原料药开发与制造(Q11)

1、原料药开发与制造（Q11）Development and Manufacture of Drug Substances化学、生物及生物技术实体Chemical，Biotechnological/Biological EntitiesFormal ICH Procedure Step 1Consensus Building 建立共识Step 2Confirmation of Six-party ConsensusICH 6个机构的确认Step 3Regulatory consultation and Discussion药政磋商与讨论 Step 4Adoption of an ICH Harmo

2、nised Tripartite Guideline 签发正式指南Step 5Implementation 法规执行 EU: European Union EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 欧洲制药工业协会联合会 MHLW: Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan 日本厚生劳动省（医疗卫生和社会保障） JPMA: Japan Pharmaceutical Manufacturers Association 日本制药工业协会 FDA

3、PhRMA: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America 美国药品研究与制造商协会 WHO: World Health Organization 世界卫生组织 Health Canada: 加拿大卫生部 EFTA: European Free Trade Association 欧洲自由贸易联盟Formal ICH Procedure Q11 Concept PaperQ11 Business PlanQ11的状态Implementation: Step 5EU: Adopted by CHMP, May 2012, issued

4、as EMA/CHMP/ICH/425213/2011MHLW: To be notifiedFDA: To be notifiedQ11-概述和范围Approaches to developing process and drug substance understanding-工艺开发及工艺理解Provides guidance on what information should be provided in CTD sections 3.2.S.2.2 3.2.S.2.6. -CTD文件中2.2-2.6章节要包含的内容Provides further clarification on

5、the principles and concepts described in ICH Guidelines on Pharmaceutical Development (Q8), Quality Risk Management (Q9) and Pharmaceutical Quality Systems (Q10)-原则和概念的进一步澄清Q11-概述和范围传统的 Traditional强化的 Enhanced确定的工艺参数设定点和操作范围关键质量属性（CQA）的概念控制策略基于工艺可重复的证据基于风险管理和科学知识理解和辨识测定结果符合已经建立的质量标准影响CQA的工艺参数和单元操作设计

6、可用于整个生命周期的控制策略设计空间和监管的灵活程度Q6A和Q6B定义的原料药-化学物质及生物技术产品/制品CTD（ICH-M4Q）模块 3中的S.2.2-S.2.6的准备和组织Q11-生产工艺与开发-总则与制剂研发的联系建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响工艺开发工具质量风险管理QRM（Q9）-工艺设计、质量属性和工艺参数的评估知识管理（Q10）-科学原理、文献和已经应用的经验、制造平台Q11-生产工艺与开发-总则开发方法传统方法包含的要素强化方法辨识潜在关键质量属性（CQAs）-制剂-确定合适的制造工艺-确定控制策略-工艺性能和原料药质量-评价

7、、理解和细化工艺的系统方式加强方式结合质量风险管理建立一个适当的控制策略（设计空间的设计）过去的知识、实验、风险评估辨识影响CQAs的物料属性（原料、起始物料、试剂、溶剂、工艺助剂中间体的属性）和工艺参数Q11-生产工艺与开发-总则原料药的CQAs定义-物理、化学、生物学或微生物学属性或性状（限度、范围或分布）用于指导工艺开发随着对知识及工艺理解的增加，可以修改CQAs目录Q11-生产工艺与开发-总则原料药的CQAs通常包括影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状生物技术制品-制剂的关键质量属性是原料药设计或其工艺的直接结果杂质-重要的潜在CQAs风险评估的方法对质量属性排序，知识用于起始

8、阶段、用研发数据持续评估杂质化学实体有机杂质（含诱变杂质）金属残留残留溶剂无机杂质生物技术/生物制品源于细胞基质的杂质（蛋白质、DNA）源于细胞培养的杂质（培养基组分）源于后续工艺的杂质（柱滤出物）污染物（外来病毒、细菌或支原体污染）Q11-生产工艺与开发-总则物料属性和工艺参数与CQAs的联系风险评估-评估制造工序能力、特性检测能力、对质量影响的严重性控制策略-从原料药的上游物料开始物料或中间体的杂质与CQAs的关联-考虑工艺对该杂质及其衍生物的去除能力杂质-原料/中间体的质量标准、下游步骤的精制能力化学实体开发-杂质-形成、结果（杂质反应、化学结构改变）、清除（结晶、萃取）、与CQA中最终

9、杂质的关系辨识Q11-生产工艺与开发-总则确定合适的物料标准和工艺参数范围的步骤（加强）辨识工艺变化的潜在因素辨识可能对API质量有重要影响的物料属性和工艺参数设计并开展研究来确认物料属性及工艺参数与CQAs的关系机理、动力学评价、多变量实验设计、模拟实验、建立模型等数据分析与评估，确定范围（建立设计空间）Q11-生产工艺与开发-总则设计空间定义-输入变量（如:物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用设计空间内的操作不认为是变更超出设计空间的运行需要启动药监部门的批准后变更程序（Post-approval Change）设计空间由申请人提出，药监部门评估与批准Q8中关于

