产品稳定性试验管理制度

1、产品稳定性试验管理制度目的稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品的性质在温度、湿度、光线等条件的 影响下随时间变化的规律,为药品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据,以保障临床用药的的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效 期内药品的质量,并确定药品可以或预期可以在标识的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。适用范围从上市前的贮存期限、包装形式、储运条件等的研究至上市后持续稳定性考察。职责质量检测中心专职管理员负责稳定性试验样品的管理和设备的维护,质量检测中心和 QA 管理人员负责监督检查。内容稳定性分类按照中国药典2015(9001法规的要求,稳定性研究可以分为以下几

2、类:AAB、加速试验C、长期试验A、上市后持续稳定性考察(条件等同于长期稳定性试验)B、承诺稳定性试验(条件为加速试验和长期稳定性试验)A、上市后持续稳定性考察(条件等同于长期稳定性试验)B、承诺稳定性试验(条件为加速试验和长期稳定性试验)稳定性试验的条件均可参考上市前试验的条件,根据不同产品特性和稳定性试验的目的选择。稳定性试验的基本要求13312试验数据。所 要求的批量,原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。试 品质量标准一致。加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。验 转为规模生产时,对最初通过生产验

3、证的 3试 验和长期试验。生产 的前三批样品应进行加速试验和长期试验。在正常生产条件下,每种规格、每种内包装形式的药品每年应取一批产品留样计划。重新加工、返工和回收的批次,也需进行长期稳定性考察。原料药稳定性试验影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行,其目的是探讨药物的固有稳定性了解影响其稳定性的因素,及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、 贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据将供试品置适宜的开口容器中(如 称量瓶或培养皿),摊成5mm 厚的薄层,疏松原料药摊成10mm 厚的薄层,进行以下试验当试验结果发现降解产物有明显的变化,应考虑其潜在的危害性,必要时应对降

4、解产物进行定性或定量分析。高温试验:供试品开口置适宜的洁净容器中,6010510406040试验。高湿度试验: 供试品开口置恒湿密闭容器中 , 在 25 条件下放置 105105%75%5%5%器下部放置饱和盐溶液,根据不同相对湿度要求,可以选择 Nacl75%1%,15.5-60),KNO392.5%,25%)强光照射试验:供试品开口放在安装有符合 D65/ID65 标准的光源,如具有可320nm,320400nm光线的影响可以独立进行评估。样品应暴露在总照度不低于 1.210Luxh200whr。加速试验pH药物稳定性的影响,并研究分解产物的分析方法,创新药物应对分解产物的性质进行必要的分

5、析。加速试验4.3.240275%5%640275%5%6所用设备应能控制温度2、相对湿度5%,并能对真实温度与湿度进行监测在试验期间第1个月2个月3个月6个月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测。 在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准, 则应在中间条件下即在温度302相对湿度65%5%的情况下(可用N2CrO4 饱和溶液,30,相对湿度64.8%)进行加速试验,时间仍为6个月。加速试验, 可采用隔水式电热恒温培养箱(2060)。箱内放置具有一定相对湿度的饱和盐溶液的干燥器,设备应能控制所需温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒温恒湿箱或其他适宜设

6、备。对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(28)保存,此种药物的加速试验, 可在温度 252、相对湿度 60%5%的条件下进行,时间为 6 个月。长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行,其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品 3 批,市售包装,在温度 252,相对湿度 60%5%的条件下 放置,试验第一年每 36对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(28)保存,此种药物的长期试验可在温度 53的条件下放置,按上述时间要求进行检测。测一次。将结果与 095%3明,测定结果变化很小,说明药物是很稳定的,则不作统计分析。对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(28)保存,此种药物的

7、长期试验可在温度 53的条件下放置,按上述时间要求进行检测。53或 252)放置适当的时间进行测试,以了解可允许的短期偏离标-205下放置,按上述时间要求进行检测。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶一致。稳定性重点考察项目选定的考察项目。注:有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产物的数目及量的变化,如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体,何者为降解产物, 稳定性试验重点考察降解产物。样品的规定保证涵盖所有稳定性测试项目与测试点。6案), 每袋为检验用量的 39案) 每袋为检验用量的 3贮存于每个条件下的样品应作适当标识,反

8、映出产品的名称、批号、包装标签内容有稳定性试验(长期/加速)、产品名称、产品批号、放入时间、结束时间、数量。稳定性试验数 量 :稳定性留样计划的下达并将留样计划通知生产车间、留样管理员以及相关的取样人员。稳定性方案及报告的编写当准备开始对一批产品进行加速和 /或长期稳定性考察时,由质量检测中心制定稳定性考察方案,并由质量保证部进行审核,质量总监批准执行。当加速和/或长期稳定性考察结束时,由质量检测中心统计所有考察数据进行分析 ,编写稳定性研究报告,并由质量保证部进行审核,质量总监批准,由质量保证部归档保存。稳定性方案及报告版本号的规定稳定性方案版本号:QC(wd.xx)-001-17.0 wd

9、表示稳定性考察;XX92001表示系列号0表示修订号。稳定性报告版本号:QC(wd.xx)-001-170-R wd表示稳定性考察;XX92001表示系列号17表示年号.0表示修订号; RReport稳定性留样起始时间的规定取回后放入适当的容器中,按规定的贮存要求存放,待该批产品全检合格,开具合稳定性试验时间的规定加速时间为6个月,在试验期间第1个月2个月3个月6个月取样一,稳定性重点考察项目检测。期间第一年每三个月检测一次,每二年每六个月检测一次,第三年起每年检测一次直至产品有效期;若为验证批产品,在稳定性试验期间第一年每三个月检测一期间第一年每三个月检测一次,每二年每六个月检测一次,第三年

10、起每年检测一次直至产品有效期;若为验证批产品,在稳定性试验期间第一年每三个月检测一稳定性试验样品取出时间不能提前,加速试验取样时间为规定时间的 3 天内,长稳定性试验样品取出时间不能提前,加速试验取样时间为规定时间的 3 天内,长7存,在 4见 成品取样规则及检验程序)内完成各项检验。稳定性考察检测项目稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期内易于变化,并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,以便客观、全面地反应药品的稳定性。根据药品特点和 质量控制的要求,尽量选取能灵敏反应药品稳定性的指标。具体考察项目可参考中国药典稳定性重点考察项目。稳定性数据的规定稳定性起始数据直接采用产品全检结果 ,其记录可直接采用该批的批分析记录。 以后每检测一次,由留样管理员对数据进行汇总,并由质量检测中心负责人产品在稳定性考察期间如果出现 OOS 结果,应按异常分析结果调查处理程序 规定进行调查,如调查确认不是由于实验室的原因造成的 OOS,则应终止试验,并将OOS 报告给QA,由QA 组织相关部门对该产品的不合格原因进行调查分析, 并对已销售出去的该批产品按产品收回管理程序处理。QA 应对该产品的其他批次的稳定性数据分析,若其他批次的稳定性数据均在合格范围内 ,则另