免疫调节6课件

1、免疫调节、免疫失调与自身免疫病北京大学医学部 免疫学系高 晓 明Immunoregulation，Immunodysregulation and Autoimmune Disorders2008年9月18日 2022/10/17免疫调节、免疫失调与自身免疫病北京大学医学部 免疫学系高 晓Part I Concept of Immunohomeostasis Part II Immunological TolerancePart III Immunoregulation and ImmunodysregulationPart IV Mechanisms of Autoimmune Disease

2、sContents2022/10/17Part I Concept of ImmunohomPart I Concept of Immunohomeostasis 免疫平衡的概念2022/10/17Part I Concept of ImmunohomeoTwo systems (innate and adaptive)Organs and connecting networkDifferent lineage of cellsNumerous T and B cell clones with unique Ag specificityHas to be able to distinguish

3、 self from non-selfComplexity of the Immune System2022/10/17Two systems (innate and adaptiStay in harmony with self-antigens and tissues of the hostMaintain appropriate magnitude when responding to foreign Ags challenge1 Defend against infectious microorganisms A properly coordinated (regulated) imm

4、une system will:2022/10/17Stay in harmony with self-antiCombination of good genesGood luckRegulationImmune homeostasis免疫细胞的调亡免疫细胞的不断更新免疫耐受的维持免疫记忆的传递免疫分子的平衡2022/10/17Combination of good genesGoodImmuno-imbalanceHypersensitivityOverreaction to foreign substancesAthmaHayfeverContact hypersensitivity202

5、2/10/17Immuno-imbalanceHypersensitiviImmuno-imbalance ImmunodeficiencyFrequent infectionImmunodeficiencyunable to control infectionFrequent infection with various pathogens2022/10/17Immuno-imbalance ImmunodeficieSLE Rheumatoid ArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttack of self-antigensAut

6、oimmunityAutoimmune diseases2022/10/17SLE Immuno-imbalanceAutoimmuniPart II Immunological tolerance 免疫耐受2022/10/17Part II Immunological toleran2-1 中枢免疫耐受 免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。 胸腺细胞的阴性选择 B细胞在骨髓中的克隆清除 2022/10/172-1 中枢免疫耐受 2022

7、/10/15 固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别 适应性免疫识别受体的多样性产生机制 基因重排, 随机性与独立性, 质量控制步骤2022/10/17 固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别2022/10/2-2 外周免疫耐受 T 细胞免疫耐受 B 细胞免疫耐受 淋巴细胞循环限制2022/10/172-2 外周免疫耐受 T 细胞免疫耐受2022/10/15非专职APC诱导初始 T 细胞进入免疫失能状态T 细胞外周免疫耐受2022/10/17非专职APC诱导初始 T 细胞进入免疫失能状态T 细胞外周免T-B 细胞之间的协作限制 BBCRTCRT-B 细 胞 经 典 活 化 途 径 外来

8、抗原MHC IITh辅 助2022/10/17T-B 细胞之间的协作限制 BBCRTCRT-B 细 BBCRTCRT-B 细 胞 免 疫 耐 受自身抗原MHC II活性封闭 T 细胞协作限制是维持B细胞耐受的主要机制之一2022/10/17 BBCRTCRT-B 细 胞 免 疫 耐 受自身抗原Part III Immunoregulation and dysregulation免疫调节与免疫失调2022/10/17Part III 免疫调节与免疫失调2022/10/15 调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞 Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节 细胞因子的免疫调节作用(IL-2,

9、 IL-10, TGF-b) 淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制 (ITIM, LAIRE, AICD) 神经内分泌系统对免疫系统的调节作用2022/10/17 调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞2022/10经典实验 - 1主动维持免疫耐受的专职调节性 T 细胞2022/10/17经典实验 - 1主动维持免疫耐受的专职调节性 T 细胞202Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/10/17Anti-CD25-PEBefore depletionAfNormal mouseCD4+ T cel

10、ls eliminated CD25+ cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets adrenal glands ovaries testes经典实验 - 22022/10/17Normal mouseCD4+ T cells eli2022/10/172022/10/15 CD4+CD25+ Tregs: A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10

11、% of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expression of CD4 and CD25 on surface, FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25- T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022/10/17 CD4+CD25+ T

12、regs: CD4Effecto调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等） The “miracle” CD4+CD25+ Tregs:2022/10/17调节抗原特异性免疫应答The “miracle” CD4+CB, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire在CD25+ Treg 细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1, Th2, Th3CTL2022/10/17B, 1010CD8, 1010CD4, 101

13、0PeripB, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假说-CD25Treg+-CD25+, 109ImmunizationCD4BCD82022/10/17B, 1010CD8, 1010CD4, 1010PeripIPEXImmune deficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy (Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2022/10/17IPEXImmune deficien

14、cy/dysreCD25FOXP3IPEX Normal2022/10/17CD25FOXP3IPEX FOXP3 Mutations Zn - finger FKH (DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel251EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2022/10/17FO

15、XP3 Mutations Zn - finger Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemia and lymphoma2022/10/17Immuno-dysregulationAutoimmuniMechanisms of autoimmune disorders自身免疫疾病发病原理Part IV2022/10/17Mechanisms of autoimmune disor自身免疫病 是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症

16、状的结果。2022/10/17自身免疫病 是免疫系统对宿主自身抗原发生 证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 找到自身抗原； 用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身 免疫病； 通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致 病能力。 确认自身免疫病的条件2022/10/17 证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 确认自身免疫病的2022/10/172022/10/15 年轻 雄激素 无易感基因避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯 免疫平衡 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 化学污染等） 不良饮食习惯 组织损伤 免疫失衡 运气不佳 影响自身

17、免疫病发病的主要因素2022/10/17 年轻 高龄影响自身免疫病1 自身免疫潜能细胞的概念 体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于 未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。Naive T and B lymphocytes Anergic cells自身免疫病发病机制2022/10/17自身免疫病发病机制2022/10/15 2 自身免疫潜能细胞的实验证据 -动物实验2022/10/17 2 自身免疫潜能细胞的实验证据 -动物实验2023 自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1） 病源微生物感染（2） 多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3） T-B 细胞的旁路活化（4） 免疫调节网络失调2022/

18、10/172022/10/15（1）病源微生物感染 LCMV （ LCMV 蛋白表达于胰岛 b 细胞） TCR （90% T细胞表达转基因TCR） LCMV LCMV / TCR TCR Non病毒 感染25%25%25%25% 糖 尿 病2022/10/17（1）病源微生物感染 麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例2022/10/17麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内 因 与凋亡和增殖有关的基因突变 （Fas、CD5 和 CTLA-4基因敲除小鼠） 抑制性细胞功能不全 免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外 因 IL-2等细胞因子的应用 LPS 及超抗原的作用2022/10/17（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内 因2022/10/15 BBCRTh - b辅 助T-B 旁 路 活 化 MHC IITh - aTh - c新的自身抗原超抗原MHC分子修饰物T-B 细胞之间的旁