10、基于加强方式设计空间的要求同样适用于原料药Q11-生产工艺与开发-总则设计空间-为操作提供了更多的灵活性物料属性及工艺参数对CQA的重要性和影响、设计空间的限度取决于对工艺及产品的理解程度开发设计空间-知识、基本原则、对工艺的经验；模型支持用单元操作（反应、结晶、蒸馏、精制）或单元操作的组合确定单元操作可以是不连续的申请人最好能提供批准后管理设计空间内改变的建议-如何评估审计空间内的改变对产品质量的影响（知识、控制策略及方法）Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报工艺开发信息（3.2.S.2.6）指明工艺开发过程中的重要改变相关原料药批次与相应的工艺开发阶段相联系解释如何运用知识、风险评估

11、及其他研究来设计工艺的重要部分与控制策略工艺开发信息按逻辑编写，易于理解（建议的内容）Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报全面工艺开发总结-建议叙述性的总结工艺开发的重要里程碑，并解释如何确保获得符合预期质量的原料药原料药关键质量属性（CQAs）的目录简述制造工艺的演变阶段及控制策略的相关变化简述识别为影响原料药CQAs的物料属性及工艺参数简述所有设计空间的开发过程Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报原料药的CQAs列出CQAs选定的理由解释不包括其他潜在CQAs的理由提交信息链接或参考（如3.2.S.3.1；与制剂相关的API CQAs的讨论可以放在3.2.P.2.1）Q11-生

12、产工艺与开发-工艺开发信息的申报制造工艺历史-必要时应包含不同模块间的交叉引用描述并讨论工艺的重大变更或ANDA使用的API批次按照时间顺序描述，从开发直到商业生产提供或参考批信息（3.2.S.4.4）-批量或规模、生产场地与日期、使用的路线和工艺 及相关API批次的比较、分析、测试的支持性数据生物制品的原料药，每个重大变更都要解释-讨论资料Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报工艺开发研究列出申报文件引用的建立商业生产工艺和控制策略方面的研究和风险评估-表格，注明目的和最终用途每个研究或风险评估都应有详细的总结-便于理解研究目的、收集的数据、如何分析、得到的结论及所做研究工作对工艺的影响

13、描述并讨论研究的特定参数和范围-结合S.2.2章节充分描述设计空间建立的风险评估工具和研究结果-例2Q11-生产工艺与工艺控制描述充分描述生产工艺和工艺控制（3.2.S.2.2）采用流程图并用顺序叙述的方式描述生产工艺指出每个步骤或阶段的中间控制点工艺步骤具有规模依赖时，应描述规模参数任何设计空间都应作为生产工艺的一部分来描述（指南中的例3）生物技术产品具有复杂的上游工艺，应提供原料药批次确定的理由-培养物或中间体的拆分与合并等 包含批量/规模及批号的细节Q11-起始物料和物料来源的筛选-总则化学合成原料药起始物料的筛选起始物料选择的原则-例4改变起始物料的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在

14、影响小充分描述原料药的生产工艺，以便理解杂质如何生成、工艺对杂质生成的影响、结果、如何去除杂质、为何提出控制策略起始物料是GMP的起点起始物料应具有明确的化学特性及结构-不能分离的中间体通常不适合起始物料是原料药的重要结构片段-用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂Q11-起始物料和物料来源的筛选-总则半合成原料药起始物料的筛选定义-指通过化学合成的组合及生物来源组分（发酵或植物提取）被引入结构组成的物质起始物料可以是物料来源（微生物或植物）也可以是合成工艺中的一个分离中间体（符合化学合成原料的起始物料原则）应具体评价可否对起始物料进行特性分析-杂质概况、发酵或提取工艺对API的杂质

15、概况的影响、讨论来源于微生物的风险及其他污染Q11-起始物料和物料来源的筛选-总则生物技术/生物制品源物料的选择细胞库-生物技术原料药和生物原料药的起点根据地区分类，有的是物料来源有的地区则视为起始物料（Q5A、Q5B、Q5D）Q11-起始物料和物料来源的筛选-申报辨识所有的起始物料或物料来源提供合适的质量标准解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性Q11-起始物料和物料来源的筛选-申报合成原料药起始物料的选择依据确认每一个起始物料的适当性分析方法检测起始物料中杂质的能力后续工艺步骤中杂质及衍生物的去向和消除方法每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略现行的原料药生产的合成路线图、标出起始物料

16、-起始物料的质量标准变更、合成路线变更应满足批准后变更的要求Q11-起始物料和物料来源的筛选-申报合成原料药起始物料的选择依据市售化学品为起始物料通常无需做合理化解释市售化学品作为已存在的、非药用的商品销售委托合成制备的化学品不属于市售品委托合成的化学品做起始物料需要做合理化解释起始物料的精制步骤作为原料药生产工艺的一部分-分别制定质量标准Q11-起始物料和物料来源的筛选-申报半合成原料药起始物料的选择依据分离出的中间体作为半合成API的起始物料提供合理性解释，符合总则否则应从微生物或植物开始描述生产工艺生物技术/生物制品原料药的源物料或起始物料的源物料的确认-ICH Q5A、B、DQ11-控

17、制策略-总则定义-源于对产品和工艺的理解，确保工艺性能和产品质量的一系列有计划的策略-传统、强化包括但不限于：对物料属性的控制（原材料、起始物料、中间体、试剂、原料药的内包材等）隐含在工艺设计中的控制（精制顺序、试剂加入顺序）中间控制（中控检测和工艺参数）原料药的控制（放行检验）Q11-控制策略-总则开发控制策略的方式传统方式CQAs、步骤或单元操作在确保一致性的观测数据基础上设定的点及操作范围-窄更关注对于API阶段的CQAs的评估-最终产品的检验解决工艺变化的灵活性非常有限加强方式更好的对工艺及产品的理解、更加系统的识别变化的根源开发更有意义的有效参数、属性和过程控制不断增强，为工艺参数提

18、供灵活的操作范围Q11-控制策略-总则开发控制策略的考虑事项应确保原料药的CQAs处于适当的范围、限度或分布区域质量标准是整个控制策略的一部分，不需要将所有的质量属性都列入质量标准中CQAs列入质量标准通过对API的检测进行确认也可以通过上游控制进行确认CQAs不列入质量标准-通过上游控制提供保证上游控制举例：工艺中的检测通过过程参数测定或物料属性预测API的CQAs（PAT）Q11-控制策略-总则开发控制策略的考虑事项上游控制是基础下游影响因素：温度、氧化条件、光照、离子含量等根据CQAs的风险和单一控制解决问题的能力-决定单点或多点控制无菌原料药-因检测方法的能力限度，所以控制策略中只检测

19、API是不够的，需要增加对属性和工艺的控制同样的物料，越接近末端，越应采用更严格的控制-杂质引入风险Q11-控制策略-信息的申报包括对控制策略单个要素的详细描述、全部控制策略的总结表格形式或图例形式展示全部控制策略的汇总解释控制策略的每个要素如何共同确保API质量Q11-控制策略-信息申报控制策略的各个要素在适当的章节申报：生产工艺描述与工艺控制-3.2.S.2.2物料控制-3.2.S.2.3关键步骤与中间体的控制-3.2.S.2.4原料药的控制-3.2.S.4容器密闭系统-3.2.S.6Q11-工艺验证/评价-总则定义-工艺在设定参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的A

20、PI或中间体的书面证据（ICH Q7）包括-整个生产过程中从设计阶段开始的数据收集和评估，提供能持续生产合格API的科学证据时间-API的工艺应在制剂市售前进行验证生物技术或无菌工艺-工艺验证的支持性数据（S.2.5）非无菌化学合成原料药-不包括工艺验证的研究结果Q11-工艺验证/评价-总则工艺验证（Process Validation）应包括适当生产批次的数据收集，批次数量取决于但不仅限于以下因素：待验证工艺的复杂性工艺的可变性程度可以获得的特定工艺的实验数据或工艺知识工艺确认（Process Verification）-最初商业化生产的工艺验证方案中连续进行Q11-工艺验证/评价-生物药的

21、特殊原则注册文件提供的工艺验证支持性信息包括：商业规模的工艺验证研究及小规模研究批次应能代表商业生产的工艺批量-基于批的定义小规模研究数据对验证的贡献-对商业规模的代表性提供小规模研究的模型能代表商业规模数据的证据商业规模的批数据确认小规模试验的结果，支持工艺验证Q11-工艺验证/评价-生物药的特殊原则开展研究证明生产工艺去除杂质（产品相关、工艺相关）及潜在污染物（源于人或动物的病毒）的能力色谱柱使用周期的研究可以在小试中进行，但应在商业规模生产中确认评估商业生产所使用的体外细胞的寿命限度平台制造经验-证明控制策略的适用性完整的规模验证应包括最终生产工艺及生产市售产品的场地的数据Q11-CTD文件的工艺开发及相关信息ICH M4Q中没有规定加强方式进行工艺开发所得信息在文件中的位置工艺开发信息通常在3.2.S.2.6提交其他研发信息依次放在CTD格式文件中申请人明确之处不同信息所在的位置其他主题-生命周期管理、持续改进等也应纳入质量体系Q11-CTD文件的工艺开发及相关信息质量风险管理与工艺开发风险评估可以在工艺开发的不同阶段进行，在2.6节汇总关键质量属性（CQAs）列出CQAs清单，在2.6节提供指定CQ