结直肠癌肝转移转化治疗策略课件

1、结直肠癌肝转移转化治疗策略周秀敏 苏州大学附属第一医院肿瘤科结直肠癌肝转移转化治疗策略周秀敏 结直肠癌的流行病学2015Chinese Journal of Cancer Research, Vol 27, No 1 February 2015发病率死亡率结直肠癌的流行病学2015Chinese Journal50%25%ADAM R, et al. Oncologist. 2012;17:1225-39. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2010; 21(S5):v93.Tanaka K, Ichikawa Y. Int J Clin Oncol 2011; 1

2、6:452-463.肝脏是结直肠癌最常见转移部位约25%的患者初次诊断时已经有转移约50%的CRC患者会发展成为肝转移20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因50%25%ADAM R, et al. Oncologis绝大部分肝转移患者是初始不能切除Nordlinger B, et al,Eur J Cancer 2007; 43:2037-2045结直肠癌可切除 10%-20%不能切除 80%-90%手术化疗五年生存率30-40%5年生存率1-2%10-30%可以转换成可切除肝转移绝大部分肝转移患者是初始不能切除Nordlinger B, Eric

3、 Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221蔡建强. 结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践. 人民卫生出版社2013年第1版.治愈性治疗显著提高长期生存姑息性治疗治愈性治疗（手术）生存率治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时 间肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS50%，10年OS20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长Eric Van Cutsem, et al. EJC 202015ESMO指南- fit/unfit：是否适合积极治疗Van Cutsem E, et al. WC

4、GC2015fitunfit适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗？，氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗EGFR抗体2015ESMO指南- fit/un转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）患者的临床分类适合目标不适合 (但可能适用)FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)减少肿瘤负荷(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗 +抗EGFR抗体三联化疗 +贝伐珠单抗双联化疗 +贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术减

5、少肿瘤负荷 (肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT +靶向治疗不常见参见文章CT +贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）患者的临床分类适一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案-Fit/Unfi -年龄、PS评分、脏器功能、合并症等确定患者的治疗目标No evidence of disease(无瘤)Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标）Disease Control （以“疾病控制”为治疗目标）选择用药方案时了解患者基因数

6、据 -RAS、Braf一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案-初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015维持治疗初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除转化治疗多学转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CET vs. BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药 vs. 双药GONO 研究OLIVIA 研究TRIBE3 研究

7、三药 vs. 双药GONO 研究* Douillard Lancet 2000* Masi Ann Oncol 2004GONO 研究分层 中心 PS 0/1-2 辅助化疗FOLFIRICPT-11180 mg/m2 1-h d.1L-LV100 mg/m2 2-h d.1-25FU400 mg/m2 bolus d.1-2 ，q2 wks x 125FU600 mg/m2 22-h d.1-2RFOLFOXIRI CPT-11165 mg/m2 1-h d.1LOHP85 mg/m2 2-h d.1， q. 2 wks x 12L-LV200 mg/m2 2-h d.15FU3200 mg/

8、m2 48-h CI d.1FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)RR34%60%RO6%(7 pts)15%*(18 pts)* Douillard Lancet 2000GONO 研究既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXOLIVIA ：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床EndpointmFOLFOX6-BEV (n=39)FOLFOXIRI-BEV (n=41)DifferencePResection R0/1/2 rate, % (95%CI)48.7 (32.465.2)61.0

9、 (44.575.8)12.3 (11.035.5)0.271Histopathological response rate, n (%)*7/14 (50)10/20 (50)01.0Radiological response rate, % (95%CI)61.5 (44.676.6)80.5 (65.191.2)18.9 (2.140.0)0.061Median progression-free survival, mo (95%CI)12.0 (9.514.1)18.8 (12.421.0)0.0009R0/R113.6 (9.815.9)21.0 (16.031.8)R2/other

10、 outcome10.3 (7.412.4)12.4 (8.519.6)既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBevTRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.既往未治疗的不可切除mCRC(n=508)Bev + FOLFOXIRI(最多12个周期)RBev + 5-FU/LVBev + 5-FU/LVPDPDBev + FOLFIRI(最多12个周期)诱导阶段维持阶段FOLFIR

11、I + Bev(n=256)FOLFOXIRI + Bev(n=252)PORR (%)53650.006FOLFIRI + Bev(n=256)FOLFOXIRI + Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除 (%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59 根治性目的二次手术(%)41391.000 R0 切除(%)28320.823TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FOFOLFOXIRI 对比 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗mCRC，疗

12、效和不良事件发生率与 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似2015 ESMOFOLFOXIRI 对比 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐 Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 ASCO #3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？ Loupakis F, et al. 2015 AS Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益表明BRAFm

13、的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益 Loupakis F, et al. 2015 AS三药 vs. 双药 小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。三药 vs. 双药 小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和V308研究主要终点：PFS； 次要终点：OS、RR、 安全性Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237FOLFIRI进展进展进展A组 B组进展RFOLFOX6FOLFIRIFOLFOX6mCRC转移不可切除距辅助

14、化疗结束6月N=2261:1一线二线FOLFOX vs. FOLFIRIV308研究主要终点：PFS； 次要终点：OS、RR、 安全PFSP=0.64OSP=0.99Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237V308研究PFSOSTournigand et al. J ClinV308研究：不良反和二次手术率Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多

15、的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）转化率高二次手术率V308研究：Tournigand et al. J Cl不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性Vauthey J-N, e脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭Vauthey J-N结论Vauthey J-N, et al. J

16、Clin Oncol 2006; 24: 20652072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。结论Vauthey J-N, et al. J Clin OFOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌一项系统性回顾的meta分析：ORR（8项研究）meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasse A and Saito H.2011 WCGICFOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌meta分析FOLFOX vs. FOLFIRI小

17、结FOLFOX 与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同FOLFOX vs. FOLFIRI小结FOLFOX 与FO453538385748645757405734BEV + CT(n=402)CT(n=411)BEV + CT(n=699)CT(n=701)Pani + CT(n=325)CT(n=331) cetuximab+ CT(n=362)CT(n=367) cetuximab + CT(n=316)CT(n=350) cetuximab + CT(n=82)CT(n=97)Response rate (%)p=0.004AVF2107g*(ITT)p=0.99NO

18、16966(ITT)p=0.018PRIME*(KRAS wt)COIN*(KRAS wt)p=0.049CRYSTAL*(KRAS wt)p12mECOG PS 0-1CALGB 80405：研究设计整个研究历经10年VenooCALGB 80405：OSVenook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间 (月)% 无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91008060402

19、00012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：OSVenook A, et al.CALGB 80405：PFS (研究者判断)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04 (0.91-1.17)% 无事件时间 (月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：PFS (研究者判断)Venook C

20、ALGB 80405：OS (FOLFOX亚组)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284% 无事件时间 (月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB 80405：OS (FOLFOX亚组)VenooCALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组)Venook A, et al

21、. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072% 无事件时间 (月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组)Veno化疗与靶向的配伍：（CALGB80405结果公布之后）贝伐珠单抗 +FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗 +帕尼单抗 +FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI贝伐珠单抗 +FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗 +帕尼单抗 +FOLFIRIFOLFOXFOLFOX化疗与靶向的配伍：贝伐珠单抗 +FOLFOX西妥昔单抗 抗EGFR vs. 抗VEGFR 小结KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异；KRAS突变型：考虑CET;KRAS突变型：考虑用BEV；