国开始实实施药品品GMP认证。《药品管理理法》及其《实施条例例》药品监督督管理部部门按规规定对药药品生产产企业是是否符合合药品GMP的要求进进行认证证，对合合格的发发给认证证证书设立药品品GMP认证的检检查员库库国家药品品监督管管理局于于2002年12月发布修修订的《药品GMP认证办法法》，2003年1月1日起施行行（一）药药品GMP认证组织织机构1．SFDA主管全国国药品GMP认证工作作，负责责制定、、修订GMP，GMP认证检查查评定标标准；设设立国家家药品GMP认证检查查员库及及其管理理工作；；负责生生产注射射剂、放放射性药药品、规规定的生生物制品品的企业业认证工工作；负负责进口口药品GMP认证和国国际药品品贸易中中药品GMP互认工作作SFDA药品GMP认证中心心简称局局认证中中心，承承办SFDA的GMP认证具体体工作2．省级药药品监督督管理局局的职权权职责负责本行行政区域域内，生生产注射射剂、放放射性药药品、规规定的生生物制品品的企业业药品GMP认证的初初审工作作。负责责除上述述品种、、剂型以以外的其其他药品品生产企企业的药药品GMP认证工作作。负责责本行政政区域内内药品GMP认证日常常监督管管理及跟跟踪检查查工作（二）药药品GMP认证申请请和审查查1．药品GMP认证申请请新开办的的药品生生产企业业，药品品生产企企业新增增生产范范围，药药品生产产企业新新建改建建、扩建建生产车车间的，，应自取取得药品品生产证证明文件件，或经经批准正正式生产产之日起起30日起，按按规定申申请药品品GMP认证已开办的的药品生生产企业业应在规规定的期期限内申申请药品品GMP认证SFDA规定所有药品品制剂和和原料药药生产企企业必须须在2004年6月30日前取得得药品GMP证书2004年7月1日起，凡凡未取得得相应剂剂型或类类别药品品GMP证书的企企业一律律停止其其